Avastin in clinical chemotherapy of malignant tumors

Abstract


Avastin (bevacizumab) is a humanized monoclonal antibody with evident antiangiogenic activity, which blocks vessel endothelial growth factor (VEGF) and prevent its binding with receptors. Chronologically Avastin was among the first (second after trastuzumab) targeted agents approved for clinical practice. Also it is the only targeted agent used in the main malignant solid tumor types: metastatic colorectal cancer, locally recurrent or metastatic breast cancer, metastatic or recurrent nonsquamous non-small cell lung cancer, advanced and/or metastatic renal cell cancer, glioblastoma (stage IV glioma according to WHO classification) and epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer. Therefore Avastin can be defined today as the first and the best, because not one targeted agent has so wide clinical use and indications in practical oncology and moreover practically there were no ineffective clinical trials with Avastin. Also it is necessary to mention that large clinical experience with Avastin demonstrates comparative safety of the agent in different patient’s subgroups and populations.

Full Text

ХХI век - это век молекулярно-направленной таргет- ной терапии, кардинально изменивший сущность и воз- можности лекарственного лечения злокачественных опу- холей. Авастин (бевацизумаб) - гуманизированное монокло- нальное антитело, обладающее выраженной антиангио- генной активностью, прицельно блокирующее сосуди- стый эндотелиальный фактор роста (VEGF) и предотвра- щающее его связывание с рецепторами. VEGF экспресси- руется на всем протяжении развития опухоли, даже при запуске дополнительных сигнальных путей. Этот фактор роста обеспечивает сохранение существующих сосудов, стимулирует рост новых, повышает проницаемость сосу- дов, поддерживает развитие патологической сосудистой сети. Опухоли необходима постоянная экспрессия VEGF для роста и образования новых сосудов. Именно поэтому длительная блокада данного механизма развития опухоли столь существенна. Длительный период полувыведения (до 20 дней) обеспечивает продолжительный контроль роста опухоли после одного введения бевацизумаба. Хронологически Авастин является одним из первых (вторым после трастузумаба) таргетных препаратов, раз- решенных для применения в клинической практике. Также он является единственным таргетным препаратом, применяемым при основных злокачественных солидных опухолях: метастатический колоректальный рак (мКРР); местно-рецидивирующий или метастатический рак молочной железы (мРМЖ); местно-распространенный, метастатический или ре- цидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточ- ный рак легкого (НМРЛ); распространенный и/или метастатический почечно- клеточный рак; глиобластома (глиома 4-й степени злокачественности по классификации Всемирной организации здраво- охранения); эпителиальный рак яичника (РЯ), маточной трубы и первичный рак брюшины. Одним из первых показаний был мКРР. В июне 2004 г. в журнале «New England Journal of Medicine» были опубли- кованы результаты рандомизированного исследования, сравнивавшего режим иринотекана, 5-фторурацила и лейковорина (IFL) с Авастином или плацебо. Исследова- ние показало, что добавление Авастина к комбинации обеспечивает статистически достоверное и клинически современная онкология №3 | том 16 | 2014 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 45 Таблица 1. Обзор клинических исследований, включенных в анализ Исследование Фаза Лечебные режимы, включенные в текущий анализ Число больных Основные оценочные показатели 1-я линия терапии мКРР AVF2107 (NCT00109070) [1] III IFL + авастин 5 мг/кг IFL + плацебо 402411 ов NO16966 (NCT00069095) [2] III FOLFOX или XELOX + авастин 7,5 мг/кг FOLFOX или XELOX + плацебо 699701 вБП ARTIST (NCT00642577) [3] III mIFL + авастин 5 мг/кг mIFL 14272 вБП AVF0780 [4] II 5ФУ/лейков. + авастин 5 мг/кг 5ФУ + плацебо 3536 время до прогрессирования, подтвержденный оЭ AVF2192 (NCT00109226) [5] II 5ФУ/лейков. + авастин 5 мг/кг 5ФУ + плацебо 104105 ов AGITG MAX (NCT00294359) [6] III капецитабин + авастин 7,5 мг/кг капецитабин 315156 Брв 2-я линия терапии мКРР E3200 (NCT00025337) [7] III FOLFOX + авастин 10 мг/кг FOLFOX 293292 ов Примечание. 5ФУ/лейков. - 5-фторурацил с лейковорином; mIFL - модифицированный режим IFL. значимое улучшение выживаемости у больных мКРР [1]. Многочисленные одновременные с этим или последую- щие клинические исследования имели разные конечные цели: общая выживаемость (ОВ) или выживаемость без прогрессирования (ВБП), либо время до прогрессирова- ния и подтвержденный объективный эффект (ОЭ), одна- ко в 2013 г. в журнале «The Oncologist» опубликованы ре- зультаты метаанализа семи рандомизированных исследо- ваний бевацизумаба при мКРР, в котором вновь проана- лизированы индивидуальные данные больных, получав- ших лечение внутри изучаемых протоколов (табл. 1). Основной целью анализа была ОВ, а вторичными - ВБП и ОЭ [8]. Оцениваемая популяция состояла из 3763 больных: 1990 из них получали химиотерапию (ХТ) с Ава- стином, 1773 больных - ХТ с плацебо или просто были в контрольной группе без Авастина. 58,8% всех больных были мужчины, 39,6% были в возрасте 65 лет и старше, и у 45,7% статус по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) оценивали как 1 и более. Анализ еще раз продемонстрировал улучшение ОВ при добавлении Авастина к ХТ: медиана ОВ составила 18,7 мес, а без Авастина - 16,1 мес (относительный риск - ОР 0,80; 95% доверительный интервал - ДИ 0,71-0,90; p=0,0003). Была показана статистически значимая гетерогенность исследований и, в частности, влияние данных из исследования NO16966, составивших 37% от всей популяции (рис. 1). ВБП также была выше (8,8 мес против 6,4 мес) в группе с Авастином, как и ОЭ (39% против 33%). При анализе подгрупп были получены аналогичные статистически значимые результаты или тенденции к улучшению показателей ОВ и ВБП. Использование Ава- стина ассоциировалось с улучшением ОВ и ВБП у боль- ных, получавших иринотекан либо оксалиплатин, хотя и отмечалась значительная разница в ОР смерти и прогрес- сирования при сравнении комбинаций с иринотеканом или оксалиплатином. Улучшение от Авастина наблюда- лось и при монотерапии (тенденция в ОВ и статистиче- ски значимое в ВБП), а также при использовании дупле- тов (статистически значимое как для ОВ, так и для ВБП). Данные по статусу K-RAS были доступны по двум исследо- ваниям (AVF2107 и AGITG MAX) в сумме у 530 больных. Улучшение ВБП наблюдалось при лечении с Авастином независимо от статуса K-RAS. Показатели ОВ также улуч- шались в обеих группах, однако при K-RAS-мутированных опухолях они не достигли статистической значимости. Статистически значимый результат был достигнут для больных с метастазами в печени и для больных с еще од- ним дополнительным очагом метастазирования помимо Рис. 1. Общая выживаемость (А) и отношение рисков индивиду- альных исследований (В). печени или легких. Анализ 1-й линии ХТ подтвердил пре- имущество лечения с Авастином: медиана ОВ 19,8 мес против 17,6 мес (p=0,0034); медиана ВБП - 9,1 мес против 6,9 мес (p<0,0001). Статистически значимые различия бы- ли получены для следующих подгрупп больных: получаю- щих иринотекан - содержащие режимы ХТ, дуплеты, в возрасте менее 65 лет, с общим состоянием по ECOG-ста- тусу больше или равным 1, с диким типом K-RAS и с экс- тенсивной болезнью в начале терапии. ВБП была стати- стически значимо выше во всех анализируемых подгруп- пах 1-й линии ХТ. Поскольку ранее опубликованные дан- ные содержали разные результаты ОВ, данный анализ позволил сделать важный вывод о значимом влиянии до- бавления Авастина к ХТ в отношении ОВ и ВБП. Этот ана- лиз также показал, что Авастин уменьшает риск рецидива или смерти по сравнению с одной ХТ как в режимах с иринотеканом, так и в режимах с оксалиплатином, хотя ОР остается в пользу режимов с иринотеканом. Возмож- ное объяснение этому факту авторы находят в ранней от- 46 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 современная онкология №3 | том 16 | 2014 Рис. 2. Исследования III фазы: Авастин в 1 и 2-й линиях и после прогрессирования на терапии 1-й линии с включением Авастина. мене Авастина, которое имело место в исследовании NО16966 [9, 10]. Эффективность Авастина была статисти- чески значимой для всех возрастных групп и для под- групп в зависимости от общего состояния. Ранее проана- лизированные исследования AVF2107, AVF2192, NO16966, E3200 это подтверждают и демонстрируют также, что не- желательные побочные эффекты одинаковы для разных возрастных групп, за исключением тромбоэмболий, пре- имущественно за счет случаев артериальных тромбоэм- болий, возрастающих у пожилых больных. Многочислен- ные обсервационные исследования подтвердили схожие положения о хорошей эффективности и переносимости режимов ХТ с Авастином в когортах пожилых больных. Ретроспективный анализ больных в возрасте 75 лет и старше из исследования AGITG MAX показал схожие зави- симости [11-13]. Анализ переносимости лечения в целом по данным метаанализа семи исследований выявил 78,1 и 68,3% токсичности 3-й и более степени в группах с Ава- стином и без него соответственно. Фатальные нежела- тельные явления составили 4 и 3% соответственно. Как и можно было ожидать, добавление Авастина к ХТ привело к повышению количества случаев гипертензии 3-й степе- ни и более (7,7% против 1,6%), протеинурии 3-й степени и более (1,7% против 0,2%) и желудочно-кишечных перфо- раций (2,2% против 0,7%). Эти данные согласуются с ра- нее опубликованными относительно побочных эффек- тов Авастина, характерных для ингибиторов ангиогенеза [14, 15]. Эффективность Авастина во 2-й линии лечения мКРР доказана исследованиями Е3200 и TML (ML18147). Последнее исследование демонстрирует возможность до- стижения эффекта после прогрессирования на фоне ХТ + Авастин с последующей сменой режима ХТ и продолже- нием лечения Авастином, которое вновь оказывается ус- пешным. ОВ в исследованиях Авастина 1 и 2-й линий и при применении во 2-й линии после прогрессирования на фоне 1-й линии с Авастином представлена на рис. 2. Таким образом, подтверждается тот факт, что Авастин работает всегда, когда есть точка приложения, а именно сеть патологических опухолевых сосудов. В то же время он неэффективен, если данный субстрат отсутствует, и вполне объяснимо отсутствие какого-либо выигрыша при использовании Авастина в адъювантных режимах, что и было показано в исследованиях NSABP C-08 и AVANT. Осо- бый интерес и перспективную область исследования представляет действие Авастина в зависимости от статуса K-RAS. Известно, что мутация гена K-RAS является прогно- стическим маркером при мКРР и негативным предикто- ром эффективности анти-EGFR моноклональных антител цетуксимаба и панитумумаба. Эффективность Авастина не зависит от статуса K-RAS, и по основному механизму его действие не связано с изменениями, происходящими в сигнальном каскаде Ras/Raf/Mek/Erk. Однако можно предположить, что благодаря многочисленным связям и цепочкам взаимодействий косвенные эффекты могут влиять на основной механизм. Ранее анализ семи иссле- дований подтвердил независимость действия Авастина от статуса K-RAS. Отдельное исследование, посвященное этому вопросу, подтвердило это положение. H.Hurwitz и соавт. провели дополнительный статистический анализ K-RAS-мутаций у 230 больных, получавших IFL + Авастин или плацебо [16]. Медиана ВБП была достоверно выше при лечении с Авастином как при диком типе К-RAS (13,5 мес против 7,4 мес, ОР 0,44; p<0,0001), так и при мутиро- ванном К-RAS (9,3 мес против 5,5 мес, ОР 0,41; p=0,0008). Таблица 2. Изучение RAS в исследованиях PRIME, PEAK и FIRE3 Определение RAS, % PRIME PEAK FIRE П+FOLFOX4 FOLFOX4 П+FOLFOX6 Б+FOLFOX6 Ц+FOLFIRI Б+FOLFIRI ретроспективно 90 80 84 оЭ, % 57 48 64 60 65,5 59,6 мвБП 10,1 7,9 13,1 9,5 10,4 10,2 ор 0,72 0,65 0,93 p 0,01 0,03 0,54 медиана ов 26,0 20,2 41,3 28,9 33,1 25,6 ор 0,78 0,63 0,70 p 0,04 0,058 0,011 Здесь и далее в табл. 3: П - панитумумаб; Б - бевацизумаб; Ц - цетуксимаб. Таблица 3. Прямые сравнительные исследования при диком типе K-RAS CALGB/SWOG80405 РЕАК FIRE3 p ХТ+Ц ХТ+Б П+FOLFOX Б+FOLFOX Ц+FOLFIRI Б+FOLFIRI оЭ, % 62% 58% 0,183 медиана вБП 10,4 10,8 10,9 10,1 10,0 10,3 0,547 ор 1,04 0,84 р 0,55 0,22 медиана ов 29,9 29,0 34,2 24,3 28,7 25,0 ор 0,925 0,62 0,77 p 0,34 0,009 0,017 современная онкология №3 | том 16 | 2014 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 47 Рис. 3. Роль бевацизумаба. Рис. 4. AVEREL: ВБП соответственно плазменному уровню VEGF-A. Достоверно более высокий процент ОЭ от IFL + Авастин был получен однако только при диком типе К-RAS: 60% против 37,3% (p=0,006) сравнительно с результатом при мутированном К-RAS: 43,2% против 42,2%. В последние 2 года приобрело значение определение не только стату- са К-RAS, но и N-RAS, таким образом выявляется более уз- кая, но в то же время более чувствительная к ингибиторам EGFR группа больных. В связи с этим в нескольких сравнительных исследованиях, сконцентрированных на больных, имеющих опухоли с диким типом гена К-RAS, проведен анализ подгруппы с диким типом всех генов се- мейства RAS для попытки выяснить, какое же первона- чальное лечение для этой подгруппы является наилуч- шим. На настоящий момент времени нет определенного доказательного вывода, поскольку ретроспективный ана- лиз RAS в исследованиях PRIME, PEAK и FIRE3 дает разные результаты, что может быть связано с тем, что ОВ не явля- лась первичной конечной точкой данных исследований, а также с недостаточным количеством пациентов в под- группе и отсутствием должного контроля за последую- щей терапией (после терапии 1-й линии) (табл. 2). Прямое сравнительное исследование CALGB/SWOG80405, долго ожидаемое и описанное на собрании Американ- ского общества клинической онкологии (American Socie- ty of Clinical Oncology, ASCO) в 2014 г., где первичной ко- нечной точкой являлось различие в общей выживаемо- сти и было включено достаточное для оценки данного параметра количество пациентов, не выявило разницы между режимами ХТ + Авастин или ХТ + цетуксимаб, однако в настоящее время не опубликован полный анализ результатов подгруппы с диким типом всех генов семей- ства RAS (табл. 3). Как следует из представленной таблицы, в исследова- ниях PEAK и FIRE3 при анализе по статусу K-RAS были по- лучены достоверные результаты по улучшению медианы ОВ при использовании ингибиторов EGFR по сравнению с бевацизумабом, однако при этом не было улучшения ме- дианы ВБП, что трудно объяснимо либо может быть объ- яснено разной эффективностью последующей терапии. В исследовании же CALGB/SWOG80405 не было получено никакой разницы в сравниваемых группах. Продолжены попытки выделения подгрупп, более чувствительных к то- му или другому виду лечения (левостороннее или право- стороннее поражение ободочной кишки, мужчины или женщины и т.д.), и клинические онкологи снова находят- ся в ожидании будущих результатов [16-19]. История развития Авастина при лечении больных мРМЖ также длительна (рис. 3). В Европе Авастин зареги- стрирован для терапии РМЖ по следующим показаниям: Авастин показан в комбинации с паклитакселом в 1-й ли- нии ХТ при мРМЖ или в комбинации с капецитабином для больных, у которых другие опции, включая таксаны или антрациклины, невозможны. В Российской Федера- ции Авастин разрешен для лечения больных мРМЖ в ка- честве 1-й линии терапии в комбинации с паклитакселом. Бевацизумаб был изучен при мРМЖ в трех исследова- ниях 1-й линии - E2100, AVADO, RIBBON-1 с дальнейшим метаанализом этих исследований, подтвердившим резуль- таты каждого из исследований, а именно значимое уве- личение медианы ВБП, снижение риска прогрессирова- Таблица 4. GOG-0218. Продолжение Авастина увеличивает ВБП Подгруппа I Подгруппа II Подгруппа III К+П К+П+Б 15 мг К+П+Б 15 мг → Б 15 мг Стадия III, оптимальная циторедукция n=219 n=204 n=216 медиана вБП, мес 12,4 14,3 17,5 ор (95% Ди)* 0,81 (0,62-1,05) 0,66 (0,50-0,86) Стадия III, субоптимальная циторедукция n=253 n=256 n=242 медиана вБП, мес 10,1 10,9 13,9 ор (95% Ди)* 0,93 (0,77-1,14) 0,78 (0,63-0,96) Стадия IV n=153 n=165 n=165 медиана вБП, мес 9,5 10,4 12,8 ор (95% Ди)* 0,90 (0,70-1,16) 0,64 (0,49-0,82) Примечание. к - карбоплатин; П - паклитаксел; *по сравнению с контрольной группой. 48 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 современная онкология №3 | том 16 | 2014 Рис. 5. ВБП (обновление 2013 г.): высокий риск (n=502). Рис. 6. ОВ (окончательные данные): высокий риск (n=502). ния или смерти на 36% и эффективность во всех подгруп- пах больных [20-23]. Однако не было достигнуто улучше- ния результатов ОВ, хотя и было высказано предположе- ние, что возможность продемонстрировать увеличение ОВ при использовании Авастина зависит от длительности выживаемости после прогрессирования, и риск быстрого прогрессирования может выделить подгруппу для Авастина. Сюда могут относиться больные с тройным негативным РМЖ, а также больные, ранее получавшие так- саны. Так, по данным метаанализа ОР для ОВ в этой под- группе был 0,72, а медиана ОВ для ХТ + бевацизумаб соста- вила 26,7 мес, а для одной ХТ - 20,5 мес [24]. Поиски воз- можных маркеров, как, например, уровень экспрессии VEGF-A в исследованиях AVADO и AVEREL, не привели к практическим результатам, несмотря на первоначальное впечатление в исследовании AVEREL о том, что ВБП соот- ветствовала плазменному уровню VEGF-A (рис. 4). Сейчас продолжается исследование MERiDiAN, в кото- ром проспективно изучается плазменный уровень VEGF-A. При НМРЛ наилучшие результаты были получены в ис- следовании Е4599 с медианой ОВ, равной 14,2 мес, у боль- ных с аденокарциномой от ХТ карбоплатином и пакли- такселом в комбинации с Авастином. На основании этого исследования Авастин был разрешен для лечения больных неплоскоклеточным НМРЛ. Во всей этой подгруппе медиа- на ОВ составила 12,6 мес. В исследовании SAIL 1332 паци- енты после достижения контроля заболевания продолжа- ли получать Авастин до прогрессирования. У больных с за- регистрированным ОЭ со стабилизацией заболевания ме- диана ОВ составила 18,8 мес. Кроме того, ретроспектив- ный анализ данных ведения больных в США также под- твердил, что применение Авастина до прогрессирования заболевания дает намного лучшие результаты, чем бы- страя его отмена: 20,9 мес против 10,2 мес - увеличение медианы ОВ на 10,7 мес [25-27]. При РЯ Авастин также достаточно широко исследован. Благодаря чему удалось убедительно доказать его значение как в 1-й линии лечения, так и во 2-й, а также в качестве поддерживающей терапии. Два исследования посвящены изучению Авастина в 1-й линии: GOG-0218 и ICON7. В пер- вом исследовании были проанализированы результаты рандомизированного лечения 1873 пациенток с распро- страненным РЯ, получивших ХТ паклитакселом и карбо- платином с плацебо во время ХТ и затем до прогрессиро- вания, либо с Авастином во время ХТ, затем плацебо до прогрессирования, либо с Авастином во время ХТ и после ХТ, в рамках поддерживающей терапии до прогрессирова- ния. Основной конечной целью была ВБП. Примечательно, что, как и следовало ожидать, наилучшим видом лечения оказалось применение Авастина совместно с ХТ с после- дующей поддерживающей терапией Авастином до про- грессирования (табл. 4): медиана ВБП составила 14,7 мес в этой группе, 11,6 мес - в группе без поддерживающей тера- пии Авастином и 10,6 мес - в группе без Авастина. Незави- симая экспертная оценка подтвердила эти результаты. Достоверной разницы в ОВ получено не было, однако основная цель исследования была достигнута - авторы ре- комендовали Авастин по 15 мг/кг в комбинации с ХТ пак- Рис. 7. Эффективность применения Авастина у пациентов с ре- цидивом глиобластомы (регистрационное исследование BRAIN). литакселом и карбоплатином и далее по 15 мг/кг до про- грессирования заболевания или в течение 15 мес в каче- стве стандарта 1-й линии лечения распространенного РЯ [28]. В исследовании ICON7 использован тот же дизайн, только было 2 рукава. В 1-й группе контроля была только ХТ паклитакселом и карбоплатином и не было пла- цебо, а во 2-й группе доза Авастина составила 7,5 мг/кг каждые 3 нед - 18 циклов в течение 12 мес. В качестве ко- нечных целей было заявлено улучшение ВБП и ОВ. Однако обе эти цели были достигнуты только у больных высокого риска: III стадии с субоптимальной циторедукцией, IV стадии или вообще без циторедуктивных операций. Медиана ВБП у этих больных составила 16 мес при лечении с Авастином и 10,5 мес без него (p=0,001); медиана ОВ - 39,7 и 30,3 мес соответственно (p=0,0072); рис. 5, 6 [29]. Два исследования при рецидивах РЯ также показали положительное влияние включения Авастина в схемы ле- карственной терапии. Одно из них (OCEANS) - при пла- тиночувствительных рецидивах продемонстрировало улучшение ВБП при добавлении Авастина в дозе 15 мг/кг к схеме ХТ карбоплатином и гемцитабином и продолже- ние Авастина затем до прогрессирования: медиана ВБП составила 12,4 мес по сравнению с 8,4 мес при ХТ без бе- вацизумаба; ОР - 0,484 (p=0,0001). В целом при первона- чальном анализе не было получено улучшения ОВ (ме- диана ОВ составила 33,7 и 33,4 мес соответственно). Од- нако более поздний анализ все же выделил группу боль- ных с улучшением медианы ОВ - это была группа боль- ных, у которых рецидивы возникли в период времени от 6 до 12 мес [30, 31]. Второе исследование при платино- резистентных рецидивах (AURELIA) изучало разную ХТ (пегилированный липосомальный доксорубицин, ежене- дельный паклитаксел или топотекан) без или в комбина- ции с Авастином по 10 мг/кг каждые 2 нед или по 15 мг/кг каждые 3 нед до прогрессирования у больных с рецидивами РЯ, возникшими в интервале менее 6 мес после завершения платиносодержащей ХТ. Перекрест на монотерапию Авастином был разрешен в группе с одной ХТ после прогрессирования. Медиана ВБП увеличилась в группе Авастина в 2 раза (6,7 мес против 3,4 мес); в груп- пах с получением разных химиопрепаратов: получавшие паклитаксел - 10,4 мес против 3,9 мес, получавшие пеги- лированный липосомальный доксорубицин - 5,4 мес против 3,5 мес, получавшие топотекан - 5,8 мес против 2,1 мес. Отдельно проанализированы больные с асцитом (медиана ВБП была 5,6 мес с Авастином и 2,5 мес без него). современная онкология №3 | том 16 | 2014 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 49 У больных без асцита медиана ВБП составила 7,6 и 3,5 мес соответственно. Медианы ОВ составили при лече- нии с Авастином 16,6 мес, а без Авастина 13,3 мес, разни- ца статистически недостоверна, но это объяснимо пере- водом на Авастин после прогрессирования на одной ХТ, а также другими вариантами последующей терапии [31]. Таким образом, бевацизумаб эффективен при РЯ как в 1-й линии лекарственной терапии в комбинации с ХТ пакли- такселом и карбоплатином с продолжением лечения же- лательно до прогрессирования болезни, так и во 2-й ли- нии при платиночувствительных и платинорезистент- ных рецидивах болезни у больных с асцитом и без него.‌‌‌‌ При глиобластомах головного мозга темозоломид яв- ляется стандартом в 1-й линии лечения [32]. При этом лечение больных с рецидивами глиобластом является од- ной из самых сложных проблем в нейроонкологии. Ме- диана выживаемости в этой группе пациентов не превы- шает 6 мес. ХТ малоэффективна у больных с рецидивами глиобластом. Так, химиопрепарат иринотекан показал умеренную эффективность в лечении глиобластом (около 10% частичных регрессий). В экспериментальных иссле- дованиях иринотекан показал синергизм в сочетании с антиангиогенным препаратом Авастин, что послужило предпосылкой для изучения комбинированного режима лечения у больных злокачественными глиомами. В пер- вых исследованиях комбинированная терапия с включе- нием иринотекана и Авастина показала высокую эффек- тивность - от 34 до 66% объективных ответов, подтвер- жденных магнитно-резонансной томографией головного мозга у больных с рецидивами злокачественных глиом [33-36]. Режим лечения показал хорошую переносимость с низкой частотой геморрагических осложнений. Но при этом было предположено, что быстрые рентгенологиче- ски подтвержденные ответы связаны в первую очередь с уменьшением сосудистого кровоснабжения в зоне опухо- ли и перифокального отека, а не с непосредственным про- тивоопухолевым воздействием Авастина. Были необходи- мы данные, показывающие увеличение показателей безре- цидивной выживаемости и ОВ больных. В первом иссле- довании II фазы 6-месячная безрецидивная выживаемость у больных с рецидивами глиобластом составила 43%, что оказалось лучше, чем 6-месячная безрецидивная выживае- мость (21%), описанная у больных этой же группы, получав- ших лечение темозоломидом [37]. Частота объективных от- ветов (полные и частичные регрессии) составила 57%. В исследовании была продемонстрирована хорошая пере- носимость лечения (только 1 случай кровоизлияния в мозг и 4 случая венозной тромбоэмболии) [38-40]. В ре- гистрационном исследовании BRAIN у больных с рециди- вами глиобластом Авастин применялся в монорежиме или в комбинации с иринотеканом. В монотерапии Авастином частота объективного ответа составила 28,2%, а 6-месяч- ная безрецидивная выживаемость - 42,6%. В группе ком- бинированной терапии эффективность Авастина состави- ла 37,8%, а 6-месячная безрецидивная выживаемость - 50,3% (рис. 7) [41]. Медиана ОВ в обеих группах составила около 9 мес. Позднее другое исследование Авастина II фа- зы у ранее леченных больных с рецидивами глиобластом продемонстрировало схожие результаты по непосред- ственной эффективности (35%) и 6-месячной безреци- дивной выживаемости (29%) [42]. У большинства пациен- тов (70%), ответивших на терапию Авастином, наблюда- лись улучшение или стабилизация нейрокогнитивной функции и у 57% больных удалось снизить дозу кортико- стероидов, что крайне важно для данной категории паци- ентов. Применение Авастина радикально изменило пред- ставление о возможностях лечения рецидива глиобласто- мы. В настоящее время изучается эффективность приме- нения Авастина в терапии 1-й линии лечения глиобластом в комбинации с темозоломидом и лучевой терапией. Таким образом, в результате многочисленных исследо- ваний Авастина в онкологии, проведенных в течение бо- лее 10 лет, препарат Авастин можно охарактеризовать се- годня двумя словами: первый и лучший, поскольку ни один таргетный препарат не нашел столь широкого кли- нического применения и показаний в практической он- кологии и, более того, практически ни одно клиническое исследование Авастина не было безуспешным. Другое де- ло, что при некоторых опухолях еще нет достаточных данных для внедрения в практику. Это касается и ней- роэндокринных опухолей, и сарком мягких тканей, для которых Авастин тоже эффективен, - и клинические ре- зультаты этих работ опубликованы. По механизму своего действия он может быть эффективен всегда, когда начи- нается злокачественный рост. Следует надеяться, что, воз- можно, увенчаются успехом попытки определить более четкие маркеры его эффективности, а также резистентно- сти. Следует также отметить, что большой клинический опыт показывает относительную безопасность препарата в разных подгруппах и популяциях больных.

About the authors

V A Gorbunova


References

  1. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Cartwright T et al. Bevacizumab plus Irinotecan, Fluorouracil, and Leucovorin for Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2004; 350 (23): 2335-42.
  2. Saltz L.B, Clarke S, Dнaz-Rubio E et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin - based chemotherapy as first - line therapy in metastatic colorectal cancer: A randomized phase III study. J Clin Oncol 2008; 26: 2013-9.
  3. Guan Z.Z, Xu J.M, Luo R.C et al. Efficacy and safety of bevacizumab plus chemotherapy in Chinese patients with metastatic colorectal cancer: A randomized phase III ARTIST trial. Chin J Cancer 2011; 30: 682-9.
  4. Kabbinavar F, Hurwitz H.I, Fehrenbacher L et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 60-5.
  5. Kabbinavar F.F, Schulz J, Mc Cleod M et al. Addition оf bevacizumab to bolus fluorouracil and leucovorin in first - line metastatic colorectal cancer: Results of a randomized phase II trial. J Clin Oncol 2005; 23: 3697-705.
  6. Tebbutt N.C, Wilson K, Gebski V.J et al. Capecitabine, bevacizumab, and mitomycin in first - line treatment of metastatic colorectal cancer: Results of the Australasian Gastrointestinal Trials Group Randomized Phase III MAX Study. J Clin Oncol 2010; 28: 3191-8.
  7. Giantonio B.J, Catalano P.J, Meropol N.J et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: Results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol 2007; 25: 1539-44.
  8. Hurwitz H, Tebbutt N.C, Kabbinavar F et al. Efficacy and Safety of Bevacizumab in Metastatic Colorectal Cancer: Pooled Analysis From Seven Randomized Controlled Trials. The Oncologist 2013; 18: 1004-12.
  9. Giantonio B.J, Catalano P.J, Meropol N.J et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: Results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol 2007; 25: 1539-44.
  10. Saltz L.B, Clarke S, Dнaz-Rubio E et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin - based chemotherapy as first - line therapy in metastatic colorectal cancer: A randomized phase III study. J Clin Oncol 2008; 26: 2013-9.
  11. Cassidy J, Saltz L.B, Giantonio B.J et al. Effect of bevacizumab in older patients with metastatic colorectal cancer: Pooled analysis of four randomized studies. J Cancer Res Clin Oncol 2010; 136: 737-43.
  12. Welch S, Spithoff K, Rumble R.B et al. Bevacizumab combined with chemotherapy for patients with advanced colorectal cancer: A systematic review. Ann Oncol 2010; 21: 1152-62.
  13. Price T.J, Zannino D, Wilson K et al. Bevacizumab is equally effective and no more toxic in elderly patients with advanced colorectal cancer: A subgroup analysis from the AGITG MAX trial: An international randomised controlled trial of capecitabine, bevacizumab, and mitomycin C. Ann Oncol 2012; 23: 1531-6.
  14. Bendell J.C, Bekaii-Saab T.S, Cohn A.L et al. Treatment patterns and clinical outcomes in patients with metastatic colorectal cancer initially treated with FOLFOX-bevacizumab or FOLFIRI-bevacizumab: Results from ARIES, a bevacizumab observational study. The Oncologist 2012; 17: 1486-95.
  15. Arnold D, Kindler M, Petersen V et al. Bevacizumab plus chemotherapy as first - line treatment for patients with metastatic colorectal cancer: First results from a large community - based observational cohort study in Germany. Presented at: the 2010 Gastrointestinal Symposium; January 22- 24, 2010; Orlando, Florida, USA.
  16. Peeters M, Siena S, Tabernero J. Survival outcomes in the PRIME study for patients (pts) with RAS/BRAF wild - type (WT) metastatic colorectal cancer (mCRC), by baseline Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS). J Clin Oncol 2014; 32 (Suppl.): 5, Abstract 3557.
  17. Rivera F. Extended RAS analysis and subsequent anti-EGFR and anti - VEGF treatment (tx) in PEAK: A first - line phase 2 study of FOLFOX6 + panitumumab (pmab) or bevacizumab (bev) in metastatic colorectal cancer (mCRC). ASCO Annual 2014; Abstract 3629.
  18. Ning Y. Genetic variants of TCF7L2 and AXIN2 predict gender and tumor location - dependent clinical outcome in FIRE-3 trial: A validation study. ASCO Annual Meeting 2014; Abstract 3602.
  19. Martin P, Jung S-H, Johnson J. CALGB 50803 (Alliance): A phase II trial of lenalidomide plus rituximab in patients with previously untreated follicular lymphoma. J Clin Oncol 2014; 32 (Suppl.): 5, Abstract 8521.
  20. Gray R, Bhattacharya S, Bowden C et al. Independent Review of E2100: A Phase III Trial of Bevacizumab Plus Paclitaxel Versus Paclitaxel in Women With Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol 2009; 27 (30): 4966-72.
  21. Miles D, Chan A, Romieu G et al. Randomized, double - blind, placebo - controlled, phase III study of bevacizumab with docetaxel or docetaxel with placebo as first - line therapy for patients with locally recurrent or metastatic breast cancer (mBC): AVADO. J Clin Oncol 2008; 26 (Suppl.): 43.
  22. Robert N.J, Die´ras V, Glaspy J. RIBBON-1: Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial of Chemotherapy With or Without Bevacizumab for First-Line Treatment of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative, Locally Recurrent or Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol 2011; 29 (10): 1252-60.
  23. O’Shaughnessy J, Dieras V, Glaspy J et al. Comparison of subgroup analyses of PFS from three phase III studies of bevacizumab in combination with chemotherapy in patients with HER2-negative metastatic breast cancer (MBC). Cancer Res 2009; 69: 512, Abstract 207.
  24. Miles D.W, Diéras V, Cortés J et al. First - line bevacizumab in combination with chemotherapy for HER2-negative metastatic breast cancer: pooled and subgroup analyses of data from 2447 patients. Ann Oncol 2014; 24 (11): 1-8.
  25. Sandler A, Yi J, Dahlberg S et al. Treatment outcomes by tumor histology in Eastern Cooperative Group Study E4599 of bevacizumab with paclitaxel/carboplatin for advanced non - small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2010; 5: 1416-23.
  26. Dansin E et al. ESMO 2010.
  27. Nadler E, Yu E, Ravelo A. Bevacizumab Treatment to Progression After Chemotherapy: Outcomes from a U.S. Community Practice Network. The Oncologist 2011; 16 (4): 486-96.
  28. Burger R.A, Brady M.F, Bookman M.A et al. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med 2011; 365: 2473-83.
  29. Perren T, Swart A-M, Pfisterer J et al. A Phase 3 Trial of Bevacizumab in Ovarian Cancer N Engl J Med 2011; 365: 2484-96.
  30. Aghajanian C, Blank S.V, Goff B.A et al: OCEANS: A randomized, double - blind, placebocontrolled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinumsensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. J Clin Oncol 2012; 30: 2039-45.
  31. Pujade-Lauraine E, Hilpert F, Weber B et al. Bevacizumab Combined With Chemotherapy for Platinum-Resistant Recurrent Ovarian Cancer: The AURELIA Open-Label Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol 2013; 54.
  32. Stupp R, Hegi M.E, Gilbert M.R, Chakravarti A. Chemoradiotherapy in malignant glioma: standard of care and future directions. J Clin Oncol 2007; 25: 4127-36.
  33. Nghiemphu P.L, Liu W, Lee Y et al. Bevacizumab and chemotherapy for recurrent glioblastoma: a single - institution experience. Neurology 2009; 72: 1217-22.
  34. Norden A.D, Young G.S, Setayesh K et al. Bevacizumab for recurrent malignant gliomas: efficacy, toxicity, and patterns of recurrence. Neurology 2008; 70: 779-87.
  35. Pope W.B, Lai A, Nghiemphu P et al. MRI in patients with high - grade gliomas treated with bevacizumab and chemotherapy. Neurology 2006; 66: 1258-60.
  36. Stark V.V. Bevacizumab (Avastin) and CPT-11 (Camptosar) in the treatment of relapsed malignant glioma (abstract). Neurooncology 2005; 7: 369.
  37. Yung W.K, Albright R.E, Olson J et al. A phase II study of temozolomide vs procarbazine in patients with glioblastoma multiforme at first relapse. Br J Cancer 2000; 83: 588-93.
  38. Wagner S.A, Desjardins A, Reardon D.A, et al. Update on survival from the original phase II trial of bevacizumab and irinotecan in recurrent malignant gliomas (abstract). J Clin Oncol 2008; 26: 2021.
  39. Vredenburgh J.J, Desjardins A, Herndon 2nd J.E et al. Phase II trial of bevacizumab and irinotecan in recurrent malignant glioma. Clin Cancer Res 2007; 13: 1253-9.
  40. Vredenburgh J.J, Desjardins A, Herndon 2nd J.E et al. Bevacizumab plus irinotecan in recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 2007; 25: 4722-9.
  41. Cloughesy T.F, Prados M.D, Mikkelsen T et al. A phase II, randomized, non - comparative clinical trial of the effect of bevacizumab (BV) alone or in combination with irinotecan (CPT) on 6-month progression free survival (PFS6) in recurrent, treatment - refractory glioblastoma (GBM) (abstract). J Clin Oncol 2008; 26: 2010b.
  42. Kreisl T.N, Kim L, Moore K et al. Phase II trial of single - agent bevacizumab followed by bevacizumab and irinotecan at tumor progression in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 2009; 27: 740-5.

Statistics

Views

Abstract - 128

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies