Sovremennyy podkhod k lecheniyu nerezektabel'noy i metastaticheskoy melanomy. Rol' ingibitorov BRAF i MEK

Abstract

Были рассмотрены подходы к лечению метастатической меланомы и определено место ингибиторов BRAF и MEK.

Full Text

Статистика. Частота встречаемости мутации BRAF при меланоме кожи: у 50,5% европейцев и светлокожего населения США и около 40% австралийцев. У каждого второго больного меланомой кожи определяется положительный статус мутации BRAF. По данным Первой Всероссийской программы по изучению эпидемиологических и биологических особенностей метастатической меланомы (ММ), частота встречаемости мутации BRAF V600E в России несколько выше, чем в других странах. Так, частота всех мутаций BRAF в мире составляет 47%, России - 60,6%, частота мутации V600E в мире - 70-80%, России - 89,3% [1]. Мутации BRAF, особенно мутация BRAF V600, чаще встречаются у более молодых пациентов и характерны для неинсолированных в норме участков кожи. Роль активирующей BRAF-мутации в развитии опухоли. Возникающая мутация BRAF генерирует патологический сигнал, приводящий к чрезмерной пролиферации, выживаемости клеток, усилению метастазирования. Наличие мутации BRAF V600 - прогностически неблагоприятный фактор, если больным с этой мутацией проводится традиционное лечение. Если при лечении таких больных применяются ингибиторы BRAF (BRAFi), то выживаемость близка к V600-немутированным пациентам. Подходы к лечению нерезектабельной и метастатической меланомы. Еще несколько лет назад количество препаратов было весьма ограниченным, малоэффективным и высокотоксичным. За последние 4 года открытия в области изучения меланомы реализовались в новые препараты для лечения этого заболевания (рис. 1). Результаты исследований показали, что у BRAF-позитивных больных, особенно у которых течение заболевания характеризуется агрессивностью, наиболее эффективной является двойная анти-BRAF-терапия; ее назначение должно быть преимущественным. Цитостатики и цитокины в лечении меланомы. Эти препараты недостаточно эффективны. Дакарбазин - наиболее распространенный на данный момент и единственный эффективный химиопрепарат. Эффективность монотерапии, как правило, не превышает 20%. Средняя продолжительность ремиссий при монотерапии составляет 5- 7 мес. Полихимиотерапия с дакарбазином не показала преимущества по сравнению с монохимиотерапией, но оказалась более токсичной. Выживаемость больных ММ независимо от наличия мутации при использовании только химиотерапии составляет около 8 мес. Применение высоких доз интерлейкина-2 в России не зарегистрировано, однако этот вариант терапии характеризуется высокой токсичностью. Тяжесть лечения столь высока, что данный метод терапии применяется все реже. Эффективность интерферона в среднем 16%. Медиана продолжительности ремиссий составляет 4-6 мес. Возможности персонализированной терапии ММ кожи в мире. У больных с мутацией BRAF в первую очередь актуальны BRAFi; рис. 2. У больных с мутацией NRAS в рамках клинических исследований изучается эффективность ингибиторов МЕК (МЕКi). У больных с мутацией cKIT может использоваться иматиниб. Лечение меланомы ингибиторами BRAF и MEK Исследование BRIM3. В ходе исследования BRIM3 проводилось сравнение вемурафениба с дакарбазином в 1-й линии терапии ММ [4]. Исследование сразу показало преимущества вемурафениба у больных BRAF-мутированной меланомой по сравнению со стандартной химиотерапией (выживаемость без прогрессирования - ВБП 6,9 мес против 1,6 мес; частота общего ответа 57% против 8,6% соответственно). Это отразилось на общей выживаемости (ОВ): 13,6 мес против 9,7 мес соответственно. Медиана ВБП на вемурафенибе - 6,9 мес, на дакарбазине - 1,6 мес; объективный ответ составил 57 и 8,6% соответственно. Исследование BREAK-3. Исследование II фазы BREAK- 3 - дабрафениб в сравнении с дакарбазином в 1-й линии терапии ММ [5]. Результаты сопоставимы с результатами исследования BRIM3. ВБП составила 6,9 мес на дабрафени_бе против 2,7 мес на дакарбазине; объективный ответ 50 и 7% соответственно. Из группы дакарбазина 59% больных после прогрессирования были переведены на дабрафениб. В этом исследовании улучшились показатели ОВ - 20,0 мес на дабрафенибе и 15,6 мес на дакарбазине, что, возможно, связано с лучшим отбором больных и меньшим процентом больных с высоким значением лактатдегидрогеназы (ЛДГ), являющейся одним из основных прогностических факторов. Через 24 мес наблюдения живы 45% больных из группы дабрафениба, 32% - дакарбазина. В исследовании BREAK-3 отмечен интересный факт: назначение дабрафениба больным с медленным прогрессированием на фоне дакарбазина продлевало им жизнь. Показатели выживаемости: в группе дабрафениба через 1 год - 70%, 2 года - 45%, 3 года - 31%; в группе дакарбазина через 1 год - 63%, 2 года - 32%, 3 года - 28%. Таким образом, дабрафениб эффективен у больных BRAF-мутированной меланомой в качестве монотерапии. Безопасность дабрафениба в исследовании BREAK-3: нежелательные явления (НЯ) 3-4-й степени отмечались у небольшого процента больных. Наиболее частые НЯ: кожные проявления, головная боль и лихорадка. Исследование BREAK-MB. Метастазы в головной мозг (ГМ) - одна из самых распространенных и тяжелых проблем у пациентов с ММ. В исследование BREAK-MB включали больных с мутациями BRAF V600E/K, уже имеющих метастазы в ГМ [6]. Они были рандомизированы в 2 группы по признаку наличия или отсутствия предварительного лечения метастазов в ГМ. В исследовании обе группы одинаково хорошо отвечали на терапию дабрафенибом, что проявлялось сокращением интракраниальных очагов, но у больных с мутацией V600E продемонстрирована несколько более высокая вероятность ответа, чем у пациентов с мутацией V600К. Кривые ВБП практически совпадают в обеих группах (16,6 нед у предлеченных больных и 16,1 нед в группе без предшествующего лечения). Наиболее частые НЯ: лихорадка, кожные изменения, головные боли. У нескольких больных были зарегистрированы кровоизлияния в ГМ, но это, конечно, прерогатива пациентов с метастазами в ГМ и связано с нарушением питания метастазов, а не с препаратом, и ассоциировано с моделью поведения данной формы опухоли. Дабрафениб доказал эффективность и приемлемую токсичность у пациентов с метастазами в ГМ как в 1-й линии, так и после прогрессии на предшествующей химиотерапии. Лечение меланомы комбинацией BRAFi/MEKi. Комбинированное лечение является обоснованным. Блокирование лишь одного из двух белков - BRAF или MEK - оставляет возможность другому белку стимулировать опухолевую клетку в отношении размножения и диссеминации. На клеточных линиях было показано, что комбинация BRAFi/MEKi (дабрафениб/траметиниб) успешнее блокирует опухолевые клетки по сравнению с монотерапией. Показано более выраженное уменьшение размеров опухоли на фоне комбинации BRAFi/MEKi, чем на монотерапии любым из препаратов [7]. Исследование COMBI-v. В исследовании COMBI-v проводилось сравнение эффективности комбинации дабрафениб/траметиниб и монотерапии вемурафенибом в 1-й линии терапии ММ [8]. Выводы исследования COMBI-v: 1. Комбинация дабрафениб/траметиниб по сравнению с вемурафенибом в режиме монотерапии: • на 31% снижает риск смерти больных; • на 54% снижает риск прогрессирования заболевания; • ВБП - 11,4 мес против 7,3 мес соответственно. 2. На фоне применения комбинации дабрафениб/траметиниб значительно чаще определяются пирексия, снижение фракции выброса левого желудочка - ФВЛЖ (не влияет на ход лечения), чем на фоне терапии вемурафенибом. 3. На фоне применения вемурафениба значительно чаще отмечаются НЯ со стороны кожи, слизистых, включая рак кожи, кератоакантому, фоточувствительность и др. В целом комбинированная терапия уменьшает количество НЯ, за исключением лихорадки в сочетании с ознобами и артралгий. Кожные проявления встречались чаще на монотерапии вемурофенибом. Препараты дабрафениб и вемурофениб неодинаковы по спектру токсичности. Добавление МЕКi нивелирует, с одной стороны, кожные проявления, а с другой - усиливает выраженность лихорадки. Исследование COMBI-d. В исследовании сравнивались комбинация дабрафениб/траметиниб и монотерапия дабрафенибом в 1-й линии терапии ММ [9, 10]. Исследователи сделали выводы, что комбинация дабрафениб/траметиниб по сравнению с дабрафенибом: • на 33% снижает риск прогрессирования, р=0,001: - медиана ВБП 11,0 мес против 8,8 мес соответственно; • на 29% снижает риск смерти, р=0,011: - медиана ОВ 25,1 мес против 18,7 мес соответственно; • в 1,3 раза повышает частоту общего ответа, р=0,001: - общий ответ 69% против 53% соответственно; • значительно снижает частоту возникновения кожных НЯ, включая плоскоклеточный рак кожи, кератоакантому и др; • характеризуется 2-кратным увеличением частоты пирексии и ознобов. Монотерапия МЕКi после BRAFi практически неэффективна. Необходимо сразу назначать комбинированную терапию, перебирание препаратов не дает ожидаемого результата. Действие терапии по мере снижения эффективности: комбинация BRAFi/MEKi →монотерапия BRAFi →химиотерапия. ЛДГ является надежным критерием неблагоприятного прогноза. Высокий уровень ЛДГ говорит о прогрессировании и агрессивности опухоли, низкий - либо о медленном течении болезни, либо об ограниченном объеме опухолевой массы. В исследовании COMBI-d у пациентов с повышенным уровнем ЛДГ ОВ на комбинированной терапии выше на 4 мес (13,7 мес против 8,9 мес). Спектр токсичности совпадает с исследованием COMBI-v (артралгии, пирексия, кожные проявления). Лишь у небольшого процента больных терапия приводила к полной остановке лечения (7% больных на монотерапии дабрафенибом, 11% - на комбинированном лечении)._ Качество жизни пациентов, получавших комбинированную терапию, по стандартным опросникам оказалось лучше. Исследование coBRIM. В исследовании сравнивались комбинация вемурафениб/кобиметиниб и монотерапия вемурафенибом в 1-й линии терапии нерезектабельной или метастатической BRAF V600-позитивной меланомы [11]. Исследование сходно по дизайну и составу пациентов с исследованием COMBI-d. Результаты также получены сходные: существенное увеличение эффективности комбинации BRAFi/МЕКi по сравнению с монотерапией BRAFi. В силу некоторого различия препаратов, применяемых в исследованиях, спектр токсичности также несколько отличается, но в целом показано снижение проявлений кожной токсичности у больных, получавших комбинированное лечение. Среди характерных НЯ для комбинации вемурафениб/кобиметиниб - в частности, ретинопатия, которая практически не встречается на комбинации дабрафениб/траметиниб. Выводы по исследованию: • Эффективность комбинации вемурафениб/кобиметиниб превосходит таковую на вемурафенибе в режиме монотерапии. • На фоне лечения комбинацией вемурафениб/кобиметиниб отмечается снижение частоты кожных НЯ, но повышение частоты ретинопатии, удлинения интервала QT, снижение ФВЛЖ. Тяжесть большинства НЯ не превосходит 1-2-й степени. ВБП на фоне терапии BRAFi и МЕКi. Эффективность вемурафениба и дабрафениба по результатам исследований BRIM3 и BREAK-3 сопоставима (рис. 3). ВБП на фоне терапии комбинацией BRAFi/MEKi сопоставима в исследованиях COMBI-v, COMBI-d и coBRIM и приведена на рис. 4. Разница заключается в спектре токсичности. В заключение своего выступления Д.Л.Строяковский подчеркнул, что клинических преимуществ между различными BRAFi (вемурафениб, дабрафениб) в монотерапии не существует. При выборе препарата BRAFi в первуюочередь должен анализироваться потенциал токсичности. Терапия комбинацией BRAFi/MEKi имеет клинические преимущества перед монотерапией BRAFi. Клинических преимуществ между разными комбинациями BRAFi и MEKi не существует. Несмотря на преимущество комбинации BRAFi/MEKi перед монотерапией BRAFi, последняя может быть опцией выбора для ряда пациентов с учетом индивидуальной клинической ситуации.