Gastrointestinal stromal tumors: The 2015 asco News

Full Text

В июне 2015 г. в Чикаго проходил очередной съезд Американского общества клинических онкологов (ASCO). Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) обсуждались в рамках образовательных секций, а также в ходе дискуссий после устных специализированных со- общений и постерных докладов. Наиболее значимые исследования посвящены двум на- правлениям: оценка эффективности и оптимальной про- должительности адъювантной терапии иматинибом у больных с высоким риском прогрессирования заболева- ния и поиск новых эффективных препаратов у пациентов с ГИСО, резистентными к традиционным ингибиторам тирозинкиназы. Одним из самых интересных устных докладов было со- общение H.Joensuu. Автором были представлены результа- ты вторичного планового анализа рандомизированного исследования SSGXVIII/AIO на момент достижения медиа- ны наблюдения 7,5 года. В исследовании проведена сравнительная оценка эффективности адъювантной тера- пии иматинибом 400 мг в течение 1 (группа А) и 3 (группа В) лет у больных с ГИСО высокого риска. В это многоцент- ровое исследование включены 358 пациентов: группа А - 181 и группа В - 177 пациентов. За данный период наблю- дения рецидив заболевания развился у 171 больного, 68 из них умерли от прогрессирования опухолевого процесса. В итоге получены убедительные данные о том, что адъ- ювантная терапия иматинибом в течение 3 лет достовер- Рис. 1. Общая выживаемость после адъювантной терапии има- тинибом. Рис. 2. Время до прогрессирования. Рис. 3. Общая выживаемость. но улучшает безрецидивную (относительный риск - ОР 0,60, 95% доверительный интервал - ДИ 0,44-0,81; p<0,001) и общую выживаемость (ОР 0,61, 95% ДИ 0,38- 1,00; p=0,046): 5-летняя общая выживаемость составила 86,6% и увеличилась до 93,4% в группе больных, которым проводилась адъювантная терапия в течение 1 и 3 лет со- ответственно (рис. 1). Необходимо отметить, что после отмены адъювантной терапии иматинибом отмечается быстрое прогрессиро- вание заболевания. Это косвенно может свидетельство- вать о том, что адъювантная терапия иматинибом в тече- ние 3 лет недостаточна. Ранее C.Raut и соавт. инициировали нерандомизирован- ное исследование PERSIST-5 по изучению эффективности адъювантного лечения иматинибом в течение 5 лет у больных с высоким риском заболевания. В этом году на ASCO были представлены предварительные результаты 3- летнего наблюдения больных в этом исследовании. В исследование был включен 91 пациент. Критерием включе- ния больных в исследование были размеры опухоли более 2 см (медиана размеров опухоли 6,5 см) и более 5 митозов в 50 полях зрения 400. Более 1/2 (55%) случаев ГИСО ло- кализовались в желудке. Наиболее часто встречались мута- ции в 11-м экзоне KIT (68% случаев) и реже в 18-м экзоне PDGFRA - 9% (из них 1 больной с точечной заменой D842V). Медиана продолжительности от момента опера- ции до начала адъювантной терапии иматинибом была 9,6 нед. На момент контроля (9 мая 2014 г.) медиана про- должительности адъювантной терапии иматинибом со- ставила 34,2 мес (от 0,5 до 55,8 мес). За время наблюдения прогрессирование заболевания наблюдалось у 4 (4%) па- циентов, один из них умер (с мутацией D842V в 18-м экзо- не PDGFRA, которая имеет резистентность к иматинибу). Таким образом адъювантная терапия иматинибом в тече- ние 5 лет будет способствовать улучшению отдаленных результатов лечения больных с ГИСО высокого риска. H.Orita и соавт. (Department of Surgery, Shisuoka, Япония) представили ретроспективный анализ отдаленных ре- зультатов течения болезни у 48 больных с ГИСО. В иссле- довании проведена оценка влияния уровня экспрессии пфетина на прогноз заболевания после радикального хи- рургического лечения. Авторами была выявлена статисти- чески достоверная прямая корреляция (р=0,002) между отсутствием экспрессии пфетина и прогрессированием заболевания. Таким образом, отсутствие экспрессии пфе- тина может быть использовано наряду с основными фак- торами прогноза (локализация, митотический индекс и размеры опухоли) для оценки риска прогрессирования заболевания и решения вопроса о необходимости прове- дения адъювантной терапии иматинибом. Что касается поиска новых эффективных препаратов в лечении больных с вторичной резистентностью к инги- биторам тирозинкиназы, наиболее интересным пред- ставляется устный доклад J.-Y.Blay и соавт. Авторами пред- ставлены данные многоцентрового рандомизированного исследования II фазы PAZOGIST, в котором оценивается эффективность пазопаниба у пациентов с неоперабель- ным процессом, резистентным к ингибиторам тирозин- киназы. В исследование включен 81 пациент. Все больные были рандомизированны на 2 группы: 1-я группа - боль- ные (n=40), которым проводилось лечение пазопанибом, 2-я - больные, которым проводилось динамическое на- блюдение (n=41). Результатом терапии явилось наступле- ние стабилизации процесса в 41,2%. В результате лечения пазопанибом отмечено достоверное (р=0,03) увеличение времени до прогрессирования (поставленный рубеж 4 мес до прогрессирования достигнут у 45,2% больных). При сравнительном анализе показателей общей выживае- мости достоверных различий не было обнаружено (р=0,69); рис. 2, 3. Ping Chi и соавт. (Memorial Sloan Kettering Cancer Cen- ter,Нью-Йорк) представили предварительные данные ис- следования Ib/II фазы, оценку эффективности комбина- ции ингибиторов MEK (биниметиниб) и KIT (иматиниб) при резистентности к иматинибу. В исследование включены 18 пациентов, из них 12 больных лечение пе- ренесли без побочных реакций, у остальных развилась токсичность 2-й степени в виде периферических отеков и сыпи. По данным компьютерной томографии после 8 нед лечения отмечалась стабилизация болезни. Результаты времени до прогрессирования и общей выживаемости ожидаются. Таким образом, комбинация биниметиниба в дозе 45 мг и иматиниба 400 мг в день является хорошо переносимой и показала высокую эффективность в лечении больных со стромальными опухолями, резистентными к иматинибу. M.Heinrich и соавт. представили результаты исследования II фазы, оценку эффективности и переносимости понати- ниба у больных с резистентными стромальными опухоля- ми к ингибиторам тирозинкиназы. Понатиниб является мультитаргетным ингибитором тирозинкиназы, который показал высокую активность у больных с ГИСО с первич- ными и вторичными мутациями (включая 17 и 18-й экзоны), резистентными к традиционным ингибиторам тиро- зинкиназы. В исследование (NCT01874665) включены 45 пациентов с метастатическими ГИСО, резистентными к применяемым ингибиторам тирозинкиназы. Больным про- водилось лечение понатинибом в дозировке 45 мг в день. Все пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от присутствия или отсутствия мутаций в 11-м экзоне KIT. В группу А включены 25 больных с мутациями в 11-м экзо- не KIT, во группу В - 15 больных с другими мутациями. Ос- новной задачей исследования являлась оценка эффектив- ности и переносимости лечения понатинибом. Все паци- енты ранее получили 2 и более режимов таргетной тера- пии ингибиторами тирозинкиназы. Медиана времени от момента диагностики до начала лечения понатинибом со- ставила 6 лет. Лучший объективный ответ отмечался в груп- пе А и составил: частичная регрессия - у 2 и стабилизация болезни - у 16 больных. Медиана времени до прогрессиро- вания и общей выживаемости составила 4,3 и 15 мес соот- ветственно. В группе В стабилизация болезни зафиксиро- вана у 6 больных с медианой времени до прогрессирования и общей выживаемости 2,0 и 13,5 мес соответственно. По- бочные явления развились у 40% больных, из них у 58% - кожная сыпь, 51% - слабость, 42% - запоры, 42% - головные боли и у 40% - миалгия. В процессе лечения умер один больной от тромбоэмболии легочных артерий. Таким образом, понатиниб является высокоактивным и хорошо переносимым препаратом у пациентов с ГИСО, резистентным к ингибиторам тирозинкиназы, в особен- ности при наличии мутаций в 11-м экзоне KIT. Анализ материалов, представленных на конгрессе аме- риканских онкологов, позволяет сделать следующие вы- воды. Адъювантная терапия иматинибом в течение 3 лет улучшает отдаленные результаты лечения больных с ГИСО с 5-летней выживаемостью 93%. После отмены адъ- ювантной терапии иматинибом отмечается быстрое про- грессирование заболевания. Увеличение продолжитель- ности адъювантного лечения до 5 лет, возможно, улучшит показатели общей выживаемости у пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания. Окончательные результаты исследования ожидаются. В лечении больных со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта зарегистрированы 3 линии терапии ингибитора- ми тирозинкиназы: иматиниб, сунитиниб, регорафениб. В настоящее время ряд препаратов проходят доклиниче- ские и клинические исследования для оценки эффектив- ности у больных, резистентных к традиционным ингиби- торам тирозинкиназы. Обнадеживающие результаты в ис- следовании II фазы показал препарат понатиниб. Понати- ниб в дозировке 45 мг/сут продемонстрировал увеличе- ние времени до прогрессирования и общей выживаемо- сти до 4,3 и 15 мес соответственно, что позволяет наде- яться на увеличение количества эффективных препара- тов и улучшение отдаленных результатов терапии боль- ных с гастроинтестинальными опухолями.

About the authors

P P Arkhiri

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center; Russian Medical Academy for Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: arhiri@mail.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

Supplementary files