The role of targeted therapy in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma

Abstract


Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common cancer in the world. The success of HCC therapy directly depends on diagnosis of early stage of the disease and proper treatment in a timely manner. According to the current recommendations, the systemic standard chemotherapy is not the best option for treating patients with advanced HCC. Nexavar (sorafenib) is currently the only approved targeted drug for the HCC treatment. Sorafenib is the first targeted drug with proven ability to improve overall survival in patients with HCC, compared with placebo. Researchers have already gained extensive experience in treatment HCC using sorafenib within the context of international clinical trials (SHARP, Asia-Pacific, GIDEON), and in actual clinical practice in Russia.

Full Text

П оследние годы одной из важных задач современ- ной клинической онкологии является повышение эффективности лечения гепатоцеллюлярного рака (ГЦР). В Российской Федерации несколько лет назад ГЦР чаще выявляли на поздних стадиях онкологического про- цесса, когда у пациентов уже присутствовали вторичные проявления заболевания и выраженная печеночная недо- статочность, или же диагноз был находкой патологоана- тома. В большинстве случаев проведение лечения на поздних стадиях ГЦР не представлялось возможным и вы- явление данного злокачественного новообразования на фоне цирроза печени считалось «смертельным пригово- ром». На данный момент благодаря ранней диагностике, увеличению онкологической настороженности и разви- тию идеи мультидисциплинарного подхода для выявле- ния и терапии ГЦР появилась реальная возможность эф- фективного лечения этого заболевания на разных стадиях онкологического процесса. Пересмотр подходов к диагностике и лечению ГЦР за счет появления терапии целенаправленного действия (таргетной) обусловил увеличение интереса специали- стов к изучению всех аспектов данного заболевания. Из- вестно, что более чем в 80% случаев рак печени возникает на фоне цирроза и является главной причиной смертности пациентов с циррозом печени [1]. Успех терапии на- прямую зависит от диагностики заболевания на ранней, бессимптомной стадии и при проведении скрининга в группах риска развития ГЦР. Согласно рекомендациям Ев- ропейской ассоциации по изучению печени (EASL- EORTC) в программы скринингового обследования не- обходимо включать пациентов из групп высокого риска развития ГЦР [2]: Пациенты с циррозом печени, класс А и В по Чайлд- Пью. Пациенты с циррозом печени, класс С по Чайлд-Пью, ожидающие трансплантации печени. Носители вируса гепатита B (HBV) без цирроза пече- ни с активным гепатитом или почечно-клеточным ра- ком в семейном анамнезе. Пациенты без цирроза печени с хроническим гепати- том С и далеко зашедшим фиброзом печени (F3 по METAVIR). Основным методом диагностики групп высокого риска развития ГЦР является ультразвуковая томография (УЗвТ). Оптимальный временной промежуток между двумя ис- следованиями с целью скрининга ГЦР определяется двумя основными параметрами: скоростью роста опухоли до предела ее обнаружения и заболеваемостью в целевой поклинические проблемы в онкологии пуляции. Учитывая среднее время, за которое происходит удвоение опухолевой массы ГЦР (от 80 до 117 дней), был принят интервал для УЗвТ-обследования - 1 раз в 6 мес. При постановке диагноза распространенного ГЦР по- является вопрос о лекарственном лечении таких пациен- тов. Европейские и американские онкологические обще- ства и ассоциации по изучению печени (ESMO-ESDO, EASL-EORTC, AASLD) препаратом выбора для терапии ГЦР считают сорафениб и не рекомендуют стандартную системную химиотерапию - ХТ (рис. 1) [2-4]. В рекомендациях Национальной всеобщей онкологи- ческой сети США (NCCN) системную цитотоксическую терапию пациентам с нерезектабельным ГЦР (нГЦР) ре- комендуется назначать только в рамках клинических ис- следований [5]. Согласно практическим рекомендациям по лекарствен- ному лечению больных первичным раком печени Рос- сийского общества клинической онкологии (RUSSCO) для пациентов с распространенным ГЦР рекомендуется на- значение сорафениба, и только при ограниченной до- ступности сорафениба и в отсутствие противопоказаний возможна ХТ [6] (табл. 1). При ограниченной доступности сорафениба и в отсутствие противопоказаний возможна ХТ антрациклин-/платиносодержащими режимами в со- четании с фторпиримидинами. Цитотоксическая поли- химиотерапия ГЦР позволяет получить объективный эффект в ~20% случаев, но не увеличивает продолжительно- сти жизни [6]. Прогресс в понимании патогенеза ГЦР позволил при- ступить к разработке таргетных препаратов. В настоящее время единственным одобренным таргетным препаратом для лечения ГЦР является сорафениб (Нексавар), относя- щийся к группе мультикиназных ингибиторов тирозин- киназ. Сорафениб является препаратом с низкомолеку- лярной массой и высокой биодоступностью. Механизм его действия заключается в блокировании сигнального каскада опухолевой клетки. Он воздействует на два глав- ных патологических пути, участвующих в гепатоканцеро- генезе. Сорафениб блокирует ангиогенез (VEGFR-2 и PDGFR) и клеточную пролиферацию, за счет ингибирова- ния Raf/MEK/ERK-пути происходят усиление апоптоза в опухоли, снижение пролиферативной активности [7]. Сорафениб - первый таргетный препарат с доказанной способностью увеличивать общую выживаемость (ОВ) по Таблица 1. Рекомендации разных научно-медицинских сообществ по лекарственной системной терапии распространенного ГЦР Медицинское общество/организация Рекомендации по лекарственной системной терапии распространенного ГЦР европейская ассоциация по изучению печени (EASL-EORTC) сорафениб является стандартом системной терапии распространенной гепатоцеллюлярной карциномы. системная Хт не рекомендуется европейское общество медицинской онкологии (ESMO-ESDO) сорафениб является стандартом системной терапии распространенной гепатоцеллюлярной карциномы. системная Хт не рекомендуется американская ассоциация по изучению заболеваний печени (AASLD) сорафениб рекомендуется в качестве терапии выбора у пациентов, которым не показаны резекция, трансплантация, аблация или таХЭ при сохранной функции печени. системная и селективная интраартериальная Хт не рекомендуется и не должна применяться в качестве стандартной национальная всеобщая онкологическая сеть сШа (NCCN) сорафениб рекомендуется при нерезектабельных и распространенных опухолях, при локализованных опухолях и наличии противопоказаний к операции и при наличии отдаленных метастазов. системную цитотоксическую терапию пациентам с гЦр с нерезектабельными опухолями рекомендуется назначать только в рамках клинических исследований российское общество клинической онкологии (RUSSCO) сорафениб рекомендуется для пациентов с распространенным гЦр. сорафениб на сегодня единственный препарат, достоверно увеличивающий продолжительность жизни больных распространенным гЦр Таблица 2. Исходные характеристики пациентов в исследовании sHarP и Азиатско-Тихоокеанском исследовании sHarP (n=602) Азиатско-Тихо- океанское иссле- дование (n=226) медианный возраст (диапазон), лет 67 (21-89) 51 (23-86) Пол (мужчины), % 87 85 Фс по ECOG (0/1/2), % 54/38/8 26/69/5 мси, % 38 35 вПр, % 51 69 стадия по BCLC (B/C), % 17/82 4/96 статус гепатита (HBV/HCV), % 18/28 73/8 количество опухолевых очагов, % 1 44 11 2 31 35 3 12 20 ≥4 13 35 Распространение опухолевого процесса, % легкое 21 50 лимфатические узлы 26 32 Примечание. HCV - вирус гепатита C. сравнению с плацебо у пациентов с нГЦР. На данный мо- мент уже накоплен большой опыт применения сорафени- ба при ГЦР в рамках международных клинических иссле- дований (SHARP, Азиатско-Тихоокеанское исследование, GIDEON) и накапливается в реальной практике в РФ. Данные неконтролируемого исследования II фазы, в ко- тором участвовали 137 больных диссеминированным ГЦР с сопутствующим циррозом печени класса А или В по Чайлд-Пью, показали, что в результате применения сора- фениба в дозе 800 мг/сут (суточная доза препарата была разбита на 2 приема по 400 мг) частичная регрессия была достигнута у 2,2% пациентов, в 35% наблюдений констати- рована стабилизация болезни более 4 мес, время до про- грессирования составило 5,5 мес, медиана ОВ - 9,2 мес [8]. За этим небольшим клиническим исследованием последовало исследование II фазы сравнения эффектив- ности и безопасности комбинированного применения доксорубицина и сорафениба с монотерапией доксору- бицином у пациентов с распространенной гепатоцеллю- лярной карциномой. В исследование были включены 96 пациентов (47 пациентов получали «доксорубицин + сорафениб», 49 пациентов получали «доксорубицин + плацебо»). Исследование было досрочно остановлено, так как было выявлено существенное улучшение ОВ при ком- бинации цитостатика с таргетным препаратом. Медиана ОВ составила 13,7 мес (95% доверительный интервал - ДИ 8,9 - не достигнуто) у пациентов, получавших комби- нированную терапию, и 6,5 мес (95% ДИ 4,5-9,9) у пациентов, получавших только доксорубицин [9]. Затем эффективность и безопасность сорафениба из- учалась в 2 крупных регистрационных плацебо-контро- лируемых исследованиях III фазы: SHARP и Азиатско-Ти- хоокеанское исследование [10, 11]. В исследование SHARP были включены 602 больных, из которых 299 пациентов получали сорафениб и 303 пациен- та - плацебо. Сорафениб назначался по 400 мг перорально 2 раза в день, лечение проводилось до прогрессирования за- болевания. Критериями включения больных были отсут- ствие предшествующей системной ХТ, общий статус по шкале ECOG не выше 2 баллов, функция печени по Чайлд- Пью: класс А [11]. Уже во втором промежуточном анализе было принято решение о преждевременном прекращении исследования в связи со статистически значимым увеличе- нием показателя ОВ в группе больных, получавших сорафе- ниб; больные группы плацебо были переведены на лечение сорафенибом. ОВ составила 10,7 мес у больных, получав- ших сорафениб, и 7,9 мес в группе плацебо (отношение рисков - ОР 0,69; 95% ДИ 0,55-0,87; р<0,001). Таким обра- зом, отмечалось снижение риска смерти на 31% в группе больных, получавших сорафениб (рис. 2). Одногодичная ОВ составила 44 и 33% случаев в группе сорафениба и плацебо соответственно. Кроме того, ис- пользование сорафениба также статистически значимо позитивно повлияло на продолжительность медианы до прогрессирования. В сравниваемых группах она состави- ла 5,5 и 2,8 мес (ОР 0,58; 95% ДИ 0,45-0,74; p<0,001). Контроль заболевания был выше в группе больных, получав- ших сорафениб (43% vs 32%; p=0,002). Побочные эффек- ты, наблюдаемые при применении сорафениба, обуслов- лены повреждениями желудочно-кишечного тракта, кож- ных покровов, но по выраженности не превышали 1 и 2-й степени. В Азиатско-Тихоокеанском исследовании участвовали 226 больных ГЦР. Рандомизация производилась в соотно- шении 2:1 (сорафениб/плацебо), но критерии включе- ния больных значительно отличались от исследования SHARP. Заболевание у этих пациентов носило более рас- пространенный характер. В нем преимущественно участвовали больные, у которых был диагностирован гепа- тит В, - 73% (в исследовании SHARP: 74% vs 46% в евро- пейской группе (табл. 2). ОВ была значительно меньше и составила 6,5 мес vs 10,7 мес в европейском исследова- нии, медиана времени до прогрессирования составила всего 2,8 мес vs 1,4 мес в группе плацебо (ОР 0,57; 95% ДИ 0,42-0,79; p=0,0005). Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ), связанными с приемом препарата, в группе сорафениба были ладонно-подошвенный син- дром (у 45% пациентов), диарея (25,5%), алопеция (18,8%) и слабость (20,8%). Все НЯ в группе сорафениба, так же как и в исследовании SHARP, по выраженности не превы- шали 1 и 2-й степени [10]. В 2009 г. после регистрации препарата сорафениб во многих странах мира (в РФ препарат для терапии ГЦР был зарегистрирован в 2008 г.) было инициировано крупное Международное неинтервенционное проспек- тивное исследование GIDEON (глобальное исследова- ние терапевтических подходов к лечению пациентов с нГЦР с применением препарата сорафениб) с целью расширения объема имеющихся данных о применении препарата сорафениб у пациентов с циррозом печени класса В по классификации Чайлд-Пью. Пациенты с циррозом печени класса В по Чайлд-Пью, как правило, исключались из клинических исследований, проводив- шихся в популяции больных ГЦР, поскольку тяжелая дисфункция печени может искажать результаты иссле- дования. В исследование был включен 3371 пациент из 39 стран пяти разных регионов мира в рамках реальной клинической практики. Исследование позволило сде- лать два очень важных вывода. С одной стороны, в ре- альной клинической практике лечение препаратом со- рафениб получают пациенты с нГЦР без учета класса цирроза печени по Чайлд-Пью, а с другой стороны, бы- ло отчетливо продемонстрировано, что cтатус цирроза является важным неблагоприятным прогностическим фактором ОВ пациентов с нГЦР. Медиана ОВ у пациен- тов с циррозом печени класса А была значительно вы- ше, чем у пациентов с классами В и С: при наличии цир- роза печени класса A по Чайлд-Пью (1968 пациентов) медиана ОВ составила 13,6 мес, при циррозе печени класса В по Чайлд-Пью (666 пациентов) она была поч- ти в 3 раза меньше - 5,2 мес (рис. 3). Профиль безопасности препарата сорафениб у пациен- тов с нГЦР в рамках исследования GIDEON был предска- зуемым и контролируемым вне зависимости от функции печени [12]. По результатам представленных исследова- ний (исследования II фазы, SHARP и Азиатско-Тихоокеан- ское исследование, GIDEON) сорафениб стал стандартом терапии распространенного ГЦР. За последний год было получено много мало обнадежи- вающих результатов клинических исследований, изучаю- щих новые таргетные препараты для терапии ГЦР: бева- цизумаб, бриваниб, сунитиниб, эверолимус [13-16]. Не- смотря на это, продолжаются поиск и изучение новых таргетных препаратов для терапии ГЦР. Заключение При ранних и промежуточных стадиях ГЦР существует достаточно много вариантов лечения (хирургический, радиочастотная катетерная аблация - РЧА, трансартери- альная химиоэмболизация - ТАХЭ), и прогноз для этих больных может быть достаточно благоприятным. При распространенном ГЦР многие европейские и американ- ские онкологические общества и ассоциации по изуче- нию опухолевой патологии печени (ESMO-ESDO, EASL- EORTC, AASLD) не рекомендуют системную ХТ для лече- ния распространенного ГЦР [2-4]. На сегодняшний день основным методом лечения рас- пространенного ГЦР является таргетная терапия, а един- ственным препаратом, доказавшим свою эффективность и рекомендованный многими онкологическими обще- ствами и ассоциациями по изучению печени (ESMO- ESDO, EASL-EORTC, AASLD, NCCN, RUSSCO), является сорафениб [2-6]. Сорафениб - первый таргетный препарат с доказанной возможностью увеличивать ОВ по сравне- нию с плацебо у пациентов с нГЦР. Результаты многочис- ленных крупных международных исследований сорафе- ниба (SHARP, Азиатско-Тихоокеанское, GIDEON и др.) позволили ему присвоить высочайший уровень доказа- тельности и силы рекомендаций 1А и стать стандартом терапии распространенного ГЦР [10-12].

About the authors

E B Shakhnovich

A.V.Vishnevsky Institute of Surgery of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: shakhnovich@yandex.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Bol'shaia Serpukhovskaia, d. 27

O B Kerbikov

Federal Research Center for Specialized Types of Medical Assistance and Medical Technologies of FMBA of Russia

115682, Russian Federation, Moscow, Orekhovyi bul'var, d. 28

E A Kulaga

M.V.Lomonosov Moscow State University

119192, Russian Federation, Moscow, Lomonosovskii pr., d. 31, korp. 5

References

  1. Sangiovanni A, Prati G.M, Fasani P et al. The natural history of compensated cirrhosis due to hepatitis C virus a 17-year cohort study of 214 patients. Hepatology 2006; 43: 1303-10.
  2. EASL-EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012; 56: 908-43.
  3. Bruix J, Sherman M. Management of Hepatocellular Carcinoma: An Update. Hepatology 2011; 53 (3).
  4. Verslype C, Rosmorduc O, Rougier P. ESMO Guidelines Working Group. Hepatocellular carcinoma: ESMO-ESDO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow - up. Ann Oncol 2012; 23 (Suppl. 7): vii41-8.
  5. http://nccn.org
  6. Практические рекомендации по лекарственному лечению больных первичным раком печени Российского общества клинической онкологии (RUSSCO). Версия 2014; с. 243-52.
  7. Wilhelm S, Carter C, Lynch M et al. Discovery and development of sorafenib: a multikinase inhibitor for treating cancer. Nat Rev Drug Dis 2006; 5 (10): 835-44.
  8. Abou-Alfa G.K, Schwartz L, Ricci S et al. Phase II study of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24 (26): 4293-300.
  9. Abou-Alfa G.K, Johanson P, Knox J et al. Preliminary results from Phase II, randomized, double - blind study of sorafenib plus doxorubicin vs. placebo plus doxorubicin in patients with advanced hepatocellular carcinoma. ECCO 14 - European Cancer Conference. Barselona, Spain, 23-27 Sept. 2007.
  10. Cheng A.L, Kang Y.K, Chen Z et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double - blind, placebo - controlled trial. Lancet Oncol 2009; 10 (1): 25-34.
  11. Llovet J.M et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008; 359 (4): 378-90.
  12. Marrero J et al. Final analysis of GIDEON (Global Investigation of the rapeutic DEcisions in hepatocellular carcinoma and of its treatment with sorafeNib) in >3000 sorafenib - treated patients: clinical findings in patients with liver dysfunction. Poster presented at the Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology. May 31 - June 4 2013. Chicago, Illinois USA.
  13. Faivre S, Raymond E, Boucher E et al. Safety and efficacy of sunitinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma: an open - label, multicentre, phase II study. Lancet Oncol 2009; 10 (8): 794-800.
  14. Johnson P.J, Qin S, Park J.W et al. Brivanib vs. sorafenib as first - line therapy in patients with unresectable, advanced hepatocellular carcinoma: results from the randomized phase III BRISK-FL study. J Clin Oncol 2013; 31 (28): 3517-24.
  15. Boige V, Malka D, Bourredjem A et al. Efficacy, safety, and biomarkers of single - agent bevacizumab therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Oncologist 2012; 17 (8): 1063-72.
  16. Zhu A.X, Kudo M, Assenat E et al. EVOLVE-1: Phase 3 study of everolimus for advanced HCC that progressed during or after sorafenib. Abstr. J Clin Oncol 2014; 32 (Suppl. 3): 172.

Statistics

Views

Abstract - 104

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies