Review of the Event: The role of local biosimilar drugs and original biological drugs in modern cancer treatment

Abstract

17 ноября 2015 г. в рамках XIX онкологического конгресса состоялся симпозиум компании разработчика и производителя отечественных биоаналогов BIOCAD, посвященный их доказательной базе, опыту и перспективам применения. Обзор подготовлен редактором журнала «Современная Онкология»

Full Text

Перспективы развития российской биофармацевтики Вице-президент по разработкам и исследованиям ЗАО «BIOCAD» Роман Алексеевич Иванов посвятил свое выступление рассказу о структуре компании BIOCAD, а также проектам компании, часть из которых уже реализовалась выходом в производство ряда препаратов, другие же находятся в активной стадии разработки или исследований. В настоящее время портфолио компании BIOCAD на рынке составляет 30 зарегистрированных препаратов, большинство из которых применяется для лечения хронических заболеваний, 8 из них - биотехнологические препараты. Более 40 препаратов находятся на разных этапах разработки, исследований и регистрации. В компании в настоящее время работают около 860 сотрудников, из которых более 350 вовлечены в разработку новых препаратов. В компании полностью создана инфраструктура, необходимая как для разработки воспроизведенных и оригинальных препаратов, так и дальнейших их исследований. Компания имеет две крупные производственные площадки. Производство субстанций моноклональных антител происходит в г. Стрельна под Санкт-Петербургом, производство инъекционных готовых лекарственных форм осуществляется в п. Петрово-Дальнее Московской области. Производственные площадки полностью соответствуют международным стандартам US GMP. Производственные мощности компании BIOCAD способны полностью покрыть потребности нашей страны и союзных государств в препаратах, производимых компанией. Первым российским препаратом на основе моноклональных антител стал биоаналог ритуксимаба - Ацеллбия®, полностью разработанный и произведенный BIOCAD. Препарат успешно применяется российскими гематологами на протяжении последних 1,5 года. В ближайшие месяцы ожидается регистрация еще двух биоаналогов моноклональных антител - бевацизумаб, биоаналог препарата Авастин®, и трастузумаб, биоаналог препарата Герцептин®. Ожидается, что эти препараты будут доступны для практического применения уже в начале следующего года. Еще 2 препарата моноклональных антител - инфликсимаб и адалимумаб, предназначенные для терапии аутоиммунных заболеваний, находятся на этапе клинических исследований III фазы. К настоящему времени накоплен достаточный опыт клинического применения препарата Ацеллбия®: в 2015 г. около 8 тыс. пациентов с онкологическими заболеваниями получили лечение этим препаратом в рамках федеральной целевой программы «7 нозологий». Компанией отслеживаются многочисленные случаи переключения больных с оригинального препарата на биоаналог. Также вся информация о применении биоаналога в клинической практике, включая сведения о безопасности и эффективности препарата, тщательно регистрируется в рамках клинического исследования IV фазы. По данным регистрационного клинического исследования, пострегистрационных исследований, активного фармаконадзора, проводящихся компанией BIOCAD, профили безопасности и эффективности препарата Ацеллбия® соответствуют параметрам оригинального препарата. Еще одна область, в рамках которой компания BIOCAD активно развивает линейку препаратов, - пегилированные цитокины. Первый препарат пегилированного интерферона, производящийся компанией, - цепэгинтерферон a-2b (Альгерон®), уже больше 2 лет применяется для лечения хронического вирусного гепатита. В ближайшие месяцы ожидается выход на российский рынок первого отечественного препарата пегилированного колониестимулирующего фактора - эмпэгфилграстима (Экстимия®). Проводятся клинические исследования пегилированного интерферона b-1a, предназначенного для лечения рассеянного склероза. Стартовало клиническое исследование препарата пролонгированого эритропоэтина - пэгдарбепоэтина, который будет применяться для коррекции анемии у больных, находящихся на диализе или получающих химиотерапию. Биоаналоги - для компании BIOCAD лишь I этап планов по созданию высокотехнологичных оригинальных биологических препаратов. Начиная с 2015 г. компания реализует масштабный инновационный проект MABNEXT, целью которого является разработка оригинальных биологических препаратов на основе моноклональных антител. Речь идет не о биоаналогах, а об инновационных препаратах, полностью разрабатываемых собственными специалистами. Технологическая платформа компании позволяет в короткий срок - в пределах года - разработать моноклональное антитело к практически любой мишени, выбрать лучшего кандидата среди тысяч возможных и создать препарат, который по своим характеристикам безопасности и эффективности не только не уступает, но и превосходит имеющиеся на сегодняшний момент аналоги (см. рисунок). Одним из ключевых направлений являются создание и расширение портфеля препаратов компании в сфере иммуноонкологии. На данный момент наиболее приоритетным проектом является разработка так называемых чек-поинт-ингибиторов к таким мишеням, как PD1, PD-L1, CTLA-4, LAG3, и другим перспективным таргетам. В 2016 г. первый иммуноонкологический лекарственный препарат BCD-100 перейдет в I фазу клинических исследований на людях; в тестах in vitro он показал специфическую активность, превосходящую соответствующий параметр зарубежного препарата ниволумаб и не уступающую аналогичной активности препарата пембролизумаб. Начиная с 2017 г. планируется программа клинических исследований, в рамках которой чек-поинт-ингибиторы будут исследоваться в комбинации. Другой проект, который в скором времени перейдет в стадию клинических исследований, - это BCD-090 - гуманизированное биспецифическое антагонистическое IgG1-антитело против HER2- и HER3-рецепторов. Одновременная блокада HER2- и HER3-рецепторов может значительно увеличить эффективность лечения у пациенток с HER2-позитивным раком молочной железы и у пациентов с HER2-позитивным раком желудка. В отличие от комбинации трастузумаб/пертузумаб эффективность данного препарата будет связана не только с интернализацией и деградацией HER2- и HER3-рецепторов, но и предотвращением димеризации HER3 c с- Met и IGFR. Предполагается, что за счет этого профиль эффективности лекарственного препарата и спектр показаний для его назначения будут шире, чем у комбинации трастузумаб/пертузумаб. На основе имеющихся данных есть основания предполагать, что эффективность этого биоспецифического антитела будет наблюдаться и у тех пациентов, у которых имеются мутации HER2-рецептора (так называемая «маскировка» HER2), что является частой причиной неэффективности лечения HER2-позитивного рака молочной железы трастузумабом. Кроме того, ожидается, что биоспецифическое антитело BCD-090 будет вызывать более эффективный лизис опухоли по сравнению с имеющимися анти-HER2-препаратами. Уже сейчас в ряде доклинических исследований была показана большая эффективность биоспецифического антитела BCD-090 по сравнению с трастузумабом. Докладчик отметил, что это лишь первые проекты среди того большого перечня препаратов, который разрабатывает компания в настоящее время. Так, помимо биологических препаратов компания инвестирует средства в разработку препаратов химической природы. Компанией осваиваются технологии уникального синтеза химических субстанций. Уже запущено производство собственной субстанции паклитаксела и доцетаксела, в стадии разработки находятся субстанции пеметрекседа и иринотекана. Компания также развивает направление по разработке инновационных препаратов first-in-class. Сейчас планируются исследования первого в классе ингибитора CDK8/19, а также лекарственного кандидата, потенциально лучшего в классе ингибитора EGFR. В заключение Р.А.Иванов выразил надежду, что компания и практикующие онкологи станут надежными партнерами в осуществлении клинических исследований, процедур фармаконадзора и пострегистрационных исследовательских проектов препаратов компании BIOCAD. Первый зарегистрированный в России биоподобный лекарственный препарат бевацизумаб - Авегра®. Результаты анализа показателей регистрационного протокола по эффективности, безопасности и фармакокинетике в популяции пациентов с немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легкого Выступление доктора медицинских наук, ведущего научного сотрудника отделения онкологии ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова» Минздрава России Сергея Владимировича Орлова было посвящено исследованиям препарата BCD-021 (Авегра®). Рак легкого - одна из ведущих причин смертности в мире. Ежегодно в России выявляется около 60 тыс. случаев, при этом заболеваемость в мужской популяции уменьшается, а в женской увеличивается. К сожалению, по-прежнему рак легкого в подавляющем большинстве случаев диагностируется на поздних, III- IV стадиях. Диагноз рака легкого на I-II стадиях ставится примерно лишь в 25% случаев. Около 80% случаев рака легкого относится к немелкоклеточному типу: плоскоклеточная карцинома (~25% случаев), аденокарцинома (~40%), крупноклеточная карцинома (~10-15%). Оригинальный препарат бевацизумаб (Авастин®) применяется в клинической практике с 2004 г. В исследованиях с этим препаратом было показано, что общая выживаемость увеличивается почти на 4 мес. В последнем исследовании, проведенном M.Reck в 2010 г., есть достоверное увеличение как безрецидивной выживаемости, так и общих ответов с 20 до 34% в терапии немелкоклеточного рака легкого. Первый отечественный биоаналог лекарственного препарата бевацизумаб - Авегра® зарегистрирован в ноябре 2015 г. Ожидается, что уже с января 2016 г. он будет доступен для лечения российских пациентов. Название биоаналога Авегра® произошло от A - Attero (лат. - уничтожать, ослаблять, уменьшать), VEG - Vascular Endothelial Growth (англ. - рост эндотелия сосудов), R - recombinant (англ. - рекомбинантное), A - antibody (англ. - антитело). Авегра® синтезируется с использованием генно-инженерных технологий. Бевацизумаб содержит полностью человеческие каркасные участки и участки гиперхимерного антитела мыши, состоит из двух тяжелых цепей (по 453 а.о.) и двух легких цепей (по 214 а.о.). В доклинических исследованиях, проведенных на приматах, изучались и сопоставлялись свойства биоаналога BCD-021 (Авегра®) и оригинального бевацизумаба по следующим параметрам: структурные, физико-химические и биологические свойства, специфическая активность и перекрестная реактивность, проявления острой и хронической токсичности, параметры фармакокинетики при одно- и многократном введении. Доклинические исследования биоаналога доказали отсутствие статистически значимых отличий от оригинального препарата Авастин®. С целью сравнительного изучения таких важных свойств препарата, как фармакокинетика, эффективность, безопасность, иммунногенность, были проведены клинические исследования в популяции больных немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легкого. В них принимали участие 20 исследовательских центров в России, 6 - на Украине, 1 - в Республике Беларусь. В исследовании I фазы, международном многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании, принимали участие 28 больных неоперабельным или распространенным немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легкого. Дизайн исследований I и III фазы предполагал одинаковую схему терапии (рис. 1). В 1-й день каждого 3-недельного цикла вводился паклитаксел - 175 мг/м2 (3 ч инфузия), карбоплатин - AUC 6 мг/мл×мин (15-30 мин инфузия), бевацизумаб (BCD-021 или Авастин®) - 15 мг/кг (1,5 ч инфузия). Целью исследования I фазы было сравнение фармакокинетикии препаратов BCD-021 и Авастин® после однократного применения. Исследование I фазы показало, что: фармакокинетические профили препаратов BCD-021 и Авастин® не имеют значимых отличий (рис. 3); большинство зарегистрированных нежелательных явлений (НЯ) в обеих группах имеют легкую и умеренную степень по СТСАЕ4.03; частота зарегистрированных НЯ не имела различий между группами; все зарегистрированные в рамках настоящего исследования НЯ являются ожидаемыми, поскольку наблюдались в проводившихся ранее клинических исследованиях с применением аналогичной схемы химиотерапии с бевацизумабом. В исследование III фазы было включено 138 больных, у которых проводилась сравнительная оценка эффективности, безопасности, иммуногенности и фармакокинетических свойств препарата Авегра®. Первичной конечной точкой была выбрана общая частота ответов (ОЧО, частота полных ответов - ПО + частота частичных ответов - ЧО) у больных немелкоклеточным раком легкого после получения до 6 курсов терапии по схеме паклитаксел + карбоплатин + бевацизумаб. Вторичные конечные точки: частота ПО; частота ЧО; частота стабилизации (СТ) опухолевого процесса; частота прогрессирования (ПР) заболевания. При оценке уровня безопасности учитывалась частота НЯ у больных, получающих BCD-021 или Авастин®. В плане исследования фармакокинетических свойств оценивалось изменение минимальной сывороточной концентрации (Ctrough) бевацизумаба на протяжении 6 циклов терапии. Дизайн и результаты исследования приведены на рис. 2. Группы соответствовали друг другу по полу, возрасту, статусу по ECOG, стадиям, гистологическому типу опухоли, числу пораженных метастазами органов. Эффективность оценивалась как лучший ответ, зарегистрированный на протяжении исследования (т.е. лучший подтвержденный ответ, если подтверждение было необходимым, зарегистрированный при проведении до 6 циклов терапии). Оценка ответа производилась по данным компьютерной томографии по критериям RECIST 1.1 централизованно независимым «заслепленным» специалистом. Как видно на рис. 7, ОЧО в группе терапии Авегра® не уступала таковой в группе терапии препарата Авастин®, и даже была несколько выше, чем на препарат Авастин®. Полученные 95% доверительные интервалы для разности ОЧО не выходили за пределы выбранного марджина, следовательно, была принята гипотеза о не меньшей эффективности препарата Авегра® по сравнению с оригинальным препаратом бевацизумаба. В рамках оценки безопасности значимых отличий между 2 группами выявлено не было (рис. 5, 6). Какие-либо НЯ имели место у 100% больных в обеих группах. Серьезные НЯ (СНЯ) отмечали у 14 (20,59%) больных из группы исследуемого препарата и 8 (12,12%) - из группы препарата сравнения. Только у 5 пациентов в группе BCD-21 и 2 в группе препарата сравнения связь СНЯ с исследуемой терапией была расценена как «вероятная» или «возможная» (р>0,05). Все прочие СНЯ, вероятно, были ассоциированы с течением основного заболевания и химиопрепаратами. Частота и выраженность гематологической и негематологической токсичности, специфических НЯ, отклонений лабораторных показателей были сопоставимы в обеих группах. В ходе исследования иммуногенности выявлено по одному случаю появления связывающих антител к бевацизумабу в каждой группе: частота составила 1,47% в группе исследуемого препарата и 1,52% - в группе препарата сравнения (р=1,00, двусторонний точный критерий Фишера). Таким образом, оба препарата характеризуются низкой иммуногенностью. Исследование фармакокинетики показало аналогичность ключевых фармакокинетических характеристик как после первого цикла терапии (рис. 3), так и на протяжении 6 циклов терапии (рис. 4). В заключение С.В.Орлов отметил, что проведенный анализ эффективности, безопасности, иммуногенности и фармакокинетики продемонстрировал отсутствие различий между группами препаратов Авегра® и Авастин®. Полученные данные свидетельствуют о терапевтической эквивалентности исследуемого препарата Авегра® (BIOCAD) и препарата сравнения Авастин®. Итоговые результаты регистрационного клинического исследования биоаналога трастузумаба и личный опыт применения у пациентов с HER2(+) метастатическим раком молочной железы О проведенном клиническом исследовании препарата Гертикад® (BCD-022) компании BIOCAD сообщила кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения клинической фармакологии и химиотерапии ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» Екатерина Олеговна Игнатова. Данное клиническое исследование по своему дизайну являлось международным многоцентровым двойным слепым рандомизированным, проводимым в два этапа. В