Modern possibilities of targeted therapy in metastatic colorectal cancer

Full Text

Abstract

Colorectal cancer (CRC) is ranked third in the world among malignant tumors in morbidity - more than 1.3 million (1 360 000 in 2012) new cases per year, and fourth in mortality - 694 000 deaths in 2012. CRC medicamentary is very important in case of this disease, and have been applying as in case of adjuvant treatment schemas and in case of metastatic disease treatment. All this allowed us significantly improve the life expectancy of the patients last decade. One of the last achievements in modern drug therapy of metastatic CRC (mCRC) is the existence of new drug - regorafenib. Regorafenib is a multi-kinase inhibitor, blocking VEGFR 1-3 and TIE-2 protein kinases, involving in tumor angiogenesis and inhibiting the growth of new blood vessels. The drug also inhibits oncogenic protein kinases: KIT, RET and RAF-1, BRAF and mutated BRAFV600E which are involved in cell proliferation and survival of cancer cells and effects on platelet-derived growth factor receptors (PDGF-R) and fibroblast growth factor receptor (FGFR) affecting the microenvironment tumor. The results of Phase III CORRECT study concerning regorafenib show the desirability of using the regorafenib as a new therapeutic option for patients with mCRC, previously have been treated for many times and have exhausted all the possibilities of drug therapy.

Full Text

Рак толстой и прямой кишки, или колоректальный рак (КРР), занимает 3-е место в мире среди злокачественных опухолей по заболеваемости - более 1,3 млн (1 360 000 в 2012 г.) - и 4-е место по причинам смерти от рака - 694 тыс. смертей в 2012 г. [1]. В России наряду с уменьшением числа случаев рака желудка, по последним статистическим данным, заболеваемость КРР выросла на 11%, составив в 2013 г. 61 тыс., а число смертей составило 38 700 [2]. Лекарственные методы лечения КРР имеют большое значение при этом заболевании и, применяясь как в адъювантных схемах, так и для лечения метастатической стадии болезни (метастатического КРР - мКРР), они позволили за последние десятилетия значительно улучшить показатели продолжительности жизни больных. Медиана общей выживаемости (ОВ), по последним данным, составляет 35-40 мес [3-16]; рис. 1. Молекулярно-генетические исследования КРР приобретают все большее значение и на современном этапе являются основой для использования моноклональных антител к рецептору эпидермального фактора роста (EGFR) цетуксимаба (Эрбитукс) либо панитумумаба (Вектибикс) в схемах химиотерапии (ХТ) 1-й или последующих линий. Ретроспективные оценки мутации генов RAS, включающих 2, 3, 4-й экзоны КRAS и 2, 3, 4-й экзоны NRAS в ряде клинических исследований, позволили выделить более узкую группу больных без мутаций (дикий тип RAS), наиболее чувствительных к этим лекарствам [11, 12, 16, 17]. Если группа больных с диким типом КRAS составляла 60%, то опухоли без мутаций гена RAS встречаются у 50% больных, оцениваемых для 1-й линии лекарственной терапии. Но эффективность лечения в этой группе выше. Следует помнить, что больным с мутацией RAS моноклональные антитела не показаны, так как они могут ухудшить результаты лечения [15]. В исследованиях PRIME, PEAK и FIRE-3 было подтверждено преимущество добавления панитумумаба либо цетуксимаба к вариантам ХТ FOLFOX или FOLFIRI у больных RAS дикого типа. Наилучшие медианы ОВ были достигнуты в исследовании FIRE-3 - 33,1 мес с использованием цетуксимаба с FOLFIRI (III фаза) и в исследовании PEAK - 41,3 мес от панитумумаба с FOLFOX6 (II фаза); табл. 1 [11, 12, 14, 16]. Последующий анализ ОВ в исследовании PRIME после 2-й линии лечения с включением анти-VEGF-терапии и без нее продемонстрировал, что медиана ОВ значительно выше у больных, получающих анти-VEGF- препараты во 2-й линии терапии. Всего из 505 больных с RAS дикого типа 346 больных получили лечение после прогрессирования. Из них 100 (29%) больных получали ингибиторы VEGF (VEGF - vascular endothelial growth factor, фактор роста эндотелия сосудов), а 246 (71%) их не получали. Медиана ОВ в группе получавших анти-VEGF-терапию составила 38,1 мес, а в альтернативной группе - 23,6 мес (отношение рисков - ОР 0,63; p<0,0004). Еще более высокая медиана ОВ была достигнута у тех больных, которые в качестве 1-й линии получили FOLFOX4 с панитумумабом, она составила 40 мес (табл. 2) [18]. Таким образом, получается, что наилучший вариант лечения был следующий: 1-я линия - панитумумаб + FOLFOX4, 2-я линия - ХТ + анти-VEGF. Одно из самых больших рандомизированных исследований - CALGB/SWOG 80405, сравнивавших цетуксимаб с бевацизумабом в добавлении к схемам ХТ FOLFOX или FOLFIRI в 1-й линии лечения, - не продемонстрировало существенных различий между группами лечения. Дополнительный анализ гена RAS также не позволил выявить значимых различий, однако подтвердил устойчивость постоянной медианы ОВ при использовании цетуксимаба с ХТ порядка 32-33 мес (ОР 0,9; p=0,40). Медиана ОВ у больных без мутаций RAS составила: цетуксимаб + FOLFOX - CALGB - 32,5 мес; цетуксимаб + FOLFIRI - CALGB - 32 мес; цетуксимаб + FOLFIRI - FIRE-3 - 33,1 мес (рис. 2) [15, 19]. Между тем цифры медиан ОВ схемы FOLFIRI с бевацизумабом в FIRE-3 и CALGB заметно варьируют, составляя 25,6 и 35,2 мес (см. рис. 2) [15, 19]. Для больных, имеющих перспективы оперативного удаления метастазов в печени, должны быть использованы максимально эффективные режимы ХТ. Кроме пациентов с потенциально резектабельными метастазами агрессивная терапия показана больным с выраженной симптоматикой с целью быстрейшей регрессии симптомов болезни и улучшения качества жизни больных. К последним наиболее активным схемам ХТ относится комбинация FOLFIRINOX или FOLFOXIRI, которая в исследовании TRIBE с бевацизумабом показала лучшие результаты в сравнении со схемой бевацизумаб + FOLFIRI (медиана ОВ 31 мес vs 25,8 мес) [20]. Представляется целесообразным для больных без мутаций RAS в опухоли первоначально использовать ХТ с цетуксимабом либо панитумумабом, а затем при неэффективности возможен бевацизумаб, который эффективен как в 1 и 2-й линиях, так и в качестве поддерживающей терапии, а также в случае предшествующего прогрессирования на лечении с бевацизумабом, что подтверждено многими исследованиями (табл. 3). В случаях раннего прогрессирования на ХТ с бевацизумабом (менее 3 мес) либо при применении бевацизумаба менее 3 мес может быть использован другой антиангиогенный препарат - афлиберцепт, обеспечивающий дополнительные пути блокировки неоангиогенеза. Он связывает все изоформы VEGF-A, VEGF-b и плацентарного фактора роста (PLGF). В комбинации с FOLFIRI афлиберцепт продемонстрировал большую выживаемость без прогрессирования (ВБП) и ОВ по сравнению с плацебо + FOLFIRI: 6,9 мес vs 4,67 мес и 13,5 мес vs 12 мес соответственно [21]. Для 2-й линии могут быть использованы также комбинации моноклональных антител с ХТ, если в 1-й линии они не применялись. Стратегии терапии 2-й линии показаны втабл. 4. Интересно исследование PIMABI панитумумаба с иринотеканом у больных с резистентным к ХТ мКРР и KRAS дикого типа (II фаза). В исследовании изучали мутации KRAS, BRAF и NRAS. Больные с дикими немутированными изучаемыми генами составили 69%. Наилучшие результаты были получены именно в этой подгруппе с медианой ВБП 8,7 мес и медианой ОВ 15,8 мес (рис. 3, 4) [26]. Таким образом, больные мКРР имеют несколько вариантов 1 и 2-й линий лекарственной терапии, после которых, даже прогрессируя, многие сохраняют хорошее общее состояние и готовы получать дальнейшую медикаментозную терапию. Одним из последних достижений современной лекарственной терапии мКРР стало появление нового препарата регорафениб. Регорафениб (рис. 5) представляет собой мультикиназный ингибитор, блокирующий протеинкиназы VEGFR-1, 2, 3 и TIE2, участвующие в ангиогенезе опухоли, подавляя рост новых кровеносных сосудов. Препарат также угнетает онкогенные протеинкиназы KIT, RET и RAF-1, BRAF и мутантную BRAFV600E, которые участвуют в пролиферации и выживании клеток злокачественных новообразований, и воздействует на рецепторы факторов роста тромбоцитов (PDGFR) и фибробластов (FGFR), влияющих на микроокружение опухоли [27, 28]. В многоцентровом международном клиническом исследовании CORRECT в 114 центрах 16 стран Северной Америки, Европы, Азии и Австралии 760 больных были рандомизированы в соотношении 2:1 и получали регорафениб (505 больных) или плацебо (255 больных). В группе регорафениба 135 (27%) больных имели до этого 1-2 линии ХТ, 125 (27%) - 3 линии, 245 (49%) - 4 линии ХТ и более. Бевацизумаб прежде получали 505 (100%) больных из когорты регорафениба. Медиана времени до диагностики метастазов составила 31 мес. По всем характеристикам группы получавших регорафениб или плацебо были сопоставимы и сбалансированы. Средняя продолжительность лечения в группе регорафениба составила 2,8 мес, в группе плацебо - 1,8 мес. В группе регорафениба больные получили 78,9% планируемых доз препарата, модификация потребовалась 378 (76%) больным. Наиболее частыми побочными реакциями 3-4-й степени тяжести от регорафениба были ладонно-подошвенный синдром, усталость, диарея, повышение артериального давления и сыпь. Повышение трансаминаз и билирубина чаще отмечено в группе регорафениба. Исследование продемонстрировало улучшение медианы ВБП и медианы ОВ при лечении регорафенибом: 1,9 мес vs 1,7 мес и 6,4 мес vs 5 мес соответственно (рис. 6, 7) [29]. Контроль заболевания в основном состоял в стабилизации процесса. Он составил 41% в группе регорафениба и 14,9% - в группе плацебо (рис. 8). Подгрупповой анализ показал преимущество регорафениба по сравнению с плацебо во всех проанализированных подгруппах при анализе ВБП, включая пол, расу, возраст, состояние по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group - Восточная кооперативная группа исследования рака), регион, время от постановки диагноза, предшествующее лечение и количество линий, мутации KRAS, локализацию первичной опухоли. При подгрупповом анализе ОВ при всех характеристиках улучшение также было в пользу регорафениба, за исключением группы с локализацией процесса в ободочной и прямой кишке одновременно, что было диагностировано лишь у 44 больных (рис. 9) [29]. Более значимое преимущество было в группе рака толстой кишки (ОР 0,70) по сравнению с локализацией первичной опухоли в прямой кишке (ОР 0,95), при мутации KRAS ОР было равно 0,87 (рис. 10) [29]. Однако при анализе ВБП улучшение в этих подгруппах было намного более значимым: в группе рака толстой и прямой кишки ОР 0,35, рака толстой кишки - ОР 0,55, рака прямой кишки - ОР 0,45, при мутации KRAS ОР 0,53(см. рис. 10) [29]. Этот факт авторы объясняют разницей в последующей терапии, например, 4 пациента из группы плацебо перешли в дальнейшем на лечение регорафенибом. Изучение качества жизни пациента показало одинаковые оценочные значения в группе регорафениба и плацебо. Несмотря на небольшие показатели разницы в медианах ВБП и ОВ, они статистически значимы и подтверждают целесообразность использования регорафениба как новой лечебной опции для больных мКРР, многократно предварительно леченных и исчерпавших все возможности лекарственной терапии. Крайне важно подчеркнуть, что впервые мультитаргетный ингибитор работает в качестве монотерапии при этой болезни. В перспективе остается выявление значимого маркера для назначения регорафениба. Таким образом, на сегодняшний день рекомендации лекарственной терапии могут быть пополнены еще одним новым препаратом. Последовательность линий терапии в соответствии с концепцией Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) представлена на рис. 11 [30].
×

About the authors

V A Gorbunova

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: veragorbounova@mail.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

References

  1. GLOBOCAN 2012 (IARC), Section of Cancer Surveillance (10/11/2014) http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx
  2. Злокачественные новообразования в России в 2013 году. Под ред. А.Д.Каприна, В.В.Старинского, Г.В.Петровой. М., 2015.
  3. Saltz L.B, Cox J.V, Blanke C et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. Irinotecan Study Group. N Engl J Med 2000; 343 (13): 905-14.
  4. Douillard J.Y, Cunningham D, Roth A.D et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first - line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2000; 355 (9209): 1041-7.
  5. Goldberg R.M, Sargent D.J, Morton R.F et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2004; 22 (1): 23-30.
  6. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004 Jun 3;350(23):2335-42.
  7. Falcone A, Ricci S, Brunetti I et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first - line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol 2007; 25 (13): 1670-6.
  8. Saltz L.B, Clarke S, Díaz-Rubio E et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin - based chemotherapy as first - line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008; 26 (12): 2013-9.
  9. Bokemeyer C, Bondarenko I, Hartmann J.T et al. Efficacy according to biomarker status of cetuximab plus FOLFOX-4 as first - line treatment for metastatic colorectal cancer: the OPUS study. Ann Oncol 2011; 22 (7): 1535-46.
  10. Van Cutsem Сetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first - line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol 2011; 29 (15): 2011-9.
  11. Douillard J.Y. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first - line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol 2010; 28 (31): 4697-705.
  12. Douillard J.Y. Final results from PRIME: randomized phase III study of panitumumab with FOLFOX4 for first - line treatment of metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2014; 25 (7): 1346-55.
  13. Passardi Effectiveness of bevacizumab added to gold standard chemotherapy in metastatic colorectal cancer (mCRC): Final results from the Itaca randomized clinical trial. J Clin Oncol 2013 (Suppl.; abstr. 3517).
  14. Heinemann V, von Weikersthal L.F, Decker T et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first - line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a randomised, open - label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 1065-75.
  15. Stintzing S, Jung A, Rossius L et al. Analysis of KRAS/NRAS and BRAF mutations in FIRE-3: A randomized phase III study of FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab as first - line treatment for wild - type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mCRC) patients. 2013 European Cancer Congress. Abstract 17. Presented September 28, 2013.
  16. Schwartzberg L.S, Rivera F, Karthaus M et al. PEAK: a randomized, multicenter phase II study of panitumumab plus modified fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (mFOLFOX6) or bevacizumab plus mFOLFOX6 in patients with previously untreated, unresectable, wild - type KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2014; 32: 2240-7.
  17. Peeters M et al. Analysis of KRAS/NRAS mutations in phase 3 study 20050181 of panitumumab (pmab) plus FOLFIRI versus FOLFIRI for second - line treatment (tx) of metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 2014; 32 (Suppl. 3; abstr. LBA387).
  18. Peeters M et al. Impact of post - progression anti - vascular endothelial growth factor - containing therapy on survival in patients with metastatic colorectal cancer: data from the PRIME study. Eur J Cancer 2013; 49 (Suppl. 4): abstract MC13-0024 (and poster).
  19. Lenz H, Niedzwiecki D, Innocenti F et al. CALGB/SWOG 80405: PHASE III trial of irinotecan/5-FU/leucovorin (FOLFIRI) or oxaliplatin/5-FU/leucovorin (mFOLFOX6) with bevacizumab (BV) or cetuximab (CET) for patients (pts) with expanded ras analyses untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum. ESMO 2014: abstr 5010.
  20. Loupakis F et al. Initial Therapy with FOLFOXIRI and Bevacizumab for Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2014; 371: 1609-18.
  21. Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin - based regimen. J Clin Oncol 2012; 30 (28): 3499-506.
  22. Giantonio B.J, Catalano P.J, Meropol N.J et al; Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol 2007; 25 (12): 1539-44.
  23. Arnold D. Bevacizumab (BEV) plus chemotherapy (CT) continued beyond first progression in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) previously treated with BEV plus CT: Results of a randomized phase III intergroup study (TML study). J Clin Oncol 2012; 30. Abstract CRA3503
  24. Van Cutsem E, Dicato M, Geva R et al. The diagnosis and management of gastric cancer: expert discussion and recommendations from the 12th ESMO/World Congress on Gastrointestinal Cancer, Barcelona, 2010. Ann Oncol 2011; 22 (Suppl. 5): v1-9.
  25. Sobrero A.F, Maurel J, Fehrenbacher L et al. EPIC: phase III trial of cetuximab plus irinotecan after fluoropyrimidine and oxaliplatin failure in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26 (14): 2311-9.
  26. Andre T et al. Panitumumab combined with irinotecan for patients with KRAS wild - type metastatic colorectal cancer refractory to standard chemotherapy: a GERCOR efficacy, tolerance, and translational molecular study. Ann Oncol 2013; 24 (2): 412-9.
  27. Wilhelm S.M, Dumas J, Adnane L et al. Regorafenib (BAY 73-4506): a new oral multikinase inhibitor of angiogenic, stromal and oncogenic receptor tyrosine kinases with potent preclinical antitumor activity. Int J Cancer 2011; 129 (1): 245-55.
  28. Strumberg D, Schultheis B. Regorafenib for cancer. Expert Opin Invest Drugs 2012; 21: 879-89.
  29. Grothey A, van Cutsem E, Sobrero A et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo - controlled, phase 3 trial. Lancet 2013; 381: 303-12.
  30. Schmoll H.J, van Cutsem E, Stein A et al. ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. a personalized approach to clinical decision making. Ann Oncol 2012; 23 (10): 2479-516.
  31. Cassidy J, Clarke S, Díaz-Rubio E et al. XELOX vs FOLFOX-4 as first - line therapy for metastatic colorectal cancer: NO16966 updated results. Br J Cancer 2011; 105 (1): 58-64.
  32. Loupakis F, Cremonlini C, Masi G et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first - line treatment of metastatic colorectal cancer: Results of the phase III randomized TRIBE trial. 2013 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 336. Presented January 26, 2013.
  33. Koeberle D, Betticher D.C, Von Moos R et al. Bevacizumab continuation versus no continuation after first - line chemo - bevacizumab therapy in patients with metastatic colorectal cancer: A randomized phase III noninferiority trial (SAKK 41/06). 2013 ASCO Annual Meeting. Abstract 3503. Presented June 1, 2013.
  34. Koopman M, Simkens L.H, Ten Tije A.J et al. Maintenance treatment with capecitabine and bevacizumab versus observation after induction treatment with chemotherapy and bevacizumab in metastatic colorectal cancer: The phase III CAIRO3 study of the Dutch Colorectal Cancer Group. 2013 ASCO Annual Meeting. Abstract 3502. Presented June 1, 2013.
  35. Tabernero J, Aranda E, Gomez A et al. Phase III study of first - line XELOX plus bevacizumab (BEV) for 6 cycles followed by XELOX plus BEV or single - agent (s/a) BEV as maintenance therapy in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): The MACRO Trial (Spanish Cooperative Group for the Treatment of Digestive Tumors [TTD]). J Clin Oncol 2010; 28 (Suppl.; abstr. 3501): 15s.
  36. Yalcin S, Uslu R, Dane F et al. Bevacizumab (BEV) plus capecitabine as maintenance therapy after initial treatment with BEV plus XELOX in previously untreated patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): Mature data from STOP and GO, a phase III, randomized, multicenter study J Clin Oncol 2010; 30 (Suppl.; abstr. 3565).
  37. Van Cutsem E, Rivera F, Berry S et al. First BEAT investigators. Safety and efficacy of first - line bevacizumab with FOLFOX, XELOX, FOLFIRI and fluoropyrimidines in metastatic colorectal cancer: the BEAT study. Ann Oncol 2009; 20 (11): 1842-7.
  38. Kozloff M, Yood M.U, Berlin J et al. Investigators of the BRiTE study. Clinical outcomes associated with bevacizumab - containing treatment of metastatic colorectal cancer: the BRiTE observational cohort study. Oncologist 2009; 14 (9): 862-70.
  39. Sobrero A, Ackland S, Clarke S et al. AVIRI Trial investigators. Phase IV study of bevacizumab in combination with infusional fluorouracil, leucovorin and irinotecan (FOLFIRI) in first - line metastatic colorectal cancer. Oncology 2009; 77 (2): 113-9.
  40. Kopetz S, Hoff P.M, Morris J.S et al. Phase II trial of infusional fluorouracil, irinotecan, and bevacizumab for metastatic colorectal cancer: efficacy and circulating angiogenic biomarkers associated with therapeutic resistance. J Clin Oncol 2010; 28 (3): 453-9.
  41. Fuchs C.S, Marshall J, Mitchell E et al. Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first - line treatment of metastatic colorectal cancer: results from the BICC-C Study. J Clin Oncol 2007; 25 (30): 4779-86.
  42. Hecht J.R, Mitchell E, Chidiac T et al. A randomized phase IIIB trial of chemotherapy, bevacizumab, and panitumumab compared with chemotherapy and bevacizumab alone for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2009; 27 (5): 672-80.
  43. Masi G, Salvatore L, Boni L et al. BEBYP Study Investigators. Continuation or reintroduction of bevacizumab beyond progression to first - line therapy in metastatic colorectal cancer: final results of the randomized BEBYP trial. Ann Oncol 2015; 26 (4): 724-30.
  44. Cunningham D, Lang I, Marcuello E et al. AVEX study investigators. Bevacizumab plus capecitabine versus capecitabine alone in elderly patients with previously untreated metastatic colorectal cancer (AVEX): an open - label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14 (11): 1077-85.
  45. Kabbinavar F.F, Schulz J, Mc Cleod M et al. Addition of bevacizumab to bolus fluorouracil and leucovorin in first - line metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase II trial. J Clin Oncol 2005; 23 (16): 3697-705.

Statistics

Views

Abstract: 140

Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies