Prospects for revision of the histological classification of neuroendocrine tumorsBased on the materials of 11-th Annual European Neuroendocrine Tumor Society Conference


Cite item

Full Text

Abstract

The revision of the classification of neuroendocrine tumors (NETs), such as gastrointestinal (GI), pancreatic (PETs) and lungs tumors, according to the new approaches to determine the tumor grade (Grade) is becoming increasingly important. All these tumors differ according to the clinical course and response to different therapeutic regimens. 11-th annual European Neuroendocrine Tumor Society Conference (ENETS), which took place on 5-7 March 2014 in Barcelona (Spain), had been devoted to the choice of new thresholds of mitotic index and Ki-67 proliferation index to make changes in the gradation system of GI NETs and PETs and to divide the previous groups G2 and G3 into the subunits. Besides, it was suggested to unify the lung and GI NETs terminology and to divide lung NETs in to the G1, G2 and G3 groups, according to the threshold levels of mitotic index and Ki-67 proliferation index, concerning the localization of these tumors.

Full Text

В Барселоне 5-7 марта 2014 г. состоялась 11-я Еже- годная конференция (11th Annual ENETS Confer- ence, Барселона, Испания) Европейского общества по изучению нейроэндокринных опухолей (The European Neuroendocrine Tumor Society, ENETS). На конференции обсуждался широкий круг вопросов, касающихся диагностики и лечения нейроэндокринных опухолей (НЭО). Одно из центральных мест на этой кон- ференции заняло обсуждение проблемы внесения изме- нений в морфологические подходы к определению сте- пени злокачественности НЭО пищеварительной и брон- хопульмональной систем и пересмотру системы града- ции этих опухолей. Данная проблема становится все бо- лее актуальной, поскольку опыт, накопленный в послед- ние годы, свидетельствует о том, что локализованные и распространенные НЭО желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), поджелудочной железы (ПЖ) и легкого очень от- личаются друг от друга и по клиническому течению, и по ответу на разные схемы терапии. НЭО пищеварительной системы Принятая в настоящее время классификация нейроэндокринных новообразований ЖКТ и ПЖ, разработанная Всемирной организацией здравоохранения - ВОЗ (2010 г.), делит эти опухоли в соответствии со степенью их злокачественности (Grade) на 3 группы - НЭО Grade 1 и 2 и нейроэндокринная карцинома/рак (НЭК/НЭР) Grade 3. В докладе J-Y.Scoazec (Испания) отмечено, что в процессe морфологической диагностики НЭО использу- ется несколько основополагающих параметров: оценка степени дифференцировки опухолевых клеток (высокая и низкая) и условно заданные пороговые значения ве- личины пролиферирующей фракции опухолевых клеток (индексы митотической активности и Ki-67 (табл. 1, 2) [1]. Были также сформулированы те минимально необхо- димые для оценки степени злокачественности НЭО ЖКТ данные, которые должны содержаться в заключении морфолога: определение степени дифференцировки опухоли и иммунофенотипа клеток; определение степени злокачественности (Grade) опухоли с указанием абсолютных значений митоти- ческого индекса и индекса Ki-67. Однако, как и все другие классификации, эта также не лишена недостатков и противоречий. Самые очевидные противоречия следующие: 1) группа НЭО Grade 2 - слиш- ком объемная и гетерогенная по клиническим особенно- стям и степени злокачественности; 2) между высокодиф- ференцированными (ВД) и низкодифференцированны- ми (НД) категориями существует «серая зона», когда мор- фология опухоли соответствует высокой степени диффе- ренцировки, а значения индексов Ki-67 и митотической активности - более низкой степени дифференцировки; не учитывается гетерогенность первичных опухолей разной локализации по составу и степени злокачествен- ности клеточных популяций. C.McCall и соавт. (2013 г.) доказали, что индексы митотической и пролиферативной активности клеток, на которых основаны градации степе- ни злокачественности НЭО, часто не совпадают, что при- водит к ошибочному определению Grade опухоли [2]. Это чаще всего происходит при диагностике опухолей Grade 1 или 2 и ведет к выбору неверной лечебной тактики. Так- же нет консенсуса в методических подходах к оценке та- ких важных параметров, как индекс пролиферативной ак- тивности Ki-67 [3]. Таким образом, имеющиеся значительные различия в прогнозе и лечебных подходах к НЭО пищеварительной системы разной степени злокачественности и локализа- ции требуют не только более точного и дифференциро- ванного подхода, но и выбора новых пороговых значе- ний для градации опухолей в пределах прежних групп G2 или G3 (табл. 3; рис. 1). На 11-й Ежегодной конференции ENETS в Барселоне обсуждались новые согласованные подходы к делению НЭО по степени злокачественности, которые будут при- няты в ближайшее время. Таким образом, как показано в табл. 3, предложено раз- делить прежнюю обширную группу НЭО G2 в зависимо- сти от степени злокачественности и прогноза на 3 под- группы, а прежнюю группу НЭК G3 - на 4 подгруппы, од- нако статус подгрупп, составляющих так называемую «се- рую зону», будет дополнительно уточняться. Важной но- вацией является появление группы ВД НЭО (G3), необхо- димость выделения которой ранее уже обсуждалась в на- учной литературе [4]. Указанные уточненные варианты НЭО в перспективе должны явиться основой для создания новой более совер- шенной классификации нейроэндокринных новообразо- ваний ЖКТ и ПЖ. НЭО бронхопульмональной системы До настоящего времени морфологический диагноз НЭО легкого основывается на гистологических крите- риях, включенных в классификацию опухолей плевры, легкого, тимуса и сердца, разработанную ВОЗ в 2004 г. [5]. Спектр НЭО легкого представлен четырьмя основными подтипами: типичный карциноид (ТК), атипичный кар- Рис. 1. НЭО G2 пищеварительной системы: а - НЭО прямой кишки: G2 НСЗ, Ki67=8%; б - НЭО ПЖ: G2 серая зона, Ki67=12%; в - НЭО ПЖ: G2 ВСЗ, Ki67=20%. Таблица 1. Группы НЭО ЖКТ и ПЖ ВОЗ, 2010 НЭО G1 НЭО G2 НЭК G3 Типы Крупноклеточный Мелкоклеточный Дифференцировка высокая высокая низкая низкая Grade низкая высокая Таблица 2. Параметры градации НЭО ЖКТ/ПЖ в соответствии с классификацией ВОЗ/ENETS Grade Количество митозов ×10 РПЗ (2 мм2) Индекс Ki-67, % G1 <2 ≤2 G2 2-20 3-20 G3 >20 >20 Примечание. рПЗ - репрезентативное поле зрения, поле зрения при большом увеличении микроскопа (×400). современная онкология №3 | том 16 | 2014 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 87 Таблица 3. Предполагаемое деление НЭО ЖКТ на основании новых пороговых значений индекса Ki-67‌‌ Группа НЭО G1, % НЭО G2, % НЭО/НЭК, % Ki-67%* <2 <20 >20 Ki-67%** <10 10-15 >15 <30 30-50 50-70 >70 Подгруппа вД нЭо G1 вД нЭоG2a (нсЗ) серая зона вД нЭо G2б (всЗ) вД нЭо G3 (всЗ) серая зона нД нЭк G3 крупноклеточ- ный тип (всЗ) нД нЭк G3 мел- коклеточный тип (всЗ) Примечание. нсЗ - низкая степень злокачественности; *утвержденные пороговые значения индекса Ki-67; **предлагаемые дополнительные пороговые значения индекса Ki-67. Таблица 4. Группы НЭО легкого ВОЗ, 2004 ТК АК КНЭР МРЛ Дифференцировка высокая высокая низкая низкая Grade низкая высокая Таблица 5. Параметры градации НЭО легкого в соответствии с классификацией ВОЗ/IASLC Grade, G Параметры Количество митозов (×10 РПЗ) Некрозы G1 <2 нет G2 2-10 Фокусы G3 >10 обширные Таблица 6. Параметры градации НЭО легкого (по данным Moran и соавт.) Grade, G Параметры Количество митозов (×10 РПЗ) Некрозы G1 <3 нет/точечные G2 4-9 Фокусы G3 ≥10 обширные Таблица 7. Предлагаемые параметры определения степени злокачественности НЭО легкого (по данным G.Rindi и соавт.) Grade, G Параметры Количество митозов (×10 РПЗ)* Ki-67, %** Некрозы, %*** G1 2 <4 нет G2 >2-47 4<25 <10 G3 >47 ≥25 >10 *10 рПЗ=2 мм2, оцененные как минимум в 50 полях при увеличении ×400 в областях наибольшей плотности митозов; **Ki-67%: антитела MIBкак процент от 500-2000 клеток, подсчитанных в областях наибольшего ядерного окрашивания; ***некрозы как процент от образца: фокаль-ные, составляют менее 10% от образца, диффузные, более 10% от образца. циноид (АК), крупноклеточная НЭК и мелкоклеточный рак легкого - МРЛ [6, 7]. НЭО легкого, как и НЭО ЖКТ, раз- личают по степени дифференцировки и степени злокаче- ственности (Grade, G); табл. 4. При этом ТК и АК образуют группу ВД НЭО низкой и промежуточной степени злокачественности (G1 и G2) со- ответственно [6, 8, 9]. Другие два подтипа (крупноклеточ- ный нейроэндокринный рак - КНЭР и МРЛ) относятся к НД карциномам высокой степени злокачественности - ВСЗ (G3). КНЭP рассматривают как один из подтипов в группе крупноклеточных раков, а МРЛ является независи- мой нозологической категорией [5]. Система определения Grade НЭО легкого, которая предложена ВОЗ и Международной ассоциацией по из- учению рака легкого (IASLC - International Association for the Study of Lung Cancer), использует ряд критериев, из которых наиболее значимыми являются митотический индекс и наличие или отсутствие некрозов в опухоли (табл. 5). НЭО легкого разной степени злокачественности (Grade) различаются друг от друга существенным увеличением ко- личества митотических фигур, которые определяются в 10 РПЗ, а также распространенностью некрозов. Для ТК ха- Рис. 2. НЭО бронхопульмональной системы: а - ТК: G1, Ki67=4%; б - АК: G2, Ki67=15%; в - КНЭР: G3 Ki67=55%. рактерны самые низкие значения этих параметров, а для мелкоклеточного рака - самые высокие. Выделение разных вариантов НЭО легкого по системе ВОЗ/IASLC основано на объективных морфологических признаках, достоверной клинической значимости и про- гностической ценности. Вместе с тем некоторые авторы [10] предлагают прове- сти пересмотр пороговых значений количества митозов, 88 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 современная онкология №3 | том 16 | 2014 которые позволят применить новую концепцию для деле- ния НЭО по степени их злокачественности (табл. 6). Именно поэтому в морфологическом заключении при оценке НЭО легкого, как и НЭО ЖКТ, следует указывать не только Grade, но и определять абсолютные значения ин- декса пролиферативной активности опухолевых клеток. Следует отметить, что два указанных параметра оценки степени злокачественности НЭО легкого оптимально применимы к ткани хирургически резецированной опу- холи, но не дают возможности в полном объеме провести первичную диагностику на материале малых биопсий, в том числе различить ТК и АК и поставить точный диагноз КНЭР [6]. Индекс пролиферативной активности Ki-67 (клон MIB-1) является важным параметром для определения Grade НЭО легкого, однако он до сих пор не был включен в классифи- кацию ВОЗ (2004 г.). Вместе с тем целый ряд работ, посвя- щенных анализу НЭО легкого, свидетельствует о целесооб- разности использования данного маркера, особенно при исследовании маленьких биопсийных образцов [11, 12]. Вместе с тем пороговые уровни Ki-67, коррелирующие с выживаемостью больных ТК и АК легкого, пока не опреде- лены [13, 14]. Таким образом, существует много спорных и нерешен- ных проблем о прогностической значимости имеющихся ключевых параметров определения степени злокаче- ственности НЭО легкого. Классификация НЭО пищевари- тельной системы (ВОЗ, 2010), основанная на оценке ин- декса пролиферации Ki-67, во многом доказала свою про- гностическую эффективность. Учитывая это, G.Rindi и со- авт. (2014 г.) [15] сравнили и две существующие классифи- кации и предложили разработать новую систему оценки степени злокачественности НЭО легкого. На конферен- ции в Барселоне авторы представили результаты этого исследования и предложили новую систему определения степени злокачественности НЭО легкого, основанную на трех основных параметрах: определении количества ми- тозов, индекса пролиферации Ki-67 и распространенно- сти некрозов в опухоли (табл. 7). Представленный авторами одно- и многофакторный анализ полученных ими данных продемонстрировал на- личие достоверных различий в выживаемости между тре- мя группами пациентов с НЭО легкого, выделенными на основании использования трех параметров: Ki-67% (Ki-67% пороговые уровни: G1<4; G2 4-25; G3≥25; G1 vs G2, р=0,021; G2 vs G3, р≤0,001); количество митозов (G1≤2; G2 2-47; G3>47; G1 vs G2, р≤0,001; G2 vs G3, р≤0,001); присутствие некрозов (G1 отсутствуют; G2<10% от об- разца; G3>10% от образца; G1 vs G2, р≤0,001; G2 vs G3, р≤0,001). Отмечено, что Ki-67 является важным, надежным и не- обходимым маркером для оценки степени злокачествен- ности НЭО легкого (рис. 2), а сочетание указанных трех параметров позволяет создать простую и эффективную систему определения степени их злокачественности (Grade). Таким образом, представленные на конференции в Бар- селоне данные открывают новые перспективы и позво- ляют надеяться, что разработка и внедрение в повседнев- ную практику более объективной и прогностически об- основанной системы градации НЭО легкого являются уже самой ближайшей перспективой. Предполагается, что но- вая система градации будет базироваться на трех основ- ных параметрах, таких как индекс Ki-67, количество ми- тозов и некрозов в опухоли, а пороговые значения каждо- го из этих параметров будут определяться типом и лока- лизацией НЭО. Таким образом, перспективы пересмотра классифика- ций НЭО пищеварительной системы и легких предпола- гают в ближайшее время изменение подходов к морфоло- гической диагностике и оценке степени их злокачествен- ности. Они будут в большей мере соответствовать совре- менным требованиям и давать более полную информа- цию о злокачественном потенциале этих новообразова- ний, прогнозе их клинического течения и возможности использования определенных схем терапии.
×

About the authors

L E Gurevich

V V Delectorskaya

References

  1. Bosman F.T, Carneiro F.T, Hrubon R.H et al. (Eds) World Health Organization Classification of Tumours, Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System. IARC Press: Lyon, France, 2010.
  2. Mc Call C, Shi C, Cornish T et al. Grading of Well - differentiated Pancreatic Neuroendocrine Tumors Is Improved by the Inclusion of Both Ki-67 Proliferative Index and Mitotic Rate. Am J Surg Path 2013; 37 (11): 1671-7.
  3. Remes S.M, Tuominen V.J, Helin H et al. Grading of Neuroendocrine Tumors With Ki-67 Requires High - quality Assessment Practices. Am J Surg Path 2012; 36 (9): 1359-63.
  4. Basturk O, Tang L, Hruban R.H et al. Poorly Differentiated Neuroendocrine Carcinomas of the Pancreas. A Clinicopathologic Analysis of 44 Cases. Am J Surg Pathol 2014; 38: 437-47.
  5. Travis W.D, Brambilla E, Müller-Hermelink H.K, Harris C.C. Pathology and Genetics of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. World Health Organization Classification of Tumours. Vol 10. IARC Press: Lyon, France, 2004.
  6. Travis W.D. Advances in neuroendocrine lung tumors. Review. Ann Oncol 2010; 21 (Suppl. 7): vii 65-vii 71.
  7. Travis W.D. Update on small cell carcinoma and its differentiation from squamous cell carcinoma and other non - small cell carcinomas. Modern Pathology 2012; 25: S18-S30.
  8. Gustafsson B.I, Kidd M, Chan A et al. Bronchopulmonary neuroendocrine tumors. Cancer 2008; 113 (1): 5-21.
  9. Rekhtman N. Neuroendocrine Tumors of the Lung: An Update. Archives of Pathology & Laboratory Medicine 2010; 134 (11): 1628-38.
  10. Moran C.A, Suster S, Coppola D et al. Neuroendocrine carcinomas of the lung: a critical analysis. Anatomic Path 2009; 131: 206-21.
  11. Aslan D.L, Gulbahce H.E, Pambuccian S.E et al. Ki-67 immunoreactivity in the differential diagnosis of pulmonary neuroendocrine neoplasms in specimens with extensive crush artifact. Am J Clin Pathol 2005; 123 (6): 874-8.
  12. Skov B.G, Holm B, Erreboe A et al. ERCC1 and Ki67 in small cell lung carcinoma and other neuroendocrine tumors of the lung: distribution and impact on survival. J Thorac Oncol 2010; 5 (4): 453-9.
  13. Klimstra D, Modlin I, Coppola D et al. The Pathologic Classification of Neuroendocrine Tumors A Review of Nomenclature, Grading, and Staging Systems. Pancreas 2010; 39: 707-12.
  14. Walts A.E, Ines D, Marchevsky A.M. Limited role of Ki-67 proliferative index in predicting overall short - term survival in patients with typical and atypical pulmonary carcinoid tumors. Mod Pathol 2012; 25 (9): 1258-64.
  15. Rindi G et al. Grading the neuroendocrine tumors of the lung: an evidence - based proposal. Endocrine-Related Cancer 2014; 21: 1-16
  16. Brambilla E, Lantuejoul S. Thoracic neuroendocrine tumors. Histopathology and tumor biology. Ann Pathol 2005; 25 (6): 529-44.

Copyright (c) 2014 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 69203 от 24.03.2017 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 63964
от 18.12.2015 г.



This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies