Modern possibilities of targeted therapy in metastatic colorectal cancer

Full Text

Рак толстой и прямой кишки, или колоректальный рак (КРР), занимает 3-е место в мире среди злокачественных опухолей по заболеваемости - более 1,3 млн (1 360 000 в 2012 г.) - и 4-е место по причинам смерти от рака - 694 тыс. смертей в 2012 г. [1]. В России наряду с уменьшением числа случаев рака желудка, по последним статистическим данным, заболеваемость КРР выросла на 11%, составив в 2013 г. 61 тыс., а число смертей составило 38 700 [2]. Лекарственные методы лечения КРР имеют большое значение при этом заболевании и, применяясь как в адъювантных схемах, так и для лечения метастатической стадии болезни (метастатического КРР - мКРР), они позволили за последние десятилетия значительно улучшить показатели продолжительности жизни больных. Медиана общей выживаемости (ОВ), по последним данным, составляет 35-40 мес [3-16]; рис. 1. Молекулярно-генетические исследования КРР приобретают все большее значение и на современном этапе являются основой для использования моноклональных антител к рецептору эпидермального фактора роста (EGFR) цетуксимаба (Эрбитукс) либо панитумумаба (Вектибикс) в схемах химиотерапии (ХТ) 1-й или последующих линий. Ретроспективные оценки мутации генов RAS, включающих 2, 3, 4-й экзоны КRAS и 2, 3, 4-й экзоны NRAS в ряде клинических исследований, позволили выделить более узкую группу больных без мутаций (дикий тип RAS), наиболее чувствительных к этим лекарствам [11, 12, 16, 17]. Если группа больных с диким типом КRAS составляла 60%, то опухоли без мутаций гена RAS встречаются у 50% больных, оцениваемых для 1-й линии лекарственной терапии. Но эффективность лечения в этой группе выше. Следует помнить, что больным с мутацией RAS моноклональные антитела не показаны, так как они могут ухудшить результаты лечения [15]. В исследованиях PRIME, PEAK и FIRE-3 было подтверждено преимущество добавления панитумумаба либо цетуксимаба к вариантам ХТ FOLFOX или FOLFIRI у больных RAS дикого типа. Наилучшие медианы ОВ были достигнуты в исследовании FIRE-3 - 33,1 мес с использованием цетуксимаба с FOLFIRI (III фаза) и в исследовании PEAK - 41,3 мес от панитумумаба с FOLFOX6 (II фаза); табл. 1 [11, 12, 14, 16]. Последующий анализ ОВ в исследовании PRIME после 2-й линии лечения с включением анти-VEGF-терапии и без нее продемонстрировал, что медиана ОВ значительно выше у больных, получающих анти-VEGF- препараты во 2-й линии терапии. Всего из 505 больных с RAS дикого типа 346 больных получили лечение после прогрессирования. Из них 100 (29%) больных получали ингибиторы VEGF (VEGF - vascular endothelial growth factor, фактор роста эндотелия сосудов), а 246 (71%) их не получали. Медиана ОВ в группе получавших анти-VEGF-терапию составила 38,1 мес, а в альтернативной группе - 23,6 мес (отношение рисков - ОР 0,63; p<0,0004). Еще более высокая медиана ОВ была достигнута у тех больных, которые в качестве 1-й линии получили FOLFOX4 с панитумумабом, она составила 40 мес (табл. 2) [18]. Таким образом, получается, что наилучший вариант лечения был следующий: 1-я линия - панитумумаб + FOLFOX4, 2-я линия - ХТ + анти-VEGF. Одно из самых больших рандомизированных исследований - CALGB/SWOG 80405, сравнивавших цетуксимаб с бевацизумабом в добавлении к схемам ХТ FOLFOX или FOLFIRI в 1-й линии лечения, - не продемонстрировало существенных различий между группами лечения. Дополнительный анализ гена RAS также не позволил выявить значимых различий, однако подтвердил устойчивость постоянной медианы ОВ при использовании цетуксимаба с ХТ порядка 32-33 мес (ОР 0,9; p=0,40). Медиана ОВ у больных без мутаций RAS составила: цетуксимаб + FOLFOX - CALGB - 32,5 мес; цетуксимаб + FOLFIRI - CALGB - 32 мес; цетуксимаб + FOLFIRI - FIRE-3 - 33,1 мес (рис. 2) [15, 19]. Между тем цифры медиан ОВ схемы FOLFIRI с бевацизумабом в FIRE-3 и CALGB заметно варьируют, составляя 25,6 и 35,2 мес (см. рис. 2) [15, 19]. Для больных, имеющих перспективы оперативного удаления метастазов в печени, должны быть использованы максимально эффективные режимы ХТ. Кроме пациентов с потенциально резектабельными метастазами агрессивная терапия показана больным с выраженной симптоматикой с целью быстрейшей регрессии симптомов болезни и улучшения качества жизни больных. К последним наиболее активным схемам ХТ относится комбинация FOLFIRINOX или FOLFOXIRI, которая в исследовании TRIBE с бевацизумабом показала лучшие результаты в сравнении со схемой бевацизумаб + FOLFIRI (медиана ОВ 31 мес vs 25,8 мес) [20]. Представляется целесообразным для больных без мутаций RAS в опухоли первоначально использовать ХТ с цетуксимабом либо панитумумабом, а затем при неэффективности возможен бевацизумаб, который эффективен как в 1 и 2-й линиях, так и в качестве поддерживающей терапии, а также в случае предшествующего прогрессирования на лечении с бевацизумабом, что подтверждено многими исследованиями (табл. 3). В случаях раннего прогрессирования на ХТ с бевацизумабом (менее 3 мес) либо при применении бевацизумаба менее 3 мес может быть использован другой антиангиогенный препарат - афлиберцепт, обеспечивающий дополнительные пути блокировки неоангиогенеза. Он связывает все изоформы VEGF-A, VEGF-b и плацентарного фактора роста (PLGF). В комбинации с FOLFIRI афлиберцепт продемонстрировал большую выживаемость без прогрессирования (ВБП) и ОВ по сравнению с плацебо + FOLFIRI: 6,9 мес vs 4,67 мес и 13,5 мес vs 12 мес соответственно [21]. Для 2-й линии могут быть использованы также комбинации моноклональных антител с ХТ, если в 1-й линии они не применялись. Стратегии терапии 2-й линии показаны втабл. 4. Интересно исследование PIMABI панитумумаба с иринотеканом у больных с резистентным к ХТ мКРР и KRAS дикого типа (II фаза). В исследовании изучали мутации KRAS, BRAF и NRAS. Больные с дикими немутированными изучаемыми генами составили 69%. Наилучшие результаты были получены именно в этой подгруппе с медианой ВБП 8,7 мес и медианой ОВ 15,8 мес (рис. 3, 4) [26]. Таким образом, больные мКРР имеют несколько вариантов 1 и 2-й линий лекарственной терапии, после которых, даже прогрессируя, многие сохраняют хорошее общее состояние и готовы получать дальнейшую медикаментозную терапию. Одним из последних достижений современной лекарственной терапии мКРР стало появление нового препарата регорафениб. Регорафениб (рис. 5) представляет собой мультикиназный ингибитор, блокирующий протеинкиназы VEGFR-1, 2, 3 и TIE2, участвующие в ангиогенезе опухоли, подавляя рост новых кровеносных сосудов. Препарат также угнетает онкогенные протеинкиназы KIT, RET и RAF-1, BRAF и мутантную BRAFV600E, которые участвуют в пролиферации и выживании клеток злокачественных новообразований, и воздействует на рецепторы факторов роста тромбоцитов (PDGFR) и фибробластов (FGFR), влияющих на микроокружение опухоли [27, 28]. В многоцентровом международном клиническом исследовании CORRECT в 114 центрах 16 стран Северной Америки, Европы, Азии и Австралии 760 больных были рандомизированы в соотношении 2:1 и получали регорафениб (505 больных) или плацебо (255 больных). В группе регорафениба 135 (27%) больных имели до этого 1-2 линии ХТ, 125 (27%) - 3 линии, 245 (49%) - 4 линии ХТ и более. Бевацизумаб прежде получали 505 (100%) больных из когорты регорафениба. Медиана времени до диагностики метастазов составила 31 мес. По всем характеристикам группы получавших регорафениб или плацебо были сопоставимы и сбалансированы. Средняя продолжительность лечения в группе регорафениба составила 2,8 мес, в группе плацебо - 1,8 мес. В группе регорафениба больные получили 78,9% планируемых доз препарата, модификация потребовалась 378 (76%) больным. Наиболее частыми побочными реакциями 3-4-й степени тяжести от регорафениба были ладонно-подошвенный синдром, усталость, диарея, повышение артериального давления и сыпь. Повышение трансаминаз и билирубина чаще отмечено в группе регорафениба. Исследование продемонстрировало улучшение медианы ВБП и медианы ОВ при лечении регорафенибом: 1,9 мес vs 1,7 мес и 6,4 мес vs 5 мес соответственно (рис. 6, 7) [29]. Контроль заболевания в основном состоял в стабилизации процесса. Он составил 41% в группе регорафениба и 14,9% - в группе плацебо (рис. 8). Подгрупповой анализ показал преимущество регорафениба по сравнению с плацебо во всех проанализированных подгруппах при анализе ВБП, включая пол, расу, возраст, состояние по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group - Восточная кооперативная группа исследования рака), регион, время от постановки диагноза, предшествующее лечение и количество линий, мутации KRAS, локализацию первичной опухоли. При подгрупповом анализе ОВ при всех характеристиках улучшение также было в пользу регорафениба, за исключением группы с локализацией процесса в ободочной и прямой кишке одновременно, что было диагностировано лишь у 44 больных (рис. 9) [29]. Более значимое преимущество было в группе рака толстой кишки (ОР 0,70) по сравнению с локализацией первичной опухоли в прямой кишке (ОР 0,95), при мутации KRAS ОР было равно 0,87 (рис. 10) [29]. Однако при анализе ВБП улучшение в этих подгруппах было намного более значимым: в группе рака толстой и прямой кишки ОР 0,35, рака толстой кишки - ОР 0,55, рака прямой кишки - ОР 0,45, при мутации KRAS ОР 0,53(см. рис. 10) [29]. Этот факт авторы объясняют разницей в последующей терапии, например, 4 пациента из группы плацебо перешли в дальнейшем на лечение регорафенибом. Изучение качества жизни пациента показало одинаковые оценочные значения в группе регорафениба и плацебо. Несмотря на небольшие показатели разницы в медианах ВБП и ОВ, они статистически значимы и подтверждают целесообразность использования регорафениба как новой лечебной опции для больных мКРР, многократно предварительно леченных и исчерпавших все возможности лекарственной терапии. Крайне важно подчеркнуть, что впервые мультитаргетный ингибитор работает в качестве монотерапии при этой болезни. В перспективе остается выявление значимого маркера для назначения регорафениба. Таким образом, на сегодняшний день рекомендации лекарственной терапии могут быть пополнены еще одним новым препаратом. Последовательность линий терапии в соответствии с концепцией Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) представлена на рис. 11 [30].

About the authors

V A Gorbunova

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: veragorbounova@mail.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

References

Supplementary files