Prospects for revision of the histological classification of neuroendocrine tumorsBased on the materials of 11-th Annual European Neuroendocrine Tumor Society Conference

Full Text

В Барселоне 5-7 марта 2014 г. состоялась 11-я Еже- годная конференция (11th Annual ENETS Confer- ence, Барселона, Испания) Европейского общества по изучению нейроэндокринных опухолей (The European Neuroendocrine Tumor Society, ENETS). На конференции обсуждался широкий круг вопросов, касающихся диагностики и лечения нейроэндокринных опухолей (НЭО). Одно из центральных мест на этой кон- ференции заняло обсуждение проблемы внесения изме- нений в морфологические подходы к определению сте- пени злокачественности НЭО пищеварительной и брон- хопульмональной систем и пересмотру системы града- ции этих опухолей. Данная проблема становится все бо- лее актуальной, поскольку опыт, накопленный в послед- ние годы, свидетельствует о том, что локализованные и распространенные НЭО желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), поджелудочной железы (ПЖ) и легкого очень от- личаются друг от друга и по клиническому течению, и по ответу на разные схемы терапии. НЭО пищеварительной системы Принятая в настоящее время классификация нейроэндокринных новообразований ЖКТ и ПЖ, разработанная Всемирной организацией здравоохранения - ВОЗ (2010 г.), делит эти опухоли в соответствии со степенью их злокачественности (Grade) на 3 группы - НЭО Grade 1 и 2 и нейроэндокринная карцинома/рак (НЭК/НЭР) Grade 3. В докладе J-Y.Scoazec (Испания) отмечено, что в процессe морфологической диагностики НЭО использу- ется несколько основополагающих параметров: оценка степени дифференцировки опухолевых клеток (высокая и низкая) и условно заданные пороговые значения ве- личины пролиферирующей фракции опухолевых клеток (индексы митотической активности и Ki-67 (табл. 1, 2) [1]. Были также сформулированы те минимально необхо- димые для оценки степени злокачественности НЭО ЖКТ данные, которые должны содержаться в заключении морфолога: определение степени дифференцировки опухоли и иммунофенотипа клеток; определение степени злокачественности (Grade) опухоли с указанием абсолютных значений митоти- ческого индекса и индекса Ki-67. Однако, как и все другие классификации, эта также не лишена недостатков и противоречий. Самые очевидные противоречия следующие: 1) группа НЭО Grade 2 - слиш- ком объемная и гетерогенная по клиническим особенно- стям и степени злокачественности; 2) между высокодиф- ференцированными (ВД) и низкодифференцированны- ми (НД) категориями существует «серая зона», когда мор- фология опухоли соответствует высокой степени диффе- ренцировки, а значения индексов Ki-67 и митотической активности - более низкой степени дифференцировки; не учитывается гетерогенность первичных опухолей разной локализации по составу и степени злокачествен- ности клеточных популяций. C.McCall и соавт. (2013 г.) доказали, что индексы митотической и пролиферативной активности клеток, на которых основаны градации степе- ни злокачественности НЭО, часто не совпадают, что при- водит к ошибочному определению Grade опухоли [2]. Это чаще всего происходит при диагностике опухолей Grade 1 или 2 и ведет к выбору неверной лечебной тактики. Так- же нет консенсуса в методических подходах к оценке та- ких важных параметров, как индекс пролиферативной ак- тивности Ki-67 [3]. Таким образом, имеющиеся значительные различия в прогнозе и лечебных подходах к НЭО пищеварительной системы разной степени злокачественности и локализа- ции требуют не только более точного и дифференциро- ванного подхода, но и выбора новых пороговых значе- ний для градации опухолей в пределах прежних групп G2 или G3 (табл. 3; рис. 1). На 11-й Ежегодной конференции ENETS в Барселоне обсуждались новые согласованные подходы к делению НЭО по степени злокачественности, которые будут при- няты в ближайшее время. Таким образом, как показано в табл. 3, предложено раз- делить прежнюю обширную группу НЭО G2 в зависимо- сти от степени злокачественности и прогноза на 3 под- группы, а прежнюю группу НЭК G3 - на 4 подгруппы, од- нако статус подгрупп, составляющих так называемую «се- рую зону», будет дополнительно уточняться. Важной но- вацией является появление группы ВД НЭО (G3), необхо- димость выделения которой ранее уже обсуждалась в на- учной литературе [4]. Указанные уточненные варианты НЭО в перспективе должны явиться основой для создания новой более совер- шенной классификации нейроэндокринных новообразо- ваний ЖКТ и ПЖ. НЭО бронхопульмональной системы До настоящего времени морфологический диагноз НЭО легкого основывается на гистологических крите- риях, включенных в классификацию опухолей плевры, легкого, тимуса и сердца, разработанную ВОЗ в 2004 г. [5]. Спектр НЭО легкого представлен четырьмя основными подтипами: типичный карциноид (ТК), атипичный кар- Рис. 1. НЭО G2 пищеварительной системы: а - НЭО прямой кишки: G2 НСЗ, Ki67=8%; б - НЭО ПЖ: G2 серая зона, Ki67=12%; в - НЭО ПЖ: G2 ВСЗ, Ki67=20%. Таблица 1. Группы НЭО ЖКТ и ПЖ ВОЗ, 2010 НЭО G1 НЭО G2 НЭК G3 Типы Крупноклеточный Мелкоклеточный Дифференцировка высокая высокая низкая низкая Grade низкая высокая Таблица 2. Параметры градации НЭО ЖКТ/ПЖ в соответствии с классификацией ВОЗ/ENETS Grade Количество митозов ×10 РПЗ (2 мм2) Индекс Ki-67, % G1 <2 ≤2 G2 2-20 3-20 G3 >20 >20 Примечание. рПЗ - репрезентативное поле зрения, поле зрения при большом увеличении микроскопа (×400). современная онкология №3 | том 16 | 2014 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 87 Таблица 3. Предполагаемое деление НЭО ЖКТ на основании новых пороговых значений индекса Ki-67‌‌ Группа НЭО G1, % НЭО G2, % НЭО/НЭК, % Ki-67%* <2 <20 >20 Ki-67%** <10 10-15 >15 <30 30-50 50-70 >70 Подгруппа вД нЭо G1 вД нЭоG2a (нсЗ) серая зона вД нЭо G2б (всЗ) вД нЭо G3 (всЗ) серая зона нД нЭк G3 крупноклеточ- ный тип (всЗ) нД нЭк G3 мел- коклеточный тип (всЗ) Примечание. нсЗ - низкая степень злокачественности; *утвержденные пороговые значения индекса Ki-67; **предлагаемые дополнительные пороговые значения индекса Ki-67. Таблица 4. Группы НЭО легкого ВОЗ, 2004 ТК АК КНЭР МРЛ Дифференцировка высокая высокая низкая низкая Grade низкая высокая Таблица 5. Параметры градации НЭО легкого в соответствии с классификацией ВОЗ/IASLC Grade, G Параметры Количество митозов (×10 РПЗ) Некрозы G1 <2 нет G2 2-10 Фокусы G3 >10 обширные Таблица 6. Параметры градации НЭО легкого (по данным Moran и соавт.) Grade, G Параметры Количество митозов (×10 РПЗ) Некрозы G1 <3 нет/точечные G2 4-9 Фокусы G3 ≥10 обширные Таблица 7. Предлагаемые параметры определения степени злокачественности НЭО легкого (по данным G.Rindi и соавт.) Grade, G Параметры Количество митозов (×10 РПЗ)* Ki-67, %** Некрозы, %*** G1 2 <4 нет G2 >2-47 4<25 <10 G3 >47 ≥25 >10 *10 рПЗ=2 мм2, оцененные как минимум в 50 полях при увеличении ×400 в областях наибольшей плотности митозов; **Ki-67%: антитела MIBкак процент от 500-2000 клеток, подсчитанных в областях наибольшего ядерного окрашивания; ***некрозы как процент от образца: фокаль-ные, составляют менее 10% от образца, диффузные, более 10% от образца. циноид (АК), крупноклеточная НЭК и мелкоклеточный рак легкого - МРЛ [6, 7]. НЭО легкого, как и НЭО ЖКТ, раз- личают по степени дифференцировки и степени злокаче- ственности (Grade, G); табл. 4. При этом ТК и АК образуют группу ВД НЭО низкой и промежуточной степени злокачественности (G1 и G2) со- ответственно [6, 8, 9]. Другие два подтипа (крупноклеточ- ный нейроэндокринный рак - КНЭР и МРЛ) относятся к НД карциномам высокой степени злокачественности - ВСЗ (G3). КНЭP рассматривают как один из подтипов в группе крупноклеточных раков, а МРЛ является независи- мой нозологической категорией [5]. Система определения Grade НЭО легкого, которая предложена ВОЗ и Международной ассоциацией по из- учению рака легкого (IASLC - International Association for the Study of Lung Cancer), использует ряд критериев, из которых наиболее значимыми являются митотический индекс и наличие или отсутствие некрозов в опухоли (табл. 5). НЭО легкого разной степени злокачественности (Grade) различаются друг от друга существенным увеличением ко- личества митотических фигур, которые определяются в 10 РПЗ, а также распространенностью некрозов. Для ТК ха- Рис. 2. НЭО бронхопульмональной системы: а - ТК: G1, Ki67=4%; б - АК: G2, Ki67=15%; в - КНЭР: G3 Ki67=55%. рактерны самые низкие значения этих параметров, а для мелкоклеточного рака - самые высокие. Выделение разных вариантов НЭО легкого по системе ВОЗ/IASLC основано на объективных морфологических признаках, достоверной клинической значимости и про- гностической ценности. Вместе с тем некоторые авторы [10] предлагают прове- сти пересмотр пороговых значений количества митозов, 88 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 современная онкология №3 | том 16 | 2014 которые позволят применить новую концепцию для деле- ния НЭО по степени их злокачественности (табл. 6). Именно поэтому в морфологическом заключении при оценке НЭО легкого, как и НЭО ЖКТ, следует указывать не только Grade, но и определять абсолютные значения ин- декса пролиферативной активности опухолевых клеток. Следует отметить, что два указанных параметра оценки степени злокачественности НЭО легкого оптимально применимы к ткани хирургически резецированной опу- холи, но не дают возможности в полном объеме провести первичную диагностику на материале малых биопсий, в том числе различить ТК и АК и поставить точный диагноз КНЭР [6]. Индекс пролиферативной активности Ki-67 (клон MIB-1) является важным параметром для определения Grade НЭО легкого, однако он до сих пор не был включен в классифи- кацию ВОЗ (2004 г.). Вместе с тем целый ряд работ, посвя- щенных анализу НЭО легкого, свидетельствует о целесооб- разности использования данного маркера, особенно при исследовании маленьких биопсийных образцов [11, 12]. Вместе с тем пороговые уровни Ki-67, коррелирующие с выживаемостью больных ТК и АК легкого, пока не опреде- лены [13, 14]. Таким образом, существует много спорных и нерешен- ных проблем о прогностической значимости имеющихся ключевых параметров определения степени злокаче- ственности НЭО легкого. Классификация НЭО пищевари- тельной системы (ВОЗ, 2010), основанная на оценке ин- декса пролиферации Ki-67, во многом доказала свою про- гностическую эффективность. Учитывая это, G.Rindi и со- авт. (2014 г.) [15] сравнили и две существующие классифи- кации и предложили разработать новую систему оценки степени злокачественности НЭО легкого. На конферен- ции в Барселоне авторы представили результаты этого исследования и предложили новую систему определения степени злокачественности НЭО легкого, основанную на трех основных параметрах: определении количества ми- тозов, индекса пролиферации Ki-67 и распространенно- сти некрозов в опухоли (табл. 7). Представленный авторами одно- и многофакторный анализ полученных ими данных продемонстрировал на- личие достоверных различий в выживаемости между тре- мя группами пациентов с НЭО легкого, выделенными на основании использования трех параметров: Ki-67% (Ki-67% пороговые уровни: G1<4; G2 4-25; G3≥25; G1 vs G2, р=0,021; G2 vs G3, р≤0,001); количество митозов (G1≤2; G2 2-47; G3>47; G1 vs G2, р≤0,001; G2 vs G3, р≤0,001); присутствие некрозов (G1 отсутствуют; G2<10% от об- разца; G3>10% от образца; G1 vs G2, р≤0,001; G2 vs G3, р≤0,001). Отмечено, что Ki-67 является важным, надежным и не- обходимым маркером для оценки степени злокачествен- ности НЭО легкого (рис. 2), а сочетание указанных трех параметров позволяет создать простую и эффективную систему определения степени их злокачественности (Grade). Таким образом, представленные на конференции в Бар- селоне данные открывают новые перспективы и позво- ляют надеяться, что разработка и внедрение в повседнев- ную практику более объективной и прогностически об- основанной системы градации НЭО легкого являются уже самой ближайшей перспективой. Предполагается, что но- вая система градации будет базироваться на трех основ- ных параметрах, таких как индекс Ki-67, количество ми- тозов и некрозов в опухоли, а пороговые значения каждо- го из этих параметров будут определяться типом и лока- лизацией НЭО. Таким образом, перспективы пересмотра классифика- ций НЭО пищеварительной системы и легких предпола- гают в ближайшее время изменение подходов к морфоло- гической диагностике и оценке степени их злокачествен- ности. Они будут в большей мере соответствовать совре- менным требованиям и давать более полную информа- цию о злокачественном потенциале этих новообразова- ний, прогнозе их клинического течения и возможности использования определенных схем терапии.

About the authors

L E Gurevich

V V Delectorskaya

References