Russian multicenter retrospective study: preliminary data concerning clinical and molecular genetic characteristics in long-term responders to erlotinib

Abstract


Background. A key challenge in the treatment of advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) is improving outcomes for patients infirst, second line and maintenance therapy. We analyzed group of patients with progression free survival 6 month in order to elicit predic-tors of long response to the therapy with erlotinib.Methods. Between 2005 and 2013, we collect demographic data about 69 patients with NSCLC with PFS more than 6 month. In first linehave received 27 pts, second line - 36 pts and maintenance therapy - 6 pts. In most cases, data about mutation of EGFR was available.Results. We found possible correlation between level of response and duration of PFS. Duration of PFS in group with complete responsewas - 14,9 month, partial response - 12,9 month, stable disease - 12 month. Cohort of patients with the best response and longest PFSconsist of those with EGFR mutations, women and never or light smokers. We found 6 patients without EGFR mutation, in 5 of them thebest response was durable stable disease and in one - partial response.Conclusion. There are data supporting strong correlation between EGFR mutation status and objective response and duration of PFS inpatients treated with erlotinib. Patient without EGFR mutation have a real chance to reach long lasting stable disease in maintenance andsecond line therapy. Simple clinical characteristic, such as smoking status, gender and tumor histology can be used for selection patientsfor therapy with erlotinib.

Full Text

Ф ундаментальные исследования в области онколо- гии доказали, что рак легкого является гетероген- ным заболеванием. Применявшиеся до 2005 г. подходы к лечению этого заболевания не приводили к суще- ственному прогрессу. Появление новых химиопрепара- тов лишь незначительно улучшило результаты лечения в отношении, преимущественно неплоскоклеточного рака легкого (табл. 1). Широкое применение в течение последнего десятиле- тия молекулярно-генетических методов исследования вскрыло новые механизмы канцерогенеза, в частности, при раке легкого. Обнаружены несколько ключевых сиг- нальных каскадов, активация которых напрямую связана с пролиферацией, миграцией и метастазированием опухо- левых клеток. Экспрессия рецепторов к эпидермальному фактору роста (EGFR) обнаруживается при немелкокле- точном раке легкого (НМРЛ) в 85-90%. Вследствие этого именно EGFR стал первым рецептором, который был предложен как мишень для противоопухолевой терапии. В настоящее время препараты, воздействующие на пути регуляции EGFR, представлены двумя классами: монокло- нальные антитела к EGFR (цетуксимаб, панитумумаб) и ингибиторы тирозинкиназ - ИТК (эрлотиниб, гефити- ниб). При использовании моноклональных антител к дан- ным рецепторам наибольшее значение имеют уровень их Рис. 1. Дизайн исследования клинических и молекулярно-гене- тических характеристик больных, длительно отвечавших на те- рапию эрлотинибом. экспрессии и амплификация гена EGFR. Для ИТК экспрес- сия EGFR обладает слабыми предиктивными свойствами. Гораздо большее значение имеет наличие мутаций, кото- рые приводят к постоянной активизации EGFR, даже в от- сутствии контакта со специфическим лигандом. Подав- ляющее число «активирующих» мутаций локализуется в 18-21-м экзонах гена EGFR. Подобные мутации чаще ре- гистрируются среди лиц азиатской расы (30% против 8%), никогда не куривших (51% против 10%), женщин (42% против 14%) и пациентов с аденокарциномой (40% про- тив 3%). Наиболее часто встречаются: делеция в экзоне 19 (del19) и точечная мутация L858R в экзоне 21 [2]. Часто- та объективных ответов в проспективных исследованиях у больных НМРЛ с наличием соматических мутаций ко- леблется от 55 до 91% [3]. Причина столь высокой вариа- бельности частоты объективного ответа и времени до прогрессирования заболевания неизвестна. В ряде иссле- дований есть указания на то, что демографические харак- теристики могут быть связаны с длительностью ответа на терапию. Так, если в исследовании EUROTAC, изучавшем эффективность эрлотиниба на европейской популяции больных раком легкого с наличием мутации EGFR, медиа- на времени без прогрессирования составила 9,7 мес [4], то в аналогичном исследовании OPTIMAL в азиатской по- пуляции этот же показатель составил 13,1 мес. Подобным же образом отличается эффективность эрлотиниба у жен- щин и мужчин. Причина этого феномена не изучена. Рис. 2. Клиническая эффективность эрлотиниба в изучаемой Препарат тарцева назначен в 1-й линии терапии оцениваемый фактор в 2013 г. когорте, %. Больные местно-распро- страненным или метастатическим нмрл Препарат тарцева назначен в поддерживающей терапии Препарат тарцева назначен во 2-й линии терапии, и ответ на терапию длится не менее 7 мес объективный ответ на терапию Продолже- ние терапии, оценка вре- мени до про- грессирова- ния Таблица 1. Исходы лечения плоскоклеточного рака и аденокарциномы легкого [1] Период, годы Общая выживаемость, 1 год vs 2 года (%) ДИ; p Все (n=129 337) Аденокарцинома (n=53 300) Плоскоклеточный рак (n=22 944) 1998-2001 1 год (17,2) 2 года (6,5) 1 год (20,4) 2 года (7,9) 1 год (17,1) 2 года (6,4) 0,997; 0,85 2002-2005 1 год (19,3) 2 года (7,8) 1 год (23,3) 2 года (9,9) 1 год (19,9) 2 года (7,2) 1,033; 0,02 Таблица 2. Общая характеристика анализируемых групп Вся популяция (n=69) Женщины (n=37) Мужчины (n=32) Возраст, лет (медиана возраста, лет) 38-86 (60) 38-78 (60) 50-86 (60) статус курения, n (%) курили 14 (20,3) 2 (5,4) 12 (37,5) никогда не курили 43 (60,3) 35 (94,6) 8 (25,0) курит 12 (17,4) 0 (0,0) 12 (37,5) гистологический тип опухоли, n (%) аденокарцинома 58 (84,1) 35 (94,6) 23 (71,9) Плоскоклеточный рак 11 (15,9) 2 (5,4) 9 (38,1) общесоматический статус, n (%) ECOG 1 45 (65,2) 25 (67,6) 20 (62,5) ECOG 2 19 (27,5) 8 (21,6) 11(34,4) ECOG 3 3 (4,3) 2 (5,4) 1 (3,1) ECOG 4 2 (3,0) 2 (5,4) 0 (0,0) 82 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 современная онкология №3 | том 16 | 2014 Таблица 3. Характеристика когорты пациентов, получавших терапию эрлотинибом в 1-й линии Объективный ответ (ПО+ЧО) Стабилизация n абс. % абс. % всего 27 13 (3+10) 48 14 52 Популяция с EGFR-мутацией 22 11 (3+8) 50 11 50 гистологический тип аденокарцинома 23 10 43 13 57 Плоскоклеточный рак 4 3 75 1 25 статус курения никогда не курившие 18 10 55 8 45 курившие ранее 5 3 60 2 40 курящие 4 0 0 4 100 Таблица 4. Характеристика когорты пациентов, получавших эрлотиниб в поддерживающей терапии Объективный ответ (ПО+ЧО) Стабилизация абс. % абс. % в общей популяции 5 (1+4) 83 1 17 Популяция с EGFR-мутацией 3 100 0 0 аденокарцинома 5 83 1 17 никогда не курившие 4 (1+3) 80 1 20 курившие ранее 1 0 0 0 Таблица 5. Характеристика когорты пациентов, получавших терапию эрлотинибом во 2-й линии Объективный ответ (ПО+ЧО) Стабилизация n абс. % абс. % всего 36 14 (1+13) 39 22 61 EGFR-мутация 5 5 (1+4) 100 0 0 EGFR - дикий тип 6 1 17 5 83 EGFR - не определен 25 8 32 17 68 аденокарцинома 29 11 (1+10) 31 18 69 Плоскоклеточный рак 7 3 43 4 57 никогда не курившие 20 10 50 10 50 курившие ранее 8 3 38 5 62 курящие 7 0 0 7 100 Материалы и методы Цель исследования - поиск закономерностей комбинации клинических и молекулярно-генетических пока- зателей, характеризующих группу пациентов с длитель- ным (более 6 мес) временем до прогрессирования при применении эрлотиниба в 1, 2-й линии терапии и в каче- стве поддерживающего метода лечения. Исследование является когортным ретроспективным, дизайн представ- лен на рис. 1. В исследовании приняли участие 17 центров из Москвы, Московской области, Волгограда, Волжского, Новосибир- ска, Барнаула, Кемерово, Салехарда, Кирова, Перми, Ниж- него Новгорода, Иркутска, Петропавловска-Камчатского. Включали пациентов в возрасте 18 лет и старше с гистоло- гически или цитологически подтвержденным местно-рас- пространенным или метастатическим НМРЛ. Всего приня- Рис. 3. Медиана времени до прогрессирования в зависимости от объективного ответа. ли участие 69 пациентов, диагноз «рак легкого» у которых установлен в период с 2005 по 2013 г. Общая характери- стика пациентов представлена в табл. 2. В 1-й линии эрло- тиниб получили 27, во 2-й линии - 36, в качестве поддер- живающей терапии - 6 больных. Эффективность терапии оценивали по частоте объ- ективного ответа и длительности времени до прогресси- рования. Для оценки объективных ответов использовали критерии RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). Продолжительность времени до прогрессирова- ния вычислялась от момента начала терапии до прогрес- сирования заболевания. Молекулярно-генетическое ис- следование включало определение делеции в 19-м экзоне и точечной мутации L858R в 21-м экзоне гена EGFR. Результаты При анализе когорты больных НМРЛ, отвечавших на терапию эрлотинибом более 6 мес, оказалось, что женщины составили 54%; пациенты, которые никогда не курили, - 60,3%, аденокарцинома встречалась в 84,1% случаев. Медиана возраста больных - 60 лет, не отличалась в за- висимости от пола. Никогда не куривших было больше среди женщин (94,6%), чем среди мужчин (25%), а плос- коклеточный рак отмечался у мужчин почти в 2 раза ча- ще, чем у женщин. Цитологический метод для морфоло- гической диагностики использовали у 6 пациентов, ги- стологический - у 63 (91%). Мутацию EGFR определили у 36 больных, у 30 она была обнаружена. У 33 пациентов мутацию EGFR не определяли. В группе больных с вы- явленной мутацией EGFR: 23 (76%) женщины, 7 (24%) мужчин, 28 (93%) пациентов с аденокарциномой, 2 (7%) с плоскоклеточном раком, 24 (80%) никогда не куривших, современная онкология №3 | том 16 | 2014 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 83 Рис. 4. Частота объективного ответа в зависимости от линии те- рапии, в которой использовали эрлотиниб, %.‌‌‌‌‌ Рис. 5. Время до прогрессирования при применении эрлотини- ба в 1 и 2-й линии терапии. 1,0 0,9 0,8 0,7 вБП 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1 в 1-й линии терапии во 2-й линии терапии p=0,19 o Законченный случай + Цензурированный 0 10 20 30 40 50 60 70 80 время, мес 4 (13%) ранее куривших и 2 (7%) курящих. В группе больных без мутации EGFR (6 пациентов): 5 (83%) мужчин, женщин - 1 (17%); в 100% - аденокарцинома; курят - 2 (33,3%), курили - 2 (33,3%), никогда не курили - 2 (33,3%). Непосредственная эффективность лечения во всей из- учаемой когорте: полный ответ (ПО) - 5 (7%) больных, частичный ответ (ЧО) - 27 (39%), стабилизация - 37 (54%). Объективный ответ (ПО+ЧО) зарегистрирован у 32 (46%) пациентов (рис. 2). Медиана времени до прогрессирования составила 12 мес. ПО на терапию эрлотинибом (5 пациентов) был достиг- нут только у никогда не куривших женщин с аденокарци- номой. В зависимости от общесоматического статуса па- циенты распределились следующим образом: ECOG 1 - 3 (60%), ECOG 3 - 1 (20%), ECOG 4 - 1 (20%). В 80% случаев у больных была выявлена мутация EGFR, в 1 (20%) случае мутация EGFR не определялась. ПО был зарегистрирован как в 1-й линии (3 пациента), поддерживающей терапии (1 пациент), так и во 2-й линии (1 пациент). Медиана вре- мени до прогрессирования - 14 мес. Полученные данные коррелируют с данными зарубежных авторов о высокой предиктивной значимости мутации EGFR. ЧО (27 больных) чаще достигался у женщин (17 случа- ев) - 63%, при аденокарциноме - 78%, никогда не курив- ших - 70% и больных с мутацией EGFR - 55,5%. ЧО отме- чен лишь у 1 (3,7%) пациента без мутации EGFR. В осталь- ных 40,2% случаев ЧО мутация не изучалась. ЧО были за- регистрированы у больных, находящихся в разном обще- соматическом статусе: ECOG 1 - 19 (70%); ECOG 2 - 5 (19%); ECOG 3 -2 (8%); ECOG 4 - 1 (4%) и во всех линиях терапии: в 1-й - у 10 (37%) пациентов, в поддерживающей терапии - 4 из 6 (66,7%), во 2-й линии - 13 (36,1%). Медиа- на времени до прогрессирования - 12,9 мес. Стабилизация заболевания (37 пациентов) была харак- терна для мужчин - 22 (59%) больных; при аденокарцино- ме - 86%, у некуривших - 51%. В этой когорте преобладали пациенты с неизвестным мутационным статусом - 21 (56%) больной. Больных с мутацией EGFR было 30%, без мутации - 14%. Однако у 5 (83%) из 6 пациентов без мутации EGFR была достигнута именно стабилизация. Медиана вре- мени до прогрессирования в этой группе - 12 мес (рис. 3). Несмотря на отсутствие статистически значимых отли- чий в длительности времени до прогрессирования, веро- ятно, имеется корреляция между уровнем объективного ответа и временем до прогрессирования заболевания. В 1-й линии терапии (n=21) преобладали больные с на- личием мутации EGFR - 81,5%. В 18,5% случаев мутацию EGFR не определяли. Частота объективных ответов в груп- пе с мутацией EGFR (n=22) составила 50% (табл. 3). Дли- тельность времени до прогрессирования находилась в диапазоне от 6 до 47 мес, медиана времени до прогресси- рования - 12 мес. В качестве поддерживающей терапии эрлотиниб полу- чили 6 пациентов. Мутация EGFR была обнаружена у 3 из них, у 3 она не определялась. Частота объективных отве- тов составила 83% (табл. 4). Длительность времени до прогрессирования колебалась в диапазоне от 7 до 24,5 мес. Медиана времени до прогрессирования - 16,5 мес. Во 2-й линии терапии (n=36) преобладали больные, у которых наличие мутации EGFR не определяли - 69%. Му- тация EGFR была обнаружена у 5 пациентов, у 6 она не вы- явлена. Частота объективных ответов составила 39% (табл. 5, рис. 4). Длительность времени до прогрессирова- ния колебалась в диапазоне от 7 до 67 мес. Медиана вре- мени до прогрессирования - 14 мес. Частота объективного ответа не зависела от линии те- рапии, в которой использовали эрлотиниб. Однако не- обходимо отметить, что рассматриваемые группы значи- тельно отличались друг от друга, в первую очередь вслед- ствие разного числа больных с мутацией EGFR. Если в 1-й линии больных с мутацией EGFR было 81,5%, то в группе поддерживающей терапии с определенной мутацией - 50%, а во 2-й линии - 39%. При сравнении пациентов с му- тацией EGFR создается впечатление о большей непосред- ственной эффективности эрлотиниба в поддерживаю- щей и терапии 2-й линии по сравнению с его использова- нием в 1-й линии (100 и 50% соответственно). К сожале- нию, небольшое число больных с мутацией EGFR в груп- пах поддержки и 2-й линии не позволяет оценить стати- стическую значимость различий. Время до прогрессиро- вания статистически значимо не отличалось (р=0,19) в за- висимости от линии использования эрлотиниба (рис. 5). Обсуждение результатов Клинические и демографические характеристики больного и опухоли тесно связаны с молекулярно-генетиче- скими особенностями новообразования, они могут и должны учитываться при планировании лечения. В на- стоящее время не вызывает сомнения, что активирующие мутации EGFR являются важнейшим предиктором эффек- тивности ИТК. Использование таргетной терапии в отсутствие селек- ции пациентов существенно снижает эффективность данных препаратов у конкретных больных и фактически дискредитирует саму идею персонализированного под- хода к лечению, и применение ИТК в 1-й линии терапии НМРЛ - тому классический пример. В исследовании III фазы TORCH [5] первичные пациенты с НМРЛ были рандомизированы на 2 группы: цисплатин + гемцитабин или эрлотиниб. При прогрессировании заболевания производилась смена режима терапии на противопо- ложный. Исследование было остановлено после набора 760 больных вследствие более низкой выживаемости в группе пациентов, изначально получавших эрлотиниб (медиана 10,8 мес против 7,7 мес, отношение рисков - ОР 1,40; 95% доверительный интервал - ДИ 1,13-1,73). Ситуация кардинально меняется, если в 1-й линии тера- пии эрлотиниб применяется у больных НМРЛ с наличием активирующих мутаций EGFR. В исследовании EURTAC 174 пациента европеоидной расы с НМРЛ и наличием мутаций EGFR были рандомизированы на 2 группы: эрлотиниб или платиносодержащая химиотерапия [4]. 84 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 современная онкология №3 | том 16 | 2014 Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) была достоверно выше в группе больных, получавших эрлотиниб, по сравнению с химиотерапией (9,7 мес про- тив 5,2 мес, ОР 0,37; 95% ДИ 0,27-0,54; р<0,0001). В настоящее время целый ряд исследований очевидным об- разом продемонстрировали преимущество ИТК, вклю- чая эрлотиниб и гефитиниб [6, 7] в 1-й линии терапии по сравнению с химиотерапией. В нашем исследовании в 1-й линии терапии эрлотиниб получил 21 пациент, бо- лее чем в 80% случаев до начала лечения у больных было проведено изучение образцов опухоли на наличие мута- ции EGFR. Особенностью наших результатов является относительно невысокая частота объективных ответов: 48% в общей популяции и 50% - при наличии мутации EGFR. Несмотря на то что имеется корреляция между объективным ответом и временем без прогрессирова- ния, обращает на себя внимание наличие большой груп- пы пациентов с длительно сохранявшейся стабилизаци- ей опухолевого процесса. Феномен «стабилизации» за- болевания имеет особенное значение при использова- нии таргетных препаратов, которые в отличие от цито- статиков не обладают кумулятивной токсичностью, и в связи с этим имеется возможность их длительного при- менения, что в итоге приводит к длительным стабилиза- циям заболевания, что наглядно демонстрируют резуль- таты данного исследования. В целом в настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что наиболее эффектив- ным лечением больных НМРЛ с мутацией EGFR в 1-й ли- нии являются ИТК. Совокупные данные оценки времени до прогрессирования (ВБП) 27 исследований эрлотини- ба (n=731), 54 исследований гефитиниба (n=1802) и 20 химиотерапевтических исследований (n=984) пока- зали: в группе получавших эрлотиниб ВБП составила 12,4 мес (95% ДИ 11,6-13,4); для гефитиниба ВБП - 9,4 мес (95% ДИ 9,0-9,8); для химиотерапии ВБП соста- вила 5,6 мес (95% ДИ 5,3-6,0). ВБП для эрлотиниба и ге- фитиниба была существенно больше, чем для химиоте- рапии (р=0,000 и р=0,000 соответственно) [8]. Особенностью рака легкого являются его ранняя дис- семинация и быстрое прогрессирование, это приводит к тому, что значительная часть пациентов уже на момент диагностики заболевания не в состоянии перенести хи- миотерапию. В двойном слепом рандомизированном ис- следовании III фазы TOPICAL изучали эффективность эр- лотиниба по сравнению с плацебо у больных, у которых химиотерапия была невозможной ввиду низкого обще- соматического статуса и/или наличия сопутствующей патологии [9]. В данном исследовании медиана общей выживаемости не отличалась в группах эрлотиниба и плацебо и составила 3,7 и 3,6 мес соответственно. Сыпь оказалась независимым фактором, ассоциированным с общей выживаемостью. В когорте больных, у которых сыпь развивалась в течение месяца после начала приема препарата, выживаемость была выше (ОР 0,76; 95% ДИ 0,63-0,92; р=0,0058). И, наоборот, в группе без сыпи от- мечена тенденция к снижению выживаемости (ОР 1,30; 95% ДИ 1,05-1,61; р=0,017). Эти результаты еще раз под- черкивают необходимость селекции больных для на- значения ИТК в 1-й линии терапии. В нашем исследова- нии в 1-й линии более чем у 80% больных выявлена мута- ция в гене EGFR, однако у 5 пациентов исследование му- тации не производилось. В подобных случаях, если по ка- кой-либо причине было принято решение о назначении ИТК в 1-й линии до получения результатов молекулярно- генетического исследования, необходимо приложить максимальные усилия до получения их в кратчайшие сроки с последующим принятием решения о продолже- нии или прерывании лечения. Если определение мута- ции невозможно, то данные исследования TOPICAL ука- зывают на необходимость использования сыпи как пре- диктивного фактора ответа на терапию. В исследовании III фазы SATURN была продемонстри- рована эффективность эрлотиниба в поддерживающей терапии у больных НМРЛ после 4 курсов платиносодер- жащей химиотерапии как в отношении ВБП, так и в отношении общей выживаемости. Наибольший эффект был получен в группе больных со стабилизацией заболевания после химиотерапии (ОР 0,72; p=0,0019). Причем эффек- тивность препарата была отмечена во всех изучаемых подгруппах независимо от гистологической формы опу- холи и ее мутационного статуса [10]. Это исследование открыло возможность к использованию эрлотиниба в поддерживающей терапии НМРЛ. В наше исследование были включены 6 пациентов, у которых эрлотиниб был использован в качестве поддерживающего лечения. По- лученные нами данные свидетельствуют о высокой непо- средственной эффективности, частота объективных от- ветов превысила 80%. Полученные результаты указывают на высокую предиктивную значимость мутации EGFR в этой когорте пациентов; у больных с мутацией EGFR в 100% достигнут частичный эффект, что коррелирует с данными биомаркерного анализа в исследовании SATURN [11]. Когорта больных, получавших эрлотиниб во 2-й ли- нии терапии, характеризовалась большим числом па- циентов с неизвестным мутационным статусом (69%). Подобная ситуация обусловлена возможностью на- значения эрлотиниба во 2-й линии независимо от на- личия мутации EGFR. Необходимо отметить, что для вы- явления мутации EGFR необходимо получение гистоло- гического материала в достаточном объеме. В ряде слу- чаев при раке легкого морфологическое подтвержде- ние диагноза сопряжено со значительными трудностя- ми, особенно при наличии небольших перифериче- ских очагов, центральном расположении опухоли с от- сутствием эндобронхиального компонента. Зачастую даже при неоднократных биопсиях опухоли при брон- хоскопии не удавалось получить материала в объеме, нужном для молекулярно-генетического исследования. Лишь в последнее время появилась техническая воз- можность определения мутации EGFR в опухолевых клетках, содержащихся в плевральном выпоте, и в не- которых случаях по цитологическим препаратам. В опубликованных ранее исследованиях содержится информация о возможности эффективного использо- вания клинических предикторов для отбора больных на терапию эрлотинибом [12]. В нашем случае этот под- ход был использован для отбора больных на 2-ю линию терапии. Наличие мутации EGFR коррелировало с уров- нем объективного ответа, у всех больных с мутацией EGFR зарегистрирован частичный регресс опухоли. Из 6 больных без мутации EGFR ЧО был достигнут толь- ко в 1 случае, но у остальных 5 пациентов ВБП находи- лась в диапазоне от 6,5 до 16 мес. Необходимо отметить, что в группе получавших эрлотиниб во 2-й линии встретилось большое число больных со стабилизацией опухолевого процесса, причем максимальная ВБП (67 мес) была зарегистрирована у пациента, максималь- ный ответ которого на эрлотиниб - стабилизация опу- холевого процесса. Эти наблюдения еще раз подчерки- вают важность феномена «стабилизации» заболевания, который упоминался выше. Выводы Наше исследование демонстрирует высокую непосредственную эффективность эрлотиниба в 1, 2-й ли- ниях и в поддерживающей терапии НМРЛ. Уровень объективного ответа коррелирует с наличи- ем мутации в гене EGFR. Для пациентов без мутации EGFR при использовании эрлотиниба наиболее частым ответом на терапию яв- ляется длительная стабилизация заболевания. В связи с тем что в рутинной практике определяются наиболее часто встречающиеся делеции в 19-м экзоне и точечные мутации L858R в 21-м экзоне гена EGFR, а более редкие мутации не изучаются, то часть больных, потенциально способных ответить на терапию ИТК, такое лечение не получают. В этой связи необходимо учитывать возможность использования клинических предикторов ответа на терапию эрлотинибом.

About the authors

A V Smolin


A V Gorbacheva


References

  1. Morgensztern D, Waqar S, Subramanian J et al. Improving Survival for Stage IV Non - small Cell Lung Cancer: A Surveillance, Epidemiology, and End Results Survey from 1990 to 2005. J Thor Oncol 2009; 4: 1524-9.
  2. Shigematsu H, Lin L, Takahashi T et al. Clinical and Biological Features Associated With Epidermal Growth Factor Receptor Gene Mutations in Lung Cancers. JNCI J Nat Cancer Inst 2005; 97 (5): 339-46.
  3. Nguyen K.-S.H, Kobayashi S et al. Acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non - small - cell lung cancers dependent on the epidermal growth factor receptor pathway. Clin Lung Cancer 2009; 10 (4): 281-9.
  4. Rosell R, Carcereny E, Gervais R et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first - line treatment for European patients with advanced EGFR mutation - positive non - small - cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open - label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13: 239-46.
  5. Gridelli C, Ciardiello R, Feld R et al. International multicenter randomized phase III study of first - line erlotinib (E) followed by second - line cisplatin plus gemcitabine (CG) versus first - line CG followed by second - line E in advanced non - small cell lung cancer (aNSCLC): The TORCH trial (abstract 7508). J Clin Oncol 2010; 28: 15s.
  6. Zhou C, Wu Y, Chen G et al. Erlotinib vs chemotherapy as first - line treatment for patients with advanced EGFR mutation - positive non - small - cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open - label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 2011; 12: 735-42.
  7. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non - small - cell lung cancer harboring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG 3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010; 11 (2): 121-8.
  8. Paz-Ares L, Soulieres D, Moecks J et al. Pooled analysis of clinical outcome for EGFR TKI-treated patients with EGFR mutation - positive NSCLC.J Cell Mol Med 2014; 18 (8): 1519-39.
  9. Lee S, Khan I, Upadhyay S et al. First - line erlotinib in patients with advanced non - small - cell lung cancer unsuitable for chemotherapy (TOPICAL): a double - blind, placebo - controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13 (11): 1161-70.
  10. Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L. On behalf of the SATURN investigators. Erlotinib as maintenance treatment in advanced non - small - cell lung cancer: a multicentre, randomized, placebo - controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2010; 11: 521-9.
  11. Brugger W, Triller N, Blasinska-Morawiec M et al. Biomarker analyses from the phase III placebo - controlled SATURN study of maintenance erlotinib following first - line chemotherapy for advanced NSCLC. J Clin Oncol 2009; 27: 411s.
  12. Смолин А.В., Борисов В.И., Орлов С.В. и др. Результаты российского многоцентрового исследования по изучению возможности использования клинических предикторов для отбора больных немелкоклеточным раком легкого на терапию эрлотинибом. Соврем. онкол. 2011; 4: 26-32.

Statistics

Views

Abstract - 108

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies