The illustration of the successful mobilization of hematopoietic stem cells using plerixafor and pegfilgrastim in the patient with non-hodgkin's lymphoma

Abstract


In our clinical example, we studied the possibility of early treatment intensification, through the use of a new combination pegfilgrastim and plerixafor as a regime of mobilization. Within 4 days (after a single injection pegfilgrastim 6 mg in D1) we observed a gradual increase in the content of CD34+-cells in peripheral blood, but only after injection plerixafor (D4) at a rate of 0.24 mg/kg, we were able to initiate the apheresis procedure. Number of collected CD34+-cells was 14,9106 that is more than adequate for a quick and stable hematopoietic recovery after a course HDC and timely recovery of the cellular composition of the blood of this patient (D10) indicated the quality of hematopoietic assembled material. Thus, the combination pegfilgrastim and plerixafor - a simple and effective way to mobilize hematopoietic stem cells in peripheral blood.

Full Text

Введение Крайне неблагоприятен прогноз лечения больных рас- пространенными стадиями лимфомы Ходжкина (ЛХ) и неходжкинской лимфомы (НХЛ), не ответивших на ин- дукционную химиотерапию (ХТ), а также пациентов с ре- цидивами лимфомы. Только у 40-44% больных применение схем ХТ 2-й линии (терапии спасения) позволяет до- стичь полных ремиссий, но при низких показателях об- щей выживаемости (ОВ). Поэтому обоснованным счита- ется проведение высокодозной ХТ (ВДХТ) с аутологич- ной трансплантацией стволовых кроветворных клеток (аутоТСКК) при агрессивном течении заболевания в тера- пии 1-й линии (front-line), а также при высоком риске развития рецидива болезни. Важно, что основная группа пациентов, которая нуждается в ВДХТ, - это больные тру- доспособного возраста от 18 до 56 лет. Интенсификация ХТ у больных злокачественными ново- образованиями из групп высокого риска приводит к выра- женному миелоаблативному эффекту, который сопровож- дается тяжелой гематологической токсичностью, инфек- ционными и геморрагическими осложнениями. Одним из способов предупреждения неблагоприятных последствий агрессивной ХТ является укорочение периода постцито- статической цитопении посредством инфузии СКК, т.е. проведение ТСКК. Существуют различные источники по- лучения гемопоэтических стволовых клеток, основным из которых на сегодняшний день является периферическая кровь (ПК). Несмотря на современные подходы к улучше- нию способов получения СКК, далеко не всегда мобилиза- ция проходит успешно. У 40% больных собрать адекватное количество клеток для быстрого восстановления кроветво- рения после ВДХТ не представляется возможным [1]. На сегодняшний день ученые многих стран пытаются решить проблему неудачной мобилизации СКК ПК. В по- следние годы ведутся попытки улучшить результаты мо- билизации CD34+-клеток с помощью различных цитоки- нов и ростовых факторов в качестве дополнения к тради- ционным колониестимулирующим факторам (КСФ). Антагонист хемокинового рецептора CXCR4 плерикса- фор быстро завоевал популярность в качестве агента для мобилизации стволовых клеток, эффективность которо- го доказана даже у доноров, у которых применение обыч- ных КСФ было безуспешным [2]. В декабре 2008 г. Управ- ление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США зарегистрировало плериксафор как препарат, используе- мый для мобилизации СКК в ПК, с целью последующей их заготовки для аутоТСКК у больных множественной мие- ломой и НХЛ. Механизм действия плериксафора основан на блокиро- вании связей между стромальным рецептором SDF-1-хе- мокин, который опосредует феномен локализации СКК в костном мозге, и рецептором CXCR4, находящимся на по- верхности клеток. Это приводит к высвобождению СКК (CD34+) из ниш костного мозга и увеличению их количе- ства в ПК, что повышает шансы на проведение успешного лейкоафереза [3]. В комбинации с гранулоцитарным КСФ (Г-КСФ) плериксафор делает возможной транспланта- цию у большинства пациентов, так как быстро и прогно- зируемо увеличивает количество стволовых клеток [4]. Доказано, что общее число стволовых клеток возрастает в 2,5 раза по сравнению с использованием только Г-КСФ у больных множественной миеломой и в 3 раза - у боль- ных НХЛ. Помимо этого его применение сокращает сред- нее число дней афереза с 4 - при применении только Г-КСФ, до 1 - в комбинации с плериксафором. клиническое наблюдение Пациентка 29 лет впервые обратилась в НИИ онколо- гии им. Н.Н.Петрова в феврале 2014 г. с жалобами на кро- вохарканье, кашель, одышку в покое, увеличение лимфа- тических узлов шейно-надключичных областей с обеих сторон. В результате эксцизионной биопсии от 21.02.2014 одного из увеличенных надключичных лимфатических узлов справа был поставлен диагноз: НХЛ (диффузная крупноклеточная В-клеточная, с высоким индексом про- лиферативной активности Ki-67 - 90%). При дообследо- вании представительства лимфомы были обнаружены в шейных, надключичных, средостенных, ретропектораль- ных лимфатических узлах, легких и почках, а также плев- ре (левосторонний гидроторакс) и перикарде (гидропе- рикард) - установлена IVАХ стадия НХЛ. схема мобилизации скк. В результате проведенных 6 циклов по схеме R-CHOP ([R]ituximab, [C]yclophosphamide, [H]ydroxydaunorubicin, [O]ncovin, [P]rednisone - ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, онковин) была достигнута частичная ре- дукция медиастинального новообразования и полная ре- дукция всех остальных представительств лимфомы. При позитронно-эмиссионной томографии отмечен полный метаболический ответ (1-2 по шкале Deauville). В соответствии с международным прогностическим ин- дексом (IPI=3) больная имела высокий риск развития ре- цидива заболевания. Учитывая неблагоприятный прогноз заболевания, больной было показано проведение курса высокодозной ХТ с аутоТСКК как front-line терапии [5]. В качестве режима мобилизации СКК были выбраны но- вый мобилизующий агент - селективный антагонист ре- цептора CXCR4 - плериксафор и Г-КСФ продленного дей- ствия - пэгфилграстим. В прошлом году были представле- ны результаты проспективного исследования I фазы по изучению данной комбинации в качестве режима моби- лизации, которые показали хорошую переносимость, без- опасность и эффективность комбинации плериксафора и пэгфилграстима [6]. Схема мобилизации СКК у данной больной представле- на на рисунке. Согласно протоколу в 1-й день (Д1) была выполнена инъекция пэгфилграстима в дозе 6 мг (0,6 мл), а в Д4 за 11 ч до предполагаемой процедуры афереза - инъекция плериксафора из расчета 0,24 мг/кг. Определе- ние уровня CD34+-клеток в ПК осуществлялось ежеднев- но (Д1-Д5) на проточном цитометре фирмы Becton Dick- enson методом проточной цитофлуориметрии. В течение 4 дней (Д1-Д4) наблюдался постепенный прирост содер- жания CD34+-клеток в ПК (см. рисунок), однако он был недостаточным для инициации процедуры афереза. После инъекции плериксафора (Д4) уровень CD34+-кле- ток увеличился в 12 раз и составил 85 клеток в 1 мкл (см. рисунок). В Д5 была выполнена процедура афереза с использованием сепаратора клеток фирмы CobeSpectra, собрано 14,9106/CD34+-клеток. Криоконсервация полу- ченного материала осуществлена по стандартным мето- дикам в парах жидкого азота и в условиях морозильной камеры при температуре ниже 80°C. После планового высокодозного курса ХТ по схеме R-BEAM ([R]ituximab, [B]CNU, [E]toposide, [A]lexan, [M]elfalan, - ритуксимаб, BCNU, этопозид, алексан, мелфа- лан) c последующей аутоТСКК восстановление клеточно- го состава крови произошло на Д10 (уровень лейкоци- тов - более 1109/л, тромбоцитов - более 50109/л и ге- моглобина - более 100 г/л). Период наблюдения за дан- ной пациенткой составил 5 мес. Благодаря применению комбинации плериксафора и пэгфилграстима в НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова у 12 больных ЛХ и НХЛ с неблагоприятным прогнозом бы- ли успешно проведены мобилизации СКК ПК с последую- щей аутоТСКК и адекватным восстановлением клеточно- го состава крови после ВДХТ к концу 2-й недели. Заключение Ранняя интенсификация лечения в виде проведения курса высокодозной ХТ с аутологичной трансплантацией костного мозга является обоснованной и может увеличи- вать бессобытийную и ОВ в группе пациентов с неблаго- приятным прогнозом [7]. Эффективность пэгфилграстима как мобилизующего агента в дни до инъекции плериксафора в нашем приме- ре оказалась недостаточной, уровень CD34+-клеток в ПК составил лишь 7 кл/мкл. Введение плериксафора увеличило количество клеток в 12 раз (до 85 кл/мкл), что до- казывает его превалирующую мобилизующую способ- ность. Успешно проведенная аутоТСКК и адекватное восста- новление клеточного состава крови к концу 2-й недели после ВДХТ свидетельствуют о качественном гемопоэти- ческом материале, собранном после совместного исполь- зования плериксафора и пэгфилграстима. Режим мобилизации «пэгфилграстим (6 мг/сут) + пле- риксафор (0,24 мг/кг/сут)» реализовывает новую уни- кальную дополнительную возможность мобилизации СКК ПК по сравнению с уже существующими стандарт- ными методами. Применение его в амбулаторных усло- виях является допустимым, так как это простой и эффек- тивный способ мобилизации СКК ПК, который не требу- ет дополнительных затрат на пребывание пациентов в стационаре.

About the authors

M S Motalkina

N.N. Petrov Research Institute of Oncology, of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: margarita.motalk@mail.ru
197758, Russian Federation, Saint Petersburg, p. Pesochnyi, ul. Leningradskaia, d. 68

S A Kulyova

N.N. Petrov Research Institute of Oncology, of the Ministry of Health of the Russian Federation; SBEI HPE St.Petersburg State Pediatric Medical University of the Ministry of Health of Russia

194100, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Litovskaia, d. 2

S M Alexeev

N.N. Petrov Research Institute of Oncology, of the Ministry of Health of the Russian Federation

197758, Russian Federation, Saint Petersburg, p. Pesochnyi, ul. Leningradskaia, d. 68

I S Zuzgin

N.N. Petrov Research Institute of Oncology, of the Ministry of Health of the Russian Federation

197758, Russian Federation, Saint Petersburg, p. Pesochnyi, ul. Leningradskaia, d. 68

L V Filatova

N.N. Petrov Research Institute of Oncology, of the Ministry of Health of the Russian Federation

197758, Russian Federation, Saint Petersburg, p. Pesochnyi, ul. Leningradskaia, d. 68

A S Zhabina

N.N. Petrov Research Institute of Oncology, of the Ministry of Health of the Russian Federation

197758, Russian Federation, Saint Petersburg, p. Pesochnyi, ul. Leningradskaia, d. 68

A A Zverkova

N.N. Petrov Research Institute of Oncology, of the Ministry of Health of the Russian Federation

197758, Russian Federation, Saint Petersburg, p. Pesochnyi, ul. Leningradskaia, d. 68

I V Ishmatova

N.N. Petrov Research Institute of Oncology, of the Ministry of Health of the Russian Federation

197758, Russian Federation, Saint Petersburg, p. Pesochnyi, ul. Leningradskaia, d. 68

A A Rjazankina

N.N. Petrov Research Institute of Oncology, of the Ministry of Health of the Russian Federation; SBEI HPE North-Western State Medical University named after I.I.Mechnikov

191015, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Kirochnaia, d. 41

A S Artemyeva

N.N. Petrov Research Institute of Oncology, of the Ministry of Health of the Russian Federation

197758, Russian Federation, Saint Petersburg, p. Pesochnyi, ul. Leningradskaia, d. 68

T Yu Semiglazova

N.N. Petrov Research Institute of Oncology, of the Ministry of Health of the Russian Federation; SBEI HPE North-Western State Medical University named after I.I.Mechnikov

191015, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Kirochnaia, d. 41

References

  1. Wuchter P, Ran D, Bruckner T et al. Poor mobilization of hematopoietic stem cells - definitions, incidence, risk factors, and impact on out - come of autologous transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2010; 16: 490-9.
  2. Nademanee A.P, Di Persio J.F, Maziarz R.T et al. Plerixafor plus granulocyte colony - stimulating factor vs. placebo plus granulocyte colony - stimulating factor for mobilization of CD34(+) hematopoietic stem cells in patients with multiple myeloma and low peripheral blood CD34(+) cell count: results of a subset analysis of a randomized trial. Biol Blood Marrow Transplant 2012; 18 (10): 1564-72.
  3. Покровская О.С. Механизм действия и клиническая эффективность антагониста хемокинового рецептора CXCR4 плерик - сафора при мобилизации гемопоэтических стволовых клеток. Клин. онкогематология. 2012; 4: 371-9.
  4. Bakany S.M, Demirer T et al. Novel agents and approaches for stem cell mobilization in normal donors and patients. J Bone Marrow Transplant 2012; 47: 1154-63.
  5. Haioun C, Lepage E, Gisselbrecht C. Survival benefit of high dose therapy in poor risk aggressive non Hodgkins lymphoma: final analysis of the prospective LNH872 protocola groupe dEtude des lymphomes de I’Adulte study. J Clin Oncol 2000; 18 (16): 3025-30.
  6. Herbert K.E, Demosthenous L, Wiesner G et al. Plerixafor plus pegfilgrastim is a safe, effective mobilization regimen for poor or adequate mobilizers of hematopoietic stem and progenitor cells: a phase I clinical trial. J Bone Marrow Transplant 2014; 49 (8): 1056-62.
  7. Gisselbrecht C, Lepage E, Molina T et al. Shortened first line high dose chemotherapy for patients poor prognosis aggressive lymphoma. J Clin Oncol 2002; 20 (10): 2472-9.

Statistics

Views

Abstract - 100

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies