Second primary cancer in patients with head and neck squamous cell carcinoma (review of the literature)

Full Text

П ервично-множественные злокачественные опухо- ли - одна из наиболее сложных, интересных и наименее изученных тем в онкологии, заболеваемость в мире ежегодно растет. Первично-множественные злокачественные опухоли (полинеоплазии) представляют разнообразную группу опухолей различного генеза, локализующихся в одном или нескольких органах, не зависимых друг от друга и развивающихся в разные временные промежутки у одно- го индивида. История Первое упоминание о первично-множественных злокачественных опухолях (ПМЗО) было в 1793 г., когда J.Pear- son описал случай возникновения у пациентки метахрон- ного рака обеих молочных желез и матки. Основополож- ником учения о первичной множественности опухолей считают Т.Бильрота, он располагал 30 наблюдениями и в 1889 г. впервые дал определение первичной множествен- ности опухолей, опубликовал критерии. В отечественной литературе похожее описание появилось в 1899 г. благо- даря Ф.Н.Чарушину, который описал случай первично- множественного рака пищевода и желудка. В 1947 г. в пер- вое советское руководство по клинической онкологии Н.Н.Петров включил описание критериев первичной множественности. Распространение Возникновение вторых опухолей не является редким, их частота, по данным зарубежных авторов, составляет 0,73-11,7% в зависимости от прижизненной и посмерт- ной постановки диагноза и увеличивается с каждым годом. По данным зарубежных авторов [9], пациенты с раком головы и шеи имеют высокую (2-3% в год) заболе- ваемость вторыми первичными опухолями. По данным отечественных исследователей, частота составляет от 0,3 до 2,2% [6]. Последнее исследование в Челябинской обла- сти свидетельствует о том, что данные по частоте ПМЗО могут быть подразделены на 2 группы: 1-я - получена на основании патологоанатомического материала, 2-я - на основании клинического опыта. В 1-й группе частота варьирует от 0,3 до 5,4%. Что касается 2-й группы, то ав- торы отмечают, что в последние 15-20 лет количество клинических наблюдений первично-множественных опухолей возрастает и они стали преобладать над пато- логоанатомическими. Разброс данных составляет от 0,3 до 12,0% [2], по данным за 2010 г. - 11,2 на 100 тыс. населения [1]. Показатель заболеваемости ПМЗО в России в 2004 г. со- ставлял 8,3 на 100 тыс. населения, а доля синхронно раз- вившихся новообразований от общего числа первично- множественных опухолей достигает в среднем 33% [6]. В среднем 0,1% среди общего числа онкологических больных имеют как минимум три злокачественных ново- образования [10]. Критерии первичной множественности опухолей: Каждая из опухолей должна иметь гистологически подтвержденную клинику злокачественности. Опухоли должны располагаться отдельно: между ни- ми должно быть как минимум 2 см нормальной сли- зистой, за исключением тех же мест, но разделенных временным промежутком 5 лет и более. Должна быть исключена возможность того, что одна из опухолей является метастазом другой [21]. Дискутабельны причины возникновения ПМЗО. Теория опухолевого поля R.Willis (1967 г.) объясняет возмож- ность развития множественных мультицентрических опухолей одного органа из многочисленных точек роста в пределах единого опухолевого поля. Исходя из нее, но- вообpазования возникают из большего или меньшего по- ля подготовленных тканей, т.е. канцерогенные агенты, воздействуя на множество клеток, одновременно могут Причины возникновения ПМЗО: [6]. Канцерогенные воздействия Наследственная предрасположенность получить ответную реакцию в виде малигнизации в отдельных клетках или небольших обособленных группах клеток. Альтернативная теория основана на том, что пре- образования являются редкими, по крайней мере у части пациентов с раком головы и шеи множественные первич- ные опухоли возникают из одного клона [9]. Зародышевая «опухолевая» мутация Увеличение частоты мутаций Нарушение элиминации опухо- левых клеток Факторы риска Фактоpами, влияющими на pост заболеваемости ПМЗО, являются: увеличение сpедней пpодолжительности жизни как в целом, так и после успешного лечения онкологиче- ских заболеваний; возpастание интенсивности канцеpо- генных воздействий, уpбанизация, накопление наслед- ственной отягощенности, улучшение диагностики онко- логических заболеваний. Не существует единого мнения о конкретных причинах развития первично-множествен- ных опухолей (исключением не являются и единичные опухоли). Все больше пациентов выживают после лечения пер- вичного заболевания, продолжительность жизни населе- ния увеличивается, оказание медицинской помощи ста- новится более доступным, разработаны сложные диагно- стические технологии - все это приводит к повышению частоты выявления вторых и последующих опухолей. Риск развития вторых и последующих опухолей повы- шен у пациентов, которые уже получили лечение по поводу злокачественного новообразования, по сравнению с по- пуляцией здоровых. Это можно объяснить снижением им- мунитета после специфического противоопухолевого лечения и канцерогенным воздействием противоопухоле- вого, химио- и лучевого лечения. Одну из ведущих ролей в развитии ПМЗО играет снижение иммунного статуса. В ор- ганизме больных возникает сложная иммунологическая перестройка: с одной стороны, имеет место иммунодепрес- сия, обусловленная имеющимся образованием, с другой - повышение иммунологической реактивности. Изучение иммунитета у больных ПМЗО показывает определенное значение иммунологического статуса при развитии ПМЗО, и в частности для прогноза вероятности возникновения и особенностей течения второй и последующих опухолей [2]. Одним из ведущих методов лечения в онкологии яв- ляется лучевая терапия как в самостоятельном варианте, так и в составе комплексного и/или комбинированного лечения. Все виды ионизирующего излучения имеют выражен- ную бластомогенную эффективность, оказывают и мест- ное, и общее действие. Излучение, не вызывающее в ран- ние сроки видимых функциональных и морфологиче- ских изменений, в отдаленные сроки может привести к развитию злокачественных образований. Лучевой бласто- могенез основывается на сложном комплексе общих и местных нарушений, развивающихся при взаимодей- ствии тканей организма с излучением. Ионизирующее из- лучение обладает мощным беспороговым канцероген- ным действием и может способствовать развитию постлу- чевых злокачественных опухолей. Латентный период, ве- личина которого обратно пропорциональна дозе облуче- ния, при лучевой терапии составляет 5-50 лет. Иммунодепрессия, развивающаяся во время лучевого лечения злокачественных опухолей, может явиться одной из основных причин развития метахронных ПМЗО [2]. Генетические факторы играют немаловажную роль в развитии множественных опухолей. У большого числа пациентов со злокачественными образованиями опреде- ляется мутация гена р53. При превышении физиологиче- ски допустимого уровня повреждений задачей р53 стано- вится избавление от генетически опасных дефектных Экзогенные факторы клеток, что достигается либо путем активации апоптоза, либо за счет терминального выхода клеток из процесса деления, что является формой генетической смерти [7]. Согласно данным литературы, отмечается четкая кор- реляция между индивидуальной восприимчивостью к ра- ку, выражающаяся мутагениндуцированной хрупкостью хромосом, и повышенным риском развития второй пер- вичной опухоли; тот же самый риск может быть значи- тельно выше среди родственников больных [11]. Веро- ятность возникновения генетических мутаций увеличи- вается в сочетании с усиленным воздействием канцеро- генных факторов [6, 15, 20] (см. рисунок). Считается, что с увеличением возраста пациентов сни- жается риск развития вторых опухолей: стандартизиро- ванный показатель заболеваемости у пациентов старше 75 лет практически вдвое меньше, чем у лиц младшей воз- растной группы. Является ли это проявлением более вы- сокого фона заболеваемости раком с увеличением воз- раста в общей численности населения или действия дру- гих неизвестных факторов (табак, алкоголь, генетика), остается неясным [24]. Существуют и противоречивые данные: например, J.Albright и соавт. (2001 г.) [8] провели исследование, в которое были включены 2 группы паци- ентов с инвазивным раком гортани: 1-я - до 40 лет, 2-я - 40 лет и старше. В результате были получены данные о риске возникновения вторых опухолей в 5-,10-,15-летний период наблюдения: 3,0, 6,8, 10,7% и 14,2, 28,1, 39,4% соот- ветственно. Таким образом, по полученным данным, боль- ные с плоскоклеточным раком гортани в возрасте до 40 лет значительно менее склонны к развитию второй злокачественной опухоли, чем лица старшей возрастной группы. По данным A.Jones и соавт. (1995 г.), 43% пациен- тов с первично-множественным раком органов головы и шеи на момент установки диагноза были моложе 60 лет. Табак и алкоголь являются основными факторами рис- ка для ПРГШ и способствуют развитию большинства опу- холей головы и шеи по всему миру. Курильщики, лица, злоупотребляющие алкоголем, жевательными смесями, имеют высокий риск развития злокачественных образо- ваний, как первичных, так и повторных. Особенно на- глядно эта тенденция прослеживается в странах Юго- Восточной Азии, где 85% населения имеют указанные привычки. Отмечается 11-кратное увеличение риска вто- рого рака. Примечательно, что повышенный риск был бо- лее заметным для пациентов с последующим интервалом 1 и менее года и при диагностировании первичного рака в возрасте до 40 лет [13, 26]. Риск развития злокачественных образований полости рта у курящих повышен в 6-11 раз. Величина относитель- ного риска зависит от интенсивности, длительности ку- рения и количества выкуриваемых за день сигарет. Такое же канцерогенное влияние оказывает алкоголь, относи- тельный риск растет в зависимости от потребляемого ко- личества [4]. Чрезмерное употребление табака приводит к статисти- чески значимому превышению риска вторых опухолей, который особенно высок среди молодых курильщиков [12]. Таким образом, привычные курильщики, потре- бители алкоголя и жевательного табака имеют более вы- сокий риск заболеваемости раком полости рта и должны получать скрининг регулярно, что может привести к по- вышению выживаемости больных оральным раком [19]. В дополнение к этим традиционным факторам риска большая роль уделяется вирусам папилломы человека (ВПЧ), и в частности ВПЧ-16; вирусу Эпштейна-Барр (бо- лее всего связаны с новообразованиями рото-, носоглот- ки) [17, 22]. За последние два десятилетия этиология рака ротоглотки сместилась с табак-, и алкогольсвязанной на преимущественно ВПЧ (онкогенные)-связанную. По ре- зультатам ретроспективного исследования [16] 2011 г., те- перь, когда подавляющее большинство раков ротоглот- ки - вирусной этиологии, риск вторых опухолей у этих пациентов снизился до низкого уровня (приводятся по- следние данные из Мичиганского университета: 82% опу- холей ротоглотки в период между 2002 и 2007 г. были ВПЧ-позитивными). Многие исследования [23] показывают худшую выжи- ваемость при первично-множественных процессах по сравнению с одной первичной опухолью. Описывается взаимосвязь между стадией первой опухоли и веро- ятностью возникновения второй, а именно: чем меньше стадия на момент постановки первичного диагноза, тем выше риск развития второго заболевания [18, 19]. При ретроспективном исследовании 207 875 пациентов вы- яснилось, что вторая первичная опухоль чаще развивает- ся у пациентов, у которых первая опухоль была I или II стадии или чьи гистологии имели умеренную или высо- кую дифференцировку [19]. A.Jones и соавт. в 1995 г. провели сравнительный анализ 2 групп больных: в 1-ю включены пациенты (274 челове- ка) с новообразованиями органов головы и шеи, у кото- рых развились вторые опухоли; во 2-й группе этого не на- блюдалось (3436 человек). Наблюдавшиеся в 1-й группе имели более низкую стадию опухоли (TI и Т2), чем паци- енты 2-й группы (стадии T3 или T4), 3% vs 56%. Кроме то- го, у 77% пациентов 1-й группы не было метастазов в лим- фоузлы шеи, тогда как во 2-й группе этот показатель со- ставил 64%. При злокачественных новообразованиях области головы и шеи вторая первичная опухоль более вероятна, если первая опухоль локализовалась в нижней части полости рта: например, дно полости рта уступает слизистой оболочке твердого неба и ретромолярной области. Мужчины подвержены данной патологии чаще, чем женщины. В 1977 г. W.Cahan доказал, что у 5-10% па- циентов, излеченных после первой опухоли и оставших- ся в живых, в последующем вновь возникает злокаче- ственный процесс. Существует и противоречивое мнение: одна опухоль снижает риск возникновения другой [16], а также утверждение об отсутствии закономерностей раз- вития между двумя процессами [9]. Классификация В зависимости от сроков реализации они разделяются на: синхронные; метахронные; комбинированные - при тройном и/или большем со- четании опухолей (возникают синхронно-метахрон- но, метахронно-синхронно либо синхронно-мета- хронно-синхронно). Синхронными принято считать возникновение двух и более опухолей в течение 6 мес, после этого срока опухо- ли метахронны. Чаще встречаются метахронные [12]. По локализации: Первично-множественные опухоли мультицентриче- ского происхождения: а) опухоли одной ткани или органа; б) опухоли тканей общих для разных органов; в) опухоли двусторонних органов. ПМЗО различных тканей и органов. Первично-множественные злокачественные опухоли мультицентрического происхождения плюс поражение различных тканей и органов. По гистологической структуре: опухоли различной гистологической структуры; опухоли одинаковой гистологической структуры (в том числе с разной степенью дифференцировки). ПМЗО головы и шеи По данным A.Jones, P.Morar и соавт. (1995 г.), смертность в течение 15 лет у пациентов, у которых развилась вторая первичная опухоль, составила 20% по сравнению с 44% для пациентов, которые имели только одну первичную опухоль. Пятилетняя выживаемость у пациентов со вто- рой опухолью в области головы и шеи составила 31%, а для пациентов с локализацией вне органов головы и шеи - только 8%. Пятилетняя выживаемость для пациен- тов с одной только опухолью области головы и шеи со- ставила 48%. Однако те, кто пережил первое заболевание и впоследствии имели вторую первичную опухоль, выжи- вали лишь в 31% случаев. Имеются также данные, что сред- няя продолжительность жизни после постановки диагно- за второй опухоли составляла 2,3 года [19]. ПМЗО снижают выживаемость больных. Если вторая опухоль локализована в области головы и шеи, прогноз является достаточно хорошим в отличие от отдаленных локализаций [18]. Не является исключением первично- множественный плоскоклеточный рак области головы и шеи, частота возникновения вторых опухолей составляет 2-3% в год (K.Kumar и соавт., 2012), что приводит к уве- личению смертности на 5%. Пациенты с раком органов головы и шеи имеют высо- кий уровень (2-3% в год) поражения вторыми опухолями. Наиболее частые их локализации: голова и шея, преимущественно полость рта, гортань, ротоглотка (50-72,9%); • легкое (14,6-34%); пищевод (8,3%). Вторые первичные опухоли в области головы и шеи не являются редкостью. Первично-множественные опухоли головы и шеи по локализации можно подразделить на: первично-множественный рак одного органа (на- пример, гортани); первично-множественный рак разных органов голо- вы и шеи (например, гортани и слизистой оболочки полости рта и т.п.); первично-множественный рак одной системы орга- низма (например, гортани и другого органа дыха- тельной системы - полость носа, носоглотки); первично-множественный рак органов головы и шеи и первичные опухоли органов других систем. У пациентов со злокачественными образованиями голо- вы и шеи наиболее высока вероятность развития второй опухоли при раке гортани, слизистых оболочек органов по- лости рта, нижней губы и намного реже носоглотки, верх- нечелюстных пазух, слизистой оболочки полости носа [6]. Клиническая картина Клиническая картина первично-множественного рака не специфична и зависит от локализации опухолей, характера роста, наличия регионарных и отдаленных метастазов). При синхронных опухолях может наблюдаться клини- ческая картина каждой опухоли в отдельности, превали- рование одной над другой либо сочетание. При мета- хронном течении процесса чаще всего характерны про- явления, соответствующие солитарным новообразова- ниям. В случаях развития новоообразования на тканях, ранее подвергшихся лучевой терапии, возможно нехарак- терное течение опухолевого процесса. Диагностика Диагностика первично-множественных опухолей в целом не отличается от рутинной диагностики единичных солитарных новообразований и включает в себя жалобы, сбор анамнеза, объективные данные, ультразвуковое ис- следование, компьютерную томографию, магнитно-резо- нансную томографию, морфологическую верификацию. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ Лечение Развитие вторых злокачественных опухолей у пациентов, у которых была успешно излечена первая опухоль, представляет собой серьезное ограничение текущих те- рапевтических стратегий для рака головы и шеи. Лечение должно быть направлено на каждую из опухолей в отдель- ности, может быть одномоментным или многоэтапным в зависимости от стадии, распространенности процесса, соматического состояния пациента, проводимого ранее лечения: если по поводу первой опухоли выполнялось комбинированное или комплексное лечение, то необхо- димо выработать строго индивидуальный подход в алго- ритме лечения. Если методы лечения различаются, то не- обходимо начать с опухоли, которая представляет наи- большую опасность. По данным В.И.Чиссова Отправными точками при выборе лечебной тактики служат: синхронное или метахронное выявление опухоли; локализация, стадия, гистогенез каждой из них; прогноз каждой из выявленных опухолей; возраст и соматическое состояние больного, нали- чие нарушений, обусловленных опухолью; реальная оценка возможностей противоопухолевых воздействий применительно к каждой выявленной опухоли и их сочетанного применения. Если состояние больного позволяет, необходимо ле- чить все опухоли параллельно либо последовательно. При планировании терапии ПМЗО следует с особой объективностью оценивать возможности каждого мето- да противоопухолевого лечения, факторы, ограничи- вающие его применение, и риск возникновения ослож- нений. Нельзя добиться высокой степени непосред- ственного воздействия, подавления роста одной или всех опухолей любой ценой без учета прогноза относи- тельно каждой из них. Прогноз в лечении синхронных опухолей значительно ниже по сравнению с метахронными, несмотря на неко- торые обнадеживающие индивидуальные результаты. Ре- зультаты лечения метахронных опухолей достоверно не отличаются от результатов лечения солитарных опухо- лей. Только скорейшее использование агрессивных мето- дов лечения является успешным с точки зрения выживае- мости [14]. Заключение Вторые первичные злокачественные опухоли являются ведущей причиной смерти пациентов, переживших плос- коклеточный рак слизистых оболочек органов головы и шеи. При лечении любого пациента с онкологическими за- болеваниями следует изначально, не поступаясь радика- лизмом, стремиться к осуществлению органосохраняю- щего и функционально-щадящего воздействия не только с целью реабилитации, но и из-за риска развития второй опухоли и возникающей в связи с этим необходимости проведения повторного лечения [6]. Если мы хотим увеличить продолжительность жизни пациентов с раком головы и шеи, следует учитывать, что вторая опухоль будет развиваться у 1 из 4 пациентов. По- этому мы должны рассматривать высокий риск второй первичной злокачественной опухоли при разработке первоначального плана лечения пациента, имеющего первый рак головы и шеи. Все пациенты, которые получали лечение по поводу ра- ка органов головы и шеи, имеют постоянный риск разви- тия второй опухоли и должны проходить регулярное на- блюдение более 10 лет с момента излечения: имеются дан- ные за 5-летний период - 13% и за 10-летний - 21% [25].

About the authors

G O Agabekyan

Email: koar-a@mail.ru

M A Kropotov

O A Saprina

D K Stelmakh

M B Park

References

Supplementary files