исследование включались больные HER-2-положительным метастатическим раком молочной железы, которым ранее проводилась адъювантная и/или неоадъювантная химиотерапия. Не включались в исследование пациенты, которым уже проводилась ранее противоопухолевая терапия по поводу метастатического рака молочной железы. Больные рандомизировались в соотношении 1:1 в одну из двух групп: исследуемого препарата BCD-022 или препарата сравнения Герцептин®. Участники исследования получали лечение по следующей схеме: трастузумаб (BCD-022 или Герцептин®) в нагрузочной дозе 8 мг/кг (1 цикл), затем в поддерживающей дозе 6 мг/кг каждые 3 нед (5 циклов), паклитаксел 175 мг/м2 каждые 3 нед (6 циклов). Исследование проводилось в два этапа (рис. 1). Целью I этапа было сравнение фармакокинетического профиля, а также параметров безопасности после однократного применения у ограниченного числа больных. В качестве первичной конечной точки для анализа фармакокинетики был выбран AUC0-504 после однократного введения препарата [площадь под кривой «концентрация-время» от момента введения препарата до последней точки забора крови для анализа на фармакокинетику (504 ч)]. Результаты I этапа исследования свидетельствовали об эквивалентности фармакокинетики и показателей безопасности сравниваемых препаратов. Целью II этапа исследования стало подтверждение одинаковой эффективности препарата BCD-022 и препарата Герцептин®. Помимо этого изучались безопасность, иммуногенность и фармакокинетика трастузумаба. Во II этапе исследования участвовали 126 пациентов. Конечные точки для анализа эффективности. Первичной конечной точкой для анализа эффективности была общая частота ответов (частота полных ответов + частота частичных ответов) после получения до 6 циклов терапии. Ко вторичным конечным точкам анализа эффективности относились частота полных ответов, частота частичных ответов, частота стабилизации опухолевого процесса, частота прогрессирования заболевания. Конечные точки для анализа безопасности. Первичной конечной точкой для анализа безопасности стала частота нежелательных явлений (НЯ). Вторичными конечными точками были частота отмены лечения вследствие развития НЯ; относительное число (%) циклов химиотерапии, отложенных вследствие развития НЯ; иммуногенность исследуемых препаратов. Конечные точки для анализа фармакокинетики. Первичной конечной точкой для анализа фармакокинетики стала площадь под фармакокинетической кривой трастузумаба после однократного применения (AUC0-504). Вторичными конечными точками стали: Ctrough (изменение минимальной сывороточной концентрации трастузумаба на протяжении 6 циклов терапии); Сmax (максимальная сывороточная концентрация); Тmaх (время достижения максимальной сывороточной концентрации); T1/2 (период полувыведения) трастузумаба после однократного применения. Анализ фармакокинетики проводился после 1-го введения препарата, после 6-го введения, а также перед каждым введением для определения минимальной суточной концентрации трастузумаба в крови. Обе группы были уравновешены по основным характеристикам заболевания, а также по демографическим характеристикам. У всех больных был зарегистрирован рак молочной железы с экспрессией HER2 (2+ или 3+), у большинства выявлено метастатическое поражение двух и более органов (основной локализацией метастазов были печень, легкие и плевра, лимфатические узлы и кости). Анализ эффективности по первичной и вторичным конечным точкам продемонстрировал равную эффективность препаратов BCD-022 и Герцептин® (рис. 2). Общая частота ответов составила 53,57% в группе препарата BCD-022 и 53,70% - в группе сравнения. Полученные 95% доверительные интервалы для разности общих частот ответов в сравниваемых группах не выходили за пределы выбранного марджина, следовательно, была принята гипотеза о не меньшей эффективности препарата BCD-022 в сравнении с оригинальным препаратом. Анализ безопасности. В обеих исследуемых группах наблюдались НЯ, главным образом легкой и умеренной степени выраженности. В большинстве случаев была зарегистрирована гематологическая токсичность. Так, нейтропения 3-4-й степени была зарегистрирована у 36,5% больных в основной группе BCD-022 и у 40,9% - в группе сравнения. Выявленная токсичность была ожидаемой, так как аналогичные явления наблюдались в исследованиях оригинального препарата трастузумаба. Хотя бы одно НЯ регистрировалось почти у всех пациентов и в той, и в другой группе. Серьезные НЯ в основной группе были зарегистрированы у 4 пациентов (из них были связаны с приемом препарата - у 1 больной), в группе сравнения серьезные НЯ были выявлены у 6 больных (из них 4 случая были связаны с приемом препарата). Последующий цикл химиотерапии был отложен по причине развития НЯ у 3 пациентов в основной группе и у 3 - в группе сравнения. Для оценки иммуногенности проводился забор крови до начала лечения, затем через 14, 64, 127 дней после 1-го введения трастузумаба, а также через 7 нед после последнего введения трастузумаба. Суммарно связывающие трастузумаб антитела были выявлены у 3 больных в группе BCD-022 и у 1 - в группе препарата Герцептин®. Нейтрализующие антитела отмечены у 2 пациентов (по одному случаю в каждой из групп). Для оценки фармакокинетического профиля трастузумаба забор крови производился непосредственно перед началом лечения, затем через 15 мин, 4,5, 6, 24, 96, 168, 336 и 504 ч на 1 и 6-м цикле, а также перед каждым введением трастузумаба. Концентрация трастузумаба в группах BCD-022 и препарата сравнения изменялась аналогичным образом как после 1-го, так и после 6-го введения (рис. 3). При оценке и сравнении других фармакокинетических показателей, а именно Cmax (мкг/мл), T1/2 (ч), Tmax (ч), AUC0-504, не было выявлено статистически значимых отличий между двумя группами. Отдельно проводился анализ минимальных сывороточных концентраций (Сtrough) на протяжении 6 циклов терапии. Забор крови производился перед каждым введением препарата и через 21 день после завершения лечения. Минимальная сывороточная концентрация (Сtrough) при применении препаратов BCD-022 и Герцептин® изменялась аналогичным образом (рис. 4). Таким образом, сделан вывод об отсутствии статистически значимых отличий в фармакокинетике двух препаратов. В заключение своего выступления Е.О.Игнатова подытожила результаты исследования. Проведенный анализ эффективности, безопасности и фармакокинетики продемонстрировал отсутствие статистически значимых различий между группами препаратов BCD-022 и Герцептин®. Анализ эффективности продемонстрировал не меньшую эффективность препарата BCD-022 по сравнению с препаратом Герцептин®. Анализ безопасности показал, что сравниваемые препараты обладают аналогичными характеристиками переносимости, иммуногенности и безопасности. Фармакокинетические профили препаратов BCD-022 и Герцептин® не имели значимых отличий. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о биоаналогичности исследуемого препарата BCD-022 (Гертикад®) и препарата сравнения Герцептин®. Профилактика и лечение нейтропении препаратами нового поколения. Экстимия® - первый отечественный препарат гранулоцитарного колониестимулирующего фактора пролонгированного действия В своем выступлении доктор медицинских наук, заведующий отделением опухолей молочной железы ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» Петр Владимирович Криворотько рассказал о роли поддерживающей терапии для онкологических больных, о значимости одного из самых опасных осложнений химиотерапии - фебрильной нейтропении, - а также представил результаты клинического исследования первого оригинального российского препарата пегилированного филграстима, препарата, способствующего решению проблемы нейтропении. В начале выступления П.В.Криворотько отметил, что поддерживающая терапия гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) является «помощником» врачей-онкологов, химиотерапевтов, гематологов - врачей, в ежедневной практике которых используется высокотоксичная миелосупрессивная химиотерапия (ХТ). Целью данной «поддержки» является максимальное купирование негативных последствий агрессивных методов лечения с целью проведения терапии в полном объеме. Докладчик отметил распространенность такого осложнения химиотерапии, как миелосупрессия, указав, что при применении стандартных схем цитотоксической ХТ нейтропения развивается у подавляющего числа больных (до 80%). Факторами риска развития нейтропении являются: пожилой возраст, отягощенный соматический статус, иммунодефицитные состояния, наличие очага инфекции, эпизод нейтропении тяжелой степени в анамнезе, патология костного мозга. Наличие факторов риска увеличивает вероятность возникновения нейтропении, позволяет не только прогнозировать степень тяжести осложнений, но и определяет тактику сопроводительной терапии пациента. Фебрильная нейтропения (ФН) представляет собой симптомокомплекс, включающий повышение температуры тела более 38,0°С на протяжении часа и более и снижение абсолютного числа нейтрофилов крови (АЧН)<0,5×109/л. ФН - жизнеугрожающее осложнение. Развитие у пациента тяжелой нейтропении и такого ее осложнения, как ФН, может приводить к снижению эффективности лечения пациента (ввиду отсрочки очередного курса лечения, необходимости снижения дозы ХТ), обусловливает дополнительные экономические затраты на госпитализацию и проведение антибактериальной терапии, а также ассоциировано с возрастающим риском развития генерализованной инфекции и смерти. Риск развития ФН возрастает в зависимости от длительности нейтропении 3-4-й степени, т.е., по сути, является следствием нелеченой тяжелой нейтропении. Риск ФН возрастает, если терапия Г-КСФ для ежедневного введения прекращается слишком рано или начинается слишком поздно. Длительность терапии Г-КСФ должна составлять не менее 7 дней. Основной причиной неэффективности терапии при позднем ее начале является отсутствие достаточного количества клеток-предшественников, пула, необходимого для восстановления оптимального количества нейтрофилов. При развитии нейтропении часто предпринимают следующие действия: Снижение интенсивности проводимой ХТ. Редукция дозы приводит к снижению эффективности лечения и ухудшению прогноза для пациента. Профилактическое назначение антибактериальной терапии. Данный метод не оказывает существенного влияния на количество нейтрофилов в крови, а также неэффективен в отношении профилактики вирусных и грибковых осложнений. Назначение Г-КСФ. Назначение препаратов Г-КСФ приводит к быстрому восстановлению числа нейтрофилов, уменьшению продолжительности периода лихорадки, снижению частоты инфекций, назначения антибактериальной терапии и сроков пребывания пациентов в стационаре. Эндогенный Г-КСФ представляет собой белок, состоящий из 173 аминокислотных остатков. Действуя на специфические рецепторы предшественников гранулоцитов в костном мозге, Г-КСФ стимулирует их пролиферацию, созревание, а также выход зрелых гранулоцитов в кровь из депо костного мозга. В настоящее время, в соответствии с рекомендациями, существует два вида профилактики ФН. К первичной профилактике относится назначение препаратов Г-КСФ на фоне проведения ХТ высокой интенсивности (с риском развития ФН 20% и выше) или средней интенсивности (с риском 10-20%), при наличии индивидуальных неблагоприятных факторов риска. Ко вторичной профилактике относится назначение Г-КСФ пациентам, уже имевшим в анамнезе эпизод тяжелой нейтропении после проведения аналогичного курса ХТ. Одним из первых препаратов рекомбинантного Г-КСФ, созданных еще в 60-х годах прошлого века и являющимся максимально аналогичным эндогенному Г-КСФ, является филграстим. С появлением методики пегилирования (добавления к структуре основного вещества молекулы полиэтиленгликоля) началась эра препаратов пегилированного филграстима. Пегилированный филграстим, в отличие от немодифицированной его формы, не выводится почками. Молекулы пэгфилграстима могут фагоцитироваться нейтрофилами. Это означает, что у пациента с нейтропенией препарат будет циркулировать в крови дольше. Таким образом, пегилирование позволяет не только значительно увеличить длительность нахождения препарата в организме, но и сформировать достаточный эффект при отсутствии риска развития гиперстимуляции лейкоцитов. Молекула полиэтиленгликоля защищает филграстим от преждевременного фагоцитоза, а также увеличивает молекулярную массу препарата, что приводит к увеличению периода полувыведения до 240 ч и, как следствие, эффективности применения препарата уже при однократном введении. Эмпэгфилграстим (Экстимия®) является первым оригинальным отечественным препаратом пегилированного филграстима, представляет собой конъюгат филграстима с молекулой полиэтиленгликоля массой 30 кДа. В настоящее время успешно проведено несколько клинических исследований препарата эмпэгфилграстим. Целью исследования I фазы было изучение безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики препарата BCD-017 при однократном введении здоровым добровольцам (n=24). На основании результатов исследования для дальнейшего изучения рекомендованы дозы 3 и 6 мг. Исследование II фазы было проведено на целевой популяции больных раком молочной железы после 1-го цикла ХТ по схеме АТ (доксорубицин + доцетаксел). В исследовании принимали участие 60 пациенток. На основании проведенного анализа эффективности было выявлено значимое преимущество дозы 6 мг эмпэгфилграстима над дозой 3 мг. Исследование III фазы представляло собой многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование, с двойным маскированием. В нем принимали участие 135 больных раком молочной железы, получавших миелосупрессивную ХТ по схеме доксорубицин + доцетаксел. Пациенты были разделены на 3 группы по 45 человек. Терапия проводилась по следующей схеме: эмпэгфилграстим 6 и 7,5 мг однократно и филграстим (Лейкостим®) до 14 дней ежедневно на протяжении 4 циклов ХТ. Целью исследования было установить терапевтическую эквивалентность однократного введения препарата BCD- 017 и ежедневного применения филграстима для профилактики нейтропении у больных раком молочной железы, получающих миелосупрессивную ХТ. Первичной конечной точкой выбрана продолжительность нейтропении 4-й степени после 1-го цикла ХТ. Вторичные конечные точки: продолжительность нейтропении 4- й степени со 2-го по 4-й циклы, частота тяжелой нейтропении (3-4-я степень), частота ФН, наименьшее АЧН, время от наименьшего АЧН до АЧН≥2,0×109/л на протяжении цикла ХТ, частота развития тяжелых инфекций (3-4-я степень), частота назначения антибиотиков и др. Выявленные продолжительность нейтропении 4-й степени, частота развития нейтропении 3-4-й степени и ФН в разных группах приведены на рис. 1, 2. Необходимость применения антибактериальных препаратов была сопоставима в разных группах: 4 пациентам в каждой из групп проведены курсы антибактериальной терапии по тем или иным причинам. Данные по безопасности, в частности, по частоте возникновения специфических для Г-КСФ НЯ, приведены на рис. 3. На основании результатов клинического исследования III фазы сделаны следующие выводы: Эмпэгфилграстим не менее эффективен, чем филграстим. При этом наблюдавшиеся различия между препаратами свидетельствуют в пользу большей эффективности эмпэгфилграстима. Эмпэгфилграстим в дозе 7,5 мг продемонстрировал тенденцию к более высокой эффективности по сравнению с дозой 6 мг, особенно на протяжении 1 и 2-го циклов ХТ. Профили безопасности эмпэгфилграстима и филграстима соответствуют друг другу, при сравнении частоты регистрации отдельных НЯ не было выявлено достоверных различий. По результатам проведенных исследований для клинического применения выбрана доза 7,5 мг. В конце своего выступления П.В.Криворотько сделал заключение, что Экстимия® - готовый к применению в клинической практике препарат, который может быть рекомендован для профилактики нейтропении у больных злокачественными новообразованиями на фоне проведения миелосупрессивной ХТ. Экстимия® применяется однократно, подкожно, что является более комфортным для пациента, нежели многократные ежедневные инъекции филграстима. На основании исследований I-III фазы можно сделать вывод об эффективности, безопасности препарата, комфортности применения препарата вследствие уменьшения количества инъекций, по сравнению с филграстимом, и, как следствие, улучшения комплаентности и повышения качества жизни пациентов.