Russian multicenter retrospective study: preliminary data concerning clinical and molecular genetic characteristics in long-term responders to erlotinib

Full Text

Ф ундаментальные исследования в области онколо- гии доказали, что рак легкого является гетероген- ным заболеванием. Применявшиеся до 2005 г. подходы к лечению этого заболевания не приводили к суще- ственному прогрессу. Появление новых химиопрепара- тов лишь незначительно улучшило результаты лечения в отношении, преимущественно неплоскоклеточного рака легкого (табл. 1). Широкое применение в течение последнего десятиле- тия молекулярно-генетических методов исследования вскрыло новые механизмы канцерогенеза, в частности, при раке легкого. Обнаружены несколько ключевых сиг- нальных каскадов, активация которых напрямую связана с пролиферацией, миграцией и метастазированием опухо- левых клеток. Экспрессия рецепторов к эпидермальному фактору роста (EGFR) обнаруживается при немелкокле- точном раке легкого (НМРЛ) в 85-90%. Вследствие этого именно EGFR стал первым рецептором, который был предложен как мишень для противоопухолевой терапии. В настоящее время препараты, воздействующие на пути регуляции EGFR, представлены двумя классами: монокло- нальные антитела к EGFR (цетуксимаб, панитумумаб) и ингибиторы тирозинкиназ - ИТК (эрлотиниб, гефити- ниб). При использовании моноклональных антител к дан- ным рецепторам наибольшее значение имеют уровень их Рис. 1. Дизайн исследования клинических и молекулярно-гене- тических характеристик больных, длительно отвечавших на те- рапию эрлотинибом. экспрессии и амплификация гена EGFR. Для ИТК экспрес- сия EGFR обладает слабыми предиктивными свойствами. Гораздо большее значение имеет наличие мутаций, кото- рые приводят к постоянной активизации EGFR, даже в от- сутствии контакта со специфическим лигандом. Подав- ляющее число «активирующих» мутаций локализуется в 18-21-м экзонах гена EGFR. Подобные мутации чаще ре- гистрируются среди лиц азиатской расы (30% против 8%), никогда не куривших (51% против 10%), женщин (42% против 14%) и пациентов с аденокарциномой (40% про- тив 3%). Наиболее часто встречаются: делеция в экзоне 19 (del19) и точечная мутация L858R в экзоне 21 [2]. Часто- та объективных ответов в проспективных исследованиях у больных НМРЛ с наличием соматических мутаций ко- леблется от 55 до 91% [3]. Причина столь высокой вариа- бельности частоты объективного ответа и времени до прогрессирования заболевания неизвестна. В ряде иссле- дований есть указания на то, что демографические харак- теристики могут быть связаны с длительностью ответа на терапию. Так, если в исследовании EUROTAC, изучавшем эффективность эрлотиниба на европейской популяции больных раком легкого с наличием мутации EGFR, медиа- на времени без прогрессирования составила 9,7 мес [4], то в аналогичном исследовании OPTIMAL в азиатской по- пуляции этот же показатель составил 13,1 мес. Подобным же образом отличается эффективность эрлотиниба у жен- щин и мужчин. Причина этого феномена не изучена. Рис. 2. Клиническая эффективность эрлотиниба в изучаемой Препарат тарцева назначен в 1-й линии терапии оцениваемый фактор в 2013 г. когорте, %. Больные местно-распро- страненным или метастатическим нмрл Препарат тарцева назначен в поддерживающей терапии Препарат тарцева назначен во 2-й линии терапии, и ответ на терапию длится не менее 7 мес объективный ответ на терапию Продолже- ние терапии, оценка вре- мени до про- грессирова- ния Таблица 1. Исходы лечения плоскоклеточного рака и аденокарциномы легкого [1] Период, годы Общая выживаемость, 1 год vs 2 года (%) ДИ; p Все (n=129 337) Аденокарцинома (n=53 300) Плоскоклеточный рак (n=22 944) 1998-2001 1 год (17,2) 2 года (6,5) 1 год (20,4) 2 года (7,9) 1 год (17,1) 2 года (6,4) 0,997; 0,85 2002-2005 1 год (19,3) 2 года (7,8) 1 год (23,3) 2 года (9,9) 1 год (19,9) 2 года (7,2) 1,033; 0,02 Таблица 2. Общая характеристика анализируемых групп Вся популяция (n=69) Женщины (n=37) Мужчины (n=32) Возраст, лет (медиана возраста, лет) 38-86 (60) 38-78 (60) 50-86 (60) статус курения, n (%) курили 14 (20,3) 2 (5,4) 12 (37,5) никогда не курили 43 (60,3) 35 (94,6) 8 (25,0) курит 12 (17,4) 0 (0,0) 12 (37,5) гистологический тип опухоли, n (%) аденокарцинома 58 (84,1) 35 (94,6) 23 (71,9) Плоскоклеточный рак 11 (15,9) 2 (5,4) 9 (38,1) общесоматический статус, n (%) ECOG 1 45 (65,2) 25 (67,6) 20 (62,5) ECOG 2 19 (27,5) 8 (21,6) 11(34,4) ECOG 3 3 (4,3) 2 (5,4) 1 (3,1) ECOG 4 2 (3,0) 2 (5,4) 0 (0,0) 82 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 современная онкология №3 | том 16 | 2014 Таблица 3. Характеристика когорты пациентов, получавших терапию эрлотинибом в 1-й линии Объективный ответ (ПО+ЧО) Стабилизация n абс. % абс. % всего 27 13 (3+10) 48 14 52 Популяция с EGFR-мутацией 22 11 (3+8) 50 11 50 гистологический тип аденокарцинома 23 10 43 13 57 Плоскоклеточный рак 4 3 75 1 25 статус курения никогда не курившие 18 10 55 8 45 курившие ранее 5 3 60 2 40 курящие 4 0 0 4 100 Таблица 4. Характеристика когорты пациентов, получавших эрлотиниб в поддерживающей терапии Объективный ответ (ПО+ЧО) Стабилизация абс. % абс. % в общей популяции 5 (1+4) 83 1 17 Популяция с EGFR-мутацией 3 100 0 0 аденокарцинома 5 83 1 17 никогда не курившие 4 (1+3) 80 1 20 курившие ранее 1 0 0 0 Таблица 5. Характеристика когорты пациентов, получавших терапию эрлотинибом во 2-й линии Объективный ответ (ПО+ЧО) Стабилизация n абс. % абс. % всего 36 14 (1+13) 39 22 61 EGFR-мутация 5 5 (1+4) 100 0 0 EGFR - дикий тип 6 1 17 5 83 EGFR - не определен 25 8 32 17 68 аденокарцинома 29 11 (1+10) 31 18 69 Плоскоклеточный рак 7 3 43 4 57 никогда не курившие 20 10 50 10 50 курившие ранее 8 3 38 5 62 курящие 7 0 0 7 100 Материалы и методы Цель исследования - поиск закономерностей комбинации клинических и молекулярно-генетических пока- зателей, характеризующих группу пациентов с длитель- ным (более 6 мес) временем до прогрессирования при применении эрлотиниба в 1, 2-й линии терапии и в каче- стве поддерживающего метода лечения. Исследование является когортным ретроспективным, дизайн представ- лен на рис. 1. В исследовании приняли участие 17 центров из Москвы, Московской области, Волгограда, Волжского, Новосибир- ска, Барнаула, Кемерово, Салехарда, Кирова, Перми, Ниж- него Новгорода, Иркутска, Петропавловска-Камчатского. Включали пациентов в возрасте 18 лет и старше с гистоло- гически или цитологически подтвержденным местно-рас- пространенным или метастатическим НМРЛ. Всего приня- Рис. 3. Медиана времени до прогрессирования в зависимости от объективного ответа. ли участие 69 пациентов, диагноз «рак легкого» у которых установлен в период с 2005 по 2013 г. Общая характери- стика пациентов представлена в табл. 2. В 1-й линии эрло- тиниб получили 27, во 2-й линии - 36, в качестве поддер- живающей терапии - 6 больных. Эффективность терапии оценивали по частоте объ- ективного ответа и длительности времени до прогресси- рования. Для оценки объективных ответов использовали критерии RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). Продолжительность времени до прогрессирова- ния вычислялась от момента начала терапии до прогрес- сирования заболевания. Молекулярно-генетическое ис- следование включало определение делеции в 19-м экзоне и точечной мутации L858R в 21-м экзоне гена EGFR. Результаты При анализе когорты больных НМРЛ, отвечавших на терапию эрлотинибом более 6 мес, оказалось, что женщины составили 54%; пациенты, которые никогда не курили, - 60,3%, аденокарцинома встречалась в 84,1% случаев. Медиана возраста больных - 60 лет, не отличалась в за- висимости от пола. Никогда не куривших было больше среди женщин (94,6%), чем среди мужчин (25%), а плос- коклеточный рак отмечался у мужчин почти в 2 раза ча- ще, чем у женщин. Цитологический метод для морфоло- гической диагностики использовали у 6 пациентов, ги- стологический - у 63 (91%). Мутацию EGFR определили у 36 больных, у 30 она была обнаружена. У 33 пациентов мутацию EGFR не определяли. В группе больных с вы- явленной мутацией EGFR: 23 (76%) женщины, 7 (24%) мужчин, 28 (93%) пациентов с аденокарциномой, 2 (7%) с плоскоклеточном раком, 24 (80%) никогда не куривших, современная онкология №3 | том 16 | 2014 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 83 Рис. 4. Частота объективного ответа в зависимости от линии те- рапии, в которой использовали эрлотиниб, %.‌‌‌‌‌ Рис. 5. Время до прогрессирования при применении эрлотини- ба в 1 и 2-й линии терапии. 1,0 0,9 0,8 0,7 вБП 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1 в 1-й линии терапии во 2-й линии терапии p=0,19 o Законченный случай + Цензурированный 0 10 20 30 40 50 60 70 80 время, мес 4 (13%) ранее куривших и 2 (7%) курящих. В группе больных без мутации EGFR (6 пациентов): 5 (83%) мужчин, женщин - 1 (17%); в 100% - аденокарцинома; курят - 2 (33,3%), курили - 2 (33,3%), никогда не курили - 2 (33,3%). Непосредственная эффективность лечения во всей из- учаемой когорте: полный ответ (ПО) - 5 (7%) больных, частичный ответ (ЧО) - 27 (39%), стабилизация - 37 (54%). Объективный ответ (ПО+ЧО) зарегистрирован у 32 (46%) пациентов (рис. 2). Медиана времени до прогрессирования составила 12 мес. ПО на терапию эрлотинибом (5 пациентов) был достиг- нут только у никогда не куривших женщин с аденокарци- номой. В зависимости от общесоматического статуса па- циенты распределились следующим образом: ECOG 1 - 3 (60%), ECOG 3 - 1 (20%), ECOG 4 - 1 (20%). В 80% случаев у больных была выявлена мутация EGFR, в 1 (20%) случае мутация EGFR не определялась. ПО был зарегистрирован как в 1-й линии (3 пациента), поддерживающей терапии (1 пациент), так и во 2-й линии (1 пациент). Медиана вре- мени до прогрессирования - 14 мес. Полученные данные коррелируют с данными зарубежных авторов о высокой предиктивной значимости мутации EGFR. ЧО (27 больных) чаще достигался у женщин (17 случа- ев) - 63%, при аденокарциноме - 78%, никогда не курив- ших - 70% и больных с мутацией EGFR - 55,5%. ЧО отме- чен лишь у 1 (3,7%) пациента без мутации EGFR. В осталь- ных 40,2% случаев ЧО мутация не изучалась. ЧО были за- регистрированы у больных, находящихся в разном обще- соматическом статусе: ECOG 1 - 19 (70%); ECOG 2 - 5 (19%); ECOG 3 -2 (8%); ECOG 4 - 1 (4%) и во всех линиях терапии: в 1-й - у 10 (37%) пациентов, в поддерживающей терапии - 4 из 6 (66,7%), во 2-й линии - 13 (36,1%). Медиа- на времени до прогрессирования - 12,9 мес. Стабилизация заболевания (37 пациентов) была харак- терна для мужчин - 22 (59%) больных; при аденокарцино- ме - 86%, у некуривших - 51%. В этой когорте преобладали пациенты с неизвестным мутационным статусом - 21 (56%) больной. Больных с мутацией EGFR было 30%, без мутации - 14%. Однако у 5 (83%) из 6 пациентов без мутации EGFR была достигнута именно стабилизация. Медиана вре- мени до прогрессирования в этой группе - 12 мес (рис. 3). Несмотря на отсутствие статистически значимых отли- чий в длительности времени до прогрессирования, веро- ятно, имеется корреляция между уровнем объективного ответа и временем до прогрессирования заболевания. В 1-й линии терапии (n=21) преобладали больные с на- личием мутации EGFR - 81,5%. В 18,5% случаев мутацию EGFR не определяли. Частота объективных ответов в груп- пе с мутацией EGFR (n=22) составила 50% (табл. 3). Дли- тельность времени до прогрессирования находилась в диапазоне от 6 до 47 мес, медиана времени до прогресси- рования - 12 мес. В качестве поддерживающей терапии эрлотиниб полу- чили 6 пациентов. Мутация EGFR была обнаружена у 3 из них, у 3 она не определялась. Частота объективных отве- тов составила 83% (табл. 4). Длительность времени до прогрессирования колебалась в диапазоне от 7 до 24,5 мес. Медиана времени до прогрессирования - 16,5 мес. Во 2-й линии терапии (n=36) преобладали больные, у которых наличие мутации EGFR не определяли - 69%. Му- тация EGFR была обнаружена у 5 пациентов, у 6 она не вы- явлена. Частота объективных ответов составила 39% (табл. 5, рис. 4). Длительность времени до прогрессирова- ния колебалась в диапазоне от 7 до 67 мес. Медиана вре- мени до прогрессирования - 14 мес. Частота объективного ответа не зависела от линии те- рапии, в которой использовали эрлотиниб. Однако не- обходимо отметить, что рассматриваемые группы значи- тельно отличались друг от друга, в первую очередь вслед- ствие разного числа больных с мутацией EGFR. Если в 1-й линии больных с мутацией EGFR было 81,5%, то в группе поддерживающей терапии с определенной мутацией - 50%, а во 2-й линии - 39%. При сравнении пациентов с му- тацией EGFR создается впечатление о большей непосред- ственной эффективности эрлотиниба в поддерживаю- щей и терапии 2-й линии по сравнению с его использова- нием в 1-й линии (100 и 50% соответственно). К сожале- нию, небольшое число больных с мутацией EGFR в груп- пах поддержки и 2-й линии не позволяет оценить стати- стическую значимость различий. Время до прогрессиро- вания статистически значимо не отличалось (р=0,19) в за- висимости от линии использования эрлотиниба (рис. 5). Обсуждение результатов Клинические и демографические характеристики больного и опухоли тесно связаны с молекулярно-генетиче- скими особенностями новообразования, они могут и должны учитываться при планировании лечения. В на- стоящее время не вызывает сомнения, что активирующие мутации EGFR являются важнейшим предиктором эффек- тивности ИТК. Использование таргетной терапии в отсутствие селек- ции пациентов существенно снижает эффективность данных препаратов у конкретных больных и фактически дискредитирует саму идею персонализированного под- хода к лечению, и применение ИТК в 1-й линии терапии НМРЛ - тому классический пример. В исследовании III фазы TORCH [5] первичные пациенты с НМРЛ были рандомизированы на 2 группы: цисплатин + гемцитабин или эрлотиниб. При прогрессировании заболевания производилась смена режима терапии на противопо- ложный. Исследование было остановлено после набора 760 больных вследствие более низкой выживаемости в группе пациентов, изначально получавших эрлотиниб (медиана 10,8 мес против 7,7 мес, отношение рисков - ОР 1,40; 95% доверительный интервал - ДИ 1,13-1,73). Ситуация кардинально меняется, если в 1-й линии тера- пии эрлотиниб применяется у больных НМРЛ с наличием активирующих мутаций EGFR. В исследовании EURTAC 174 пациента европеоидной расы с НМРЛ и наличием мутаций EGFR были рандомизированы на 2 группы: эрлотиниб или платиносодержащая химиотерапия [4]. 84 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 современная онкология №3 | том 16 | 2014 Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) была достоверно выше в группе больных, получавших эрлотиниб, по сравнению с химиотерапией (9,7 мес про- тив 5,2 мес, ОР 0,37; 95% ДИ 0,27-0,54; р<0,0001). В настоящее время целый ряд исследований очевидным об- разом продемонстрировали преимущество ИТК, вклю- чая эрлотиниб и гефитиниб [6, 7] в 1-й линии терапии по сравнению с химиотерапией. В нашем исследовании в 1-й линии терапии эрлотиниб получил 21 пациент, бо- лее чем в 80% случаев до начала лечения у больных было проведено изучение образцов опухоли на наличие мута- ции EGFR. Особенностью наших результатов является относительно невысокая частота объективных ответов: 48% в общей популяции и 50% - при наличии мутации EGFR. Несмотря на то что имеется корреляция между объективным ответом и временем без прогрессирова- ния, обращает на себя внимание наличие большой груп- пы пациентов с длительно сохранявшейся стабилизаци- ей опухолевого процесса. Феномен «стабилизации» за- болевания имеет особенное значение при использова- нии таргетных препаратов, которые в отличие от цито- статиков не обладают кумулятивной токсичностью, и в связи с этим имеется возможность их длительного при- менения, что в итоге приводит к длительным стабилиза- циям заболевания, что наглядно демонстрируют резуль- таты данного исследования. В целом в настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что наиболее эффектив- ным лечением больных НМРЛ с мутацией EGFR в 1-й ли- нии являются ИТК. Совокупные данные оценки времени до прогрессирования (ВБП) 27 исследований эрлотини- ба (n=731), 54 исследований гефитиниба (n=1802) и 20 химиотерапевтических исследований (n=984) пока- зали: в группе получавших эрлотиниб ВБП составила 12,4 мес (95% ДИ 11,6-13,4); для гефитиниба ВБП - 9,4 мес (95% ДИ 9,0-9,8); для химиотерапии ВБП соста- вила 5,6 мес (95% ДИ 5,3-6,0). ВБП для эрлотиниба и ге- фитиниба была существенно больше, чем для химиоте- рапии (р=0,000 и р=0,000 соответственно) [8]. Особенностью рака легкого являются его ранняя дис- семинация и быстрое прогрессирование, это приводит к тому, что значительная часть пациентов уже на момент диагностики заболевания не в состоянии перенести хи- миотерапию. В двойном слепом рандомизированном ис- следовании III фазы TOPICAL изучали эффективность эр- лотиниба по сравнению с плацебо у больных, у которых химиотерапия была невозможной ввиду низкого обще- соматического статуса и/или наличия сопутствующей патологии [9]. В данном исследовании медиана общей выживаемости не отличалась в группах эрлотиниба и плацебо и составила 3,7 и 3,6 мес соответственно. Сыпь оказалась независимым фактором, ассоциированным с общей выживаемостью. В когорте больных, у которых сыпь развивалась в течение месяца после начала приема препарата, выживаемость была выше (ОР 0,76; 95% ДИ 0,63-0,92; р=0,0058). И, наоборот, в группе без сыпи от- мечена тенденция к снижению выживаемости (ОР 1,30; 95% ДИ 1,05-1,61; р=0,017). Эти результаты еще раз под- черкивают необходимость селекции больных для на- значения ИТК в 1-й линии терапии. В нашем исследова- нии в 1-й линии более чем у 80% больных выявлена мута- ция в гене EGFR, однако у 5 пациентов исследование му- тации не производилось. В подобных случаях, если по ка- кой-либо причине было принято решение о назначении ИТК в 1-й линии до получения результатов молекулярно- генетического исследования, необходимо приложить максимальные усилия до получения их в кратчайшие сроки с последующим принятием решения о продолже- нии или прерывании лечения. Если определение мута- ции невозможно, то данные исследования TOPICAL ука- зывают на необходимость использования сыпи как пре- диктивного фактора ответа на терапию. В исследовании III фазы SATURN была продемонстри- рована эффективность эрлотиниба в поддерживающей терапии у больных НМРЛ после 4 курсов платиносодер- жащей химиотерапии как в отношении ВБП, так и в отношении общей выживаемости. Наибольший эффект был получен в группе больных со стабилизацией заболевания после химиотерапии (ОР 0,72; p=0,0019). Причем эффек- тивность препарата была отмечена во всех изучаемых подгруппах независимо от гистологической формы опу- холи и ее мутационного статуса [10]. Это исследование открыло возможность к использованию эрлотиниба в поддерживающей терапии НМРЛ. В наше исследование были включены 6 пациентов, у которых эрлотиниб был использован в качестве поддерживающего лечения. По- лученные нами данные свидетельствуют о высокой непо- средственной эффективности, частота объективных от- ветов превысила 80%. Полученные результаты указывают на высокую предиктивную значимость мутации EGFR в этой когорте пациентов; у больных с мутацией EGFR в 100% достигнут частичный эффект, что коррелирует с данными биомаркерного анализа в исследовании SATURN [11]. Когорта больных, получавших эрлотиниб во 2-й ли- нии терапии, характеризовалась большим числом па- циентов с неизвестным мутационным статусом (69%). Подобная ситуация обусловлена возможностью на- значения эрлотиниба во 2-й линии независимо от на- личия мутации EGFR. Необходимо отметить, что для вы- явления мутации EGFR необходимо получение гистоло- гического материала в достаточном объеме. В ряде слу- чаев при раке легкого морфологическое подтвержде- ние диагноза сопряжено со значительными трудностя- ми, особенно при наличии небольших перифериче- ских очагов, центральном расположении опухоли с от- сутствием эндобронхиального компонента. Зачастую даже при неоднократных биопсиях опухоли при брон- хоскопии не удавалось получить материала в объеме, нужном для молекулярно-генетического исследования. Лишь в последнее время появилась техническая воз- можность определения мутации EGFR в опухолевых клетках, содержащихся в плевральном выпоте, и в не- которых случаях по цитологическим препаратам. В опубликованных ранее исследованиях содержится информация о возможности эффективного использо- вания клинических предикторов для отбора больных на терапию эрлотинибом [12]. В нашем случае этот под- ход был использован для отбора больных на 2-ю линию терапии. Наличие мутации EGFR коррелировало с уров- нем объективного ответа, у всех больных с мутацией EGFR зарегистрирован частичный регресс опухоли. Из 6 больных без мутации EGFR ЧО был достигнут толь- ко в 1 случае, но у остальных 5 пациентов ВБП находи- лась в диапазоне от 6,5 до 16 мес. Необходимо отметить, что в группе получавших эрлотиниб во 2-й линии встретилось большое число больных со стабилизацией опухолевого процесса, причем максимальная ВБП (67 мес) была зарегистрирована у пациента, максималь- ный ответ которого на эрлотиниб - стабилизация опу- холевого процесса. Эти наблюдения еще раз подчерки- вают важность феномена «стабилизации» заболевания, который упоминался выше. Выводы Наше исследование демонстрирует высокую непосредственную эффективность эрлотиниба в 1, 2-й ли- ниях и в поддерживающей терапии НМРЛ. Уровень объективного ответа коррелирует с наличи- ем мутации в гене EGFR. Для пациентов без мутации EGFR при использовании эрлотиниба наиболее частым ответом на терапию яв- ляется длительная стабилизация заболевания. В связи с тем что в рутинной практике определяются наиболее часто встречающиеся делеции в 19-м экзоне и точечные мутации L858R в 21-м экзоне гена EGFR, а более редкие мутации не изучаются, то часть больных, потенциально способных ответить на терапию ИТК, такое лечение не получают. В этой связи необходимо учитывать возможность использования клинических предикторов ответа на терапию эрлотинибом.

About the authors

A V Smolin

A V Gorbacheva

References

Supplementary files