Neoadjuvant systemic therapy of HER2-positive breast cancer

Full Text

Неоадъювантная лекарственная терапия включает в себя два разных подхода. Назначение системной терапии при местно-распространенном первично-неоперабельном раке молочной железы (РМЖ) является единственно возможным компонентом на I этапе лечения. Это дает возможность перевести опухоль в операбельное состояние и выполнить хирургическое вмешательство. В последние годы растет интерес к проведению системной терапии на I этапе лечения и при первично-операбельном раке. Это продиктовано несколькими причинами. Было показано, что выживаемость больных при проведении предоперационной терапии и такого же варианта адъювантной терапии не различается, при этом чаще удается выполнить органосохранную операцию, а не мастэктомию. Одним из преимуществ назначения системной терапии до операции является возможность оценить ответ опухоли на проводимое лечение in vivo. Степень патоморфологической регрессии имеет важное прогностическое значение. Установлено, что достижение полной патоморфологической регрессии (пПР) или полного патоморфологического ответа коррелирует с лучшей безрецидивной (БРВ) и общей выживаемостью (ОВ). Интересно, что частота пПР существенно различается у больных разными подтипами РМЖ. В недавнем метаанализе Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарств в США (FDA), CTNeoBC, наиболее высокая частота пПР наблюдалась у больных агрессивными подтипами с высокой пролиферативной активностью (тройной негативный, HER2-позитивный) по сравнению с люминальными подтипами (рис. 1). И именно при агрессивных подтипах достижение пПР имело наибольшее прогностическое значение [1]. В 2012 г. FDA утвердило пПР, которая определяется как отсутствие инвазивной опухоли в молочной железе и лимфоузлах (pT0/isN0), в качестве суррогатного маркера отдаленной эффективности, для ускоренного одобрения новых лекарственных препаратов при раннем РМЖ. Роль трастузумаба в неоадъювантной терапии В исследовании III фазы NOAH, включавшем 235 больных, было показано, что добавление трастузумаба к неоадъювантной терапии с включением антрациклинов и таксанов у больных местно-распространенным РМЖ увеличивает частоту достижения пПР в молочной железе и лимфоузлах с 19 до 38% (р=0,001) [2]. Это привело к существенному улучшению отдаленных результатов лечения. Так, 5-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) в группе с трастузумабом составила 58%, без трастузумаба - 43% (отношение рисков - ОР 0,64, доверительный интервал - ДИ 0,44-0,93; р=0,016), 5-летняя ОВ - 74 и 63% соответственно (ОР 0,66, ДИ 0,43-1,01, р=0,055); рис. 2. Это было одно из первых исследований, которое показало связь между достижением пПР и выживаемостью. Так, достижение пПР приводило к снижению относительного риска рецидива или смерти на 64% (ОР 0,32, ДИ 0,19-0,54; р<0,0001). Дальнейшие успехи в лечении HER2-позитивного РМЖ связаны с появлением новых анти-HER2- направленных препаратов с различным механизмом действия. К таким препаратам относятся лапатиниб - двойной обратимый низкомолекулярный тирозинкиназный ингибитор EGFR и HER2, пертузумаб - рекомбинантное человеческое моноклональное антитело, которое связывается с димеризационным доменом II HER2-рецептора, препятствуя его димеризации c другими рецепторами семейства ErbB, в том числе EGFR, HER3 и HER4, и дальнейшей активации, а также T-DM1 (трастузумаб эмтанзин) - препарат с принципиально новым механизмом действия, представляющий собой конъюгат трастузумаба с цитотоксическим агентом, стабилизирующим микротрубочки (такое сочетание позволяет противоопухолевым препаратам проникать непосредственно в HER2-позитивные опухолевые клетки, минимизируя воздействие на здоровые ткани). Есть основания предполагать, что комбинирование трастузумаба с другими анти-HER2-направленными препаратами обеспечивает более полную блокаду HER2-рецептора и, как следствие, более выраженный противоопухолевый эффект, а также позволяет преодолевать резистентность к трастузумабу. Роль лапатиниба в неоадъювантной терапии Двойная анти-HER2-блокада трастузумабом и лапатинибом в неоадъювантой терапии изучалась в нескольких исследованиях. В исследовании III фазы NeoALТTO, 455 больных, добавление лапатиниба к комбинации трастузумаба и паклитаксела привело к увеличению частоты пПР (рТis/0N0) с 27,6 до 46,8% (р=0,0007) [3]. Был проведен анализ частоты пПР в зависимости от рецепторного статуса опухоли. Так, при гормононезависимых опухолях частота пПР в комбинированной группе составила 61,3% по сравнению с группой трастузумаба 36,5% (р=0,002). Добавление лапатиниба приводило к значимому увеличению частоты пПР и при гормонозависимых опухолях - 41,6% против 22,7% (р=0,013). В группе комбинированного лечения достоверно чаще встречалась диарея (3-4-й степени, 26%) по сравнению с трастузумабом (3%). Из-за побочных явлений только 60,5% больных в комбинированной группе завершили полный объем лечения по сравнению с 91,9% в группе с трастузумабом. Недавно были проанализированы первые отдаленные результаты лечения. Трехлетние БСВ и ОВ были выше в группе лапатиниба и трастузумаба по сравнению с группой трастузумаба, 84 и 76% (ОР 0,78, ДИ 0,47-1,28; р=0,33) и 95 и 90% (ОР 0,62, ДИ 0,30-1,25, р=0,19) соответственно, однако различия не достигли статистической значимости [4]. Справедливости ради надо отметить, что исследование не обладало достаточной статистической силой для выявления значимых различий в выживаемости. Как и в исследовании NOAH, была продемонстрирована связь между пПР и выживаемостью. Так, при достижении пПР 3-летняя БСВ составила 86% против 71% при наличии остаточной опухоли (ОР 0,38, ДИ 0,22-0,63; р=0,0003), 3-летняя ОВ - 94 и 87% соответственно (ОР 0,35, ДИ 0,15-0,70; р=0,005). Данные различия были значимы только у больных с гормононезависимыми опухолями, но не гормонозависимыми. То есть, как было сказано, достижение пПР имеет разное прогностическое значение в зависимости от рецепторного статуса опухоли. Становится очевидным, что HER2-позитивные гормонозависимые опухоли и HER2-позитивные опухоли с отрицательными рецепторами являются самостоятельными заболеваниями с различной чувствительностью к терапии и прогнозом, дальнейшие клинические исследования для них необходимо планировать отдельно. Несколько разочаровывающими в свете исследования NeoALTTO выглядят результаты адъювантного исследования ALTTO, где к стандартной антрациклин- и таксансодержащей химиотерапии (ХТ) добавлялись трастузумаб или трастузумаб в сочетании с лапатинибом. Была продемонстрирована тенденция к улучшению БРВ в группе с лапатинибом, которая была статистически не значима (ОР 0,84, ДИ 0,70-1,02) [5]. Однако вряд ли корректно сравнивать напрямую эти два исследования. В ALTTO была более благоприятная с точки зрения прогноза популяция больных (больше больных без поражения лимфоузлов и больше гормонозависимых опухолей). Выживаемость оказалась выше, чем ожидалась во всех группах. Так, к моменту анализа вместо ожидаемых 850 событий наблюдалось всего 555. И, наконец, частота пПР в NeoALTTO оценивалась до того как больные получали антрациклины, которые, как известно, высокоэффективны при HER2-позитивном раке и могли бы усилить эффект лапатиниба. Неожиданные результаты ALTTO поставили вопрос о возможности использования пПР в качестве суррогатного маркера эффективности. Однако надо понимать, что связь между пПР и выживаемостью не может быть линейной. Кроме того, как уже упоминалось, достижение пПР не является прогностически значимым для всех категорий больных, в частности для гормонозависимых опухолей. Более того, если внимательно проанализировать результаты выживаемости, полученные в ALTTO, они не будут столь уж неожиданными в свете неоадъювантных исследований с лапатинибом. Так, анализ 5 исследований, в которых изучалась эффективность добавления лапатиниба к разным режимам неоадъювантной ХТ в сочетании с трастузумабом, показал средний выигрыш в частоте пПР 13% [6]. На основании метаанализа FDA ОР в отношении БРВ для больных с HER2-позитивными опухолями при увеличении частоты пПР на 13% должен составить 0,88, что практически совпадает с результатами ALTTO по БРВ (ОР 0,84); рис. 3. Таким образом, можно сказать, что результаты ALTTO на самом деле поддерживают предиктивное значение пПР в отношении БРВ. Учитывая формально негативные результаты ALTTO и достаточно значимую токсичность, лапатиниб в настоящее время не рекомендован для применения в неоадъювантной терапии. Роль пертузумаба в неоадъювантной терапии В исследованиях NeoSphere и TRYPHAENA изучалась эффективность неоадъювантного применения двойной анти-HER2-блокады трастузумабом и пертузумабом в сочетании с наиболее эффективными схемами ХТ, применяемыми в клинической практике. Оба исследования были многоцентровыми проспективными рандомизированными открытыми без плацебо-контроля и включили более 600 пациентов (n=417 в NeoSphere, n=225 в TRYPHAENA). В исследовании NeoSphere анализировались четыре группы неоадъювантного лечения в течение 4 циклов: трастузумаб и доцетаксел; пертузумаб + трастузумаб и доцетаксел; пертузумаб + трастузумаб; пертузумаб и доцетаксел. Первичным оцениваемым параметром являлась пПР (полный патоморфологический ответ), также оценивались безопасность терапии и долгосрочные результаты лечения (выживаемость без прогрессирования - ВБП или БСВ, БРВ, ОВ). В исследовании было показано, что добавление пертузумаба к терапии доцетакселом и трастузумабом приводит к увеличению частоты пПР (рТis/0N0) с 21,5 до 39,3% (ОР 0,55, ДИ 0,36-0,84; р=0,0072) [7]. Причем наибольшие различия наблюдались у больных с гормононезависимыми опухолями - 63,2% в комбинированной группе против 36,8% в группе с трастузумабом. Наибольшая частота объективных ответов также наблюдалась в группе двойной анти-HER2-блокады (88%). Частота побочных явлений существенно не отличалась между комбинированной группой и группой с трастузумабом. Двойная анти-HER2-блокада чаще ассоциировалась с развитием диареи (46% против 34%), сыпи (26% против 21%) и мукозитов (26% против 21%). В большинстве случаев они были 1-2-й степени выраженности. Среднее снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) составило всего 4-5% и не различалось между группами. В послеоперационном этапе пациентам проводились 3 курса ХТ по схеме FEC и стандартная адъювантная терапия трастузумабом до года. На ASCO 2015 г. были доложены первые отдаленные результаты лечения. Пятилетняя ВБП в группе двойной анти-HER2-блокады составила 86% против 81% в группе с трастузумабом (ОР 0,69, ДИ 0,34-1,40). Достижение пПР привело к увеличению 5-летней ВБП с 76 до 85% (ОР 0,54, ДИ 0,29-1,00) [8]. В соответствии с данными других исследований наиболее выраженное увеличение выживаемости наблюдалось у больных гормононезависимым раком (рис. 4). В исследовании NeoSphere больные до операции получали терапию таксанами в комбинации с анти-HER2- направленными препаратами, в послеоперационном периоде им проводилась дополнительно терапия антрациклинами. Такой подход в настоящее время не является стандартным, считается, что весь запланированный объем терапии должен быть проведен на дооперационном этапе. В связи с этим было инициировано исследование TRYPHAENA, в котором в качестве первичной цели изучалась общая и кардиологическая безопасность двойной блокады пертузумабом и трастузумабом в сочетании со стандартными режимами ХТ антрациклинами и таксанами, а также доцетакселом в сочетании с карбоплатином [9]. Пациенты во всех исследуемых группах получали двойную анти-HER2-терапию трастузумабом и пертузумабом: в группе 1 одновременно с FEC→доцетаксел; в группе 2 последовательно, после FEC+доцетаксел; в группе 3 одновременно с карбоплатином и доцетакселом. Длительность неоадъювантного лечения составила 6 циклов. Среди дополнительных целей исследования были пПР, БРВ, ВБП (БСВ) и ОВ. В исследовании TRYPHAENA было показано, что частота побочных явлений не различалась значимо между группами и определялась в первую очередь токсичностью проводимой ХТ. Снижение ФВЛЖ более чем на 10% и ниже 50% наблюдалось в 6,9-16% случаев в зависимости от группы лечения. Последующее восстановление ФВЛЖ>50% наступило у всех, кроме одного больного. Авторы исследования делают вывод о том, что добавление пертузумаба не увеличивает частоту кардиологических осложнений по сравнению со стандартными режимами ХТ в сочетании с трастузумабом. Частота пПР (рТis/0N0) существенно не различалась между группами и была достаточно высока - от 54,7 до 63,6%. В соответствии с результатами других исследований, наибольшая частота пПР наблюдалась у больных c гормононезависимыми опухолями. Так, в группе двойной анти-HER2-блокады в сочетании с доцетакселом и карбоплатином частота пПР составила 83,8% (рис. 5).Объективный ответ на терапию с применением двойной блокады был достигнут у 89,6-94,7% пациентов, в зависимости от сопутствующей схемы ХТ. На основании этих исследований, а также существенного увеличения медианы БРВ и ОВ при добавлении пертузумаба к терапии таксанами и трастузумабом при метастатическом HER2-позитивном РМЖ (исследование CLEOPATRA) в 2013 г. пертузумаб получил ускоренное одобрение от FDA для использования в неоадъювантной терапии. В августе 2015 г. пертузумаб в составе препарата Бейодайм был утвержден Минздравом России в новом показании - неоадъювантной терапии первично-операбельного и местно- распространенного HER2-позитивного РМЖ. В свете вызвавших большой резонанс результатов исследования ALTTO с особым интересом ожидают адъювантного исследования APHINITY, где изучается эффективность добавления пертузумаба к стандартной терапии антрациклинами, таксанами и трастузумабом. Альтернативные подходы к неоадъювантной терапии при HER2-позитивном раке Интересно, что в исследовании NeoSphere одна группа больных получала в неоадъювантном периоде только комбинацию пертузумаба и трастузумаба без ХТ. Частота пПР (pTis/0) составила 27,3% у больных с гормононезависимыми опухолями, что в принципе сопоставимо с частотой пПР в группе трастузумба с ХТ у всей популяции больных. В исследовании TBCRC 023 изучалась двойная анти-HER2-блокада трастузумабом и лапатинибом в самостоятельном варианте или в сочетании с гормонотерапией при гормонозависимых опухолях в неоадъювантном режиме в течение 24 нед. Частота пПР (pTis/0) составила 24,2% [10]. Причем у больных гормонозависимым раком проведение терапии трастузумабом, лапатинибом и летрозолом (в сочетании с овариальной супрессией в случае пременопаузы) приводило к достижению пПР в 33,2% случаев. Это может говорить о том, что существует группа больных, у которой можно достичь приемлемых результатов лечения только двойной анти-HER2-блокадой без ХТ. Ведется поиск биомаркеров, способных выделить такую группу. Как отмечалось, исследования при HER2-позитивном раке необходимо планировать в зависимости от рецепторного статуса опухоли. Одним из первых примеров такого подхода является исследование ADAPT. Так, больные гормонозависимым раком получали в качестве неоадъювантной терапии либо трастузумаб в сочетании с эндокринотерапией, либо T-DM1 в монорежиме, либо T-DM1 в сочетании с эндокринотерапией в течение 12 нед. Совсем недавно были озвучены первые результаты. Частота пПР (рТis/0N0) в группе с трастузумабом составила 15,1%, в группе T-DM1 - 41%, в группе T-DM1 в сочетании с эндокринотерапией - 45,8% [11]. Таким образом, проведение всего 12 нед терапии Т-DM1 приводило к частоте пПР, сопоставимой с частотой пПР у больных с гормонозависимыми опухолями в исследовании NeoALTTO. Заключение HER2-позитивный РМЖ является гетерогенным заболеванием с различными чувствительностью к терапии и прогнозом. Добавление трастузумаба к неоадъювантной ХТ привело к драматическому увеличению частоты пПР, суррогатного предиктивного маркера эффективности, в частности у больных HER2-позитивным гормононезависимым раком. Неоадъювантные исследования при HER2-позитивном РМЖ являются наиболее привлекательным сценарием для изучения новых таргетных препаратов. В большом числе исследований было продемонстрировано, что независимо от режимов ХТ, длительности неоадъювантной терапии, определения пПР двойная анти-HER2-блокада имела более высокую эффективность. На основании этих данных пертузумаб получил ускоренное одобрение от FDA для использования в неоадъювантной терапии. Учитывая высокие показатели пПР в исследовании TRYPHAENA, наиболее оптимальным с точки зрении эффективности и переносимости на сегодняшний день представляется использование двойной анти-HER2- блокады пертузумабом и трастузумабом в сочетании с антрациклин-таксансодержащими режимами ХТ, а также с комбинацией доцетаксела и карбоплатина. Необходим дальнейший поиск маркеров для выбора наиболее эффективной тактики лечения для каждого больного.

About the authors

M A Frolova

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: drfrolova@yandex.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

References

Supplementary files