First results of the Russian multicenter epidemiology project on the malignant gliomas

Full Text

З локачественные опухоли головного мозга остаются одной из самых сложных проблем в современной онкологии. По данным Национального института рака США, абсолютное количество новых случаев заболе- вания увеличилось с 16 500 в 2005 г. до 23 130 в 2013 г. [1]. Глиомы составляют около 80% всех злокачественных опу- холей головного мозга, из них около 40% - это глиобла- стомы. Доступная информация базы данных SEER (Surveil- lance, Epidemiology and End Results) за 2007 г. показывает, что заболеваемость первичными злокачественными опу- холями центральной нервной системы (ЦНС) в США со- ставляет 6,6 на 100 тыс. населения в год, а ожидаемая смертность - 4,22 на 100 тыс. населения в год [3]. В 2008 г. в мире было диагностировано приблизительно 238 тыс. новых случаев опухолей мозга и других опухолей ЦНС, ожидаемая смертность составила 175 тыс. в год [4]. В целом заболеваемость опухолями головного мозга вы- ше у европеоидной, чем у негроидной расы, смертность выше у мужчин, чем у женщин [5]. К сожалению, в Российской Федерации официальных статистических данных о заболеваемости и ее структуре Рис. 1. Состояние эпидемиологического проекта на 1 апреля 2014 г. нет. В ежегодно издаваемой книге «Состояние онкологи- ческой помощи населению России» никогда не находит место раздел, посвященный опухолям головного мозга [2]. Таблица 1. Общие характеристики больных глиобластомами Характеристики пациентов n абс. % Пол Мужчины 180 55 Женщины 145 45 Возраст, лет 51,9 Средний возраст (мин./макс.) (18-76) Статус по шкале Карнофского 100-90 57 17,5 89-70 152 46,8 69-50 82 25,2 Менее 49 13 4,0 Нет данных 21 6,5 Дата постановки диагноза 2012 г. 227 70 2013 г. 98 30 Рис. 2. Распределение глиальных опухолей по морфологической структуре. Рис. 3. Распределение пациентов в зависимости от объема хирургического вмешательства. Таблица 2. ХЛТ и ХТ в 1-й линии терапии глиобластом. Вид терапии n абс. % ХЛТ: 95 31 ЛТ + темозоломид 82 26,9 ЛТ + топотекан 13 4,3 Не проводилась 209 68,5 Нет данных 1 0,3 По окончании ЛТ: Любое лекарственное лечение 1-й линии 203 66,6 Не получали лекарственную терапию 95 31,1 Нет данных 7 2,3 Рис. 4. Распределение больных в зависимости от варианта облучения. В настоящее время нет официальной информации о за- болеваемости в разных регионах и выживаемости боль- ных, страдающих злокачественными глиомами. Отсут- ствие этих данных послужило основанием для проведе- ния российского многоцентрового проекта по изучению эпидемиологии глиом. В исследовании приняли участие 32 лечебно-профилактических учреждения онкологиче- ского и нейрохирургического профиля из 8 федеральных округов. Задачи проекта: оценка заболеваемости глиальными опухолями в регионах РФ; изучение подходов к лечению злокачественных глиом в разных регионах РФ; получение информации об эффективности проводи- мого лечения на основании данных о выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости (ОВ) больных; формулирование предложений, направленных на улучшение учета больных злокачественными опухо- лями головного мозга, и повышение качества лечения. Материалы и методы В исследование включали больных, у которых диагноз был установлен во временном интервале с 1 января 2012 по 31 декабря 2013 г. В настоящее время получены данные о 325 пациентах с глиобластомой и 146 - с другими глиомами (рис. 1). Медиана времени наблюдения составила 6,8 мес (0,4-19,6 мес). Из 471 случая глиальных опухолей глиомы 4-й степени злокачественности обнаружены у 325 (69%) больных, из них глиобластома - 314 (96,6%), глиосаркома - 10 (3,1%), вторичная глиобластома - 1 (0,3%). Глиальные опухоли 3-й степени злокачественности: 67 - анапластическая аст- роцитома (14,2%), 9 - анапластическая олигодендроглиома (1,9%), 7 - анапластическая олигоастроцитома (1,4%). Глиальные опухоли 2-й степени злокачественности: 49 - астроцитома (10,4%), 13 - олигодендроглиома (2,7%), 1 - олигоастроцитома (0,2%); рис. 2. В структуре больных преобладали мужчины - 55% (жен- щины - 45%). Медиана возраста - 51,9 года. В «удовлетво- рительном» общесоматическом статусе (более 70 баллов по шкале Карновского) на момент начала послеопера- ционного лечения были 64,3% пациентов (табл. 1). Предварительные результаты и их обсуждение На момент написания статьи оценены 305 больных глиобластомами. Хирургическое лечение использова- лось практически у всех пациентов. В 41% (124 больных) случаев выполнено тотальное удаление опухоли (по оценке нейрохирурга), частичное удаление опухоли - в 52% (157 пациентов), в 6,5% (20 пациентов) выполнена биопсия. В оставшихся 4 случаях информации о харак- Рис. 5. Варианты ХТ 1-й линии. Рис. 9. ОВ больных, получавших и не получавших лечение при рецидиве глиобластомы. ОВ больных, получавших и не получавших лечение после прогрессирования (Каплан-Мейер) Завершенный Цензурированный 1,0 Функция распределения выживаемости 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 Рис. 6. Время до прогрессирования больных глиобластомами. Время до прогрессирования 0,2 0,1 0,0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Время, мес 1,2 1,1 Завершенный Цензурированный Не получали терапию 2-й линии Получали терапию 2-й линии Функция распределения выживаемости 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Время, мес тере хирургического вмешательства не содержалось (рис. 3). Лучевая терапия (ЛТ) проведена подавляющему числу пациентов - 260 (85%). Около 15% больных ЛТ не получи- ли. По крайней мере у половины (23 больных) случаев это было связано, вероятно, с их низким общесоматическим статусом (69 и менее по шкале Карновского). Обращает на себя внимание высокая вариабельность в выборе объе- ма облучения (рис. 4). Современные подходы к планиро- ванию ЛТ предусматривают выбор макроскопического объема облучения (Gross Target Volume - GTV) на основа- нии данных послеоперационной компьютерной (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) с внутривен- ным контрастированием, которое определяется как зона накопления контраста в T1-режиме, повышенного сигна- ла в Т2/FLAIR, соответствующая гиподенсной зоне при КТ. Рис. 7. Оперативное лечение и ЛТ при рецидиве глиобластом. Рис. 8. Лекарственная терапия при рецидиве глиобластом. Если пациент ранее был прооперирован, то GTV опреде- ляется как послеоперационная полость плюс остаточная опухоль (если есть). Клинический объем облучения (CTV) расширяется на 2-3 см по сравнению с GTV. По данным исследования, тотальное облучение головного мозга бы- ло проведено у 22 (8,5%) пациентов, а комбинация тоталь- ного облучения с бустерным облучением - у 30 (11,5%) пациентов. Таким образом, тотальное облучение головного мозга осуществлено каждому 5-му пациенту. Необходимо на- помнить, что еще в 1989 г. в исследовании BTCG 80-01 бы- ла продемонстрирована равная эффективность тотально- го облучения и локальной ЛТ [6]. С учетом того, что ис- пользование современных режимов химиолучевой тера- пии (ХЛТ) позволяет каждому 4-му больному доживать до 2 лет, необходимо помнить о существенно возрастающих рисках радиационно обусловленных поражений голов- ного мозга при увеличении объема облучения. Комбинированную ХЛТ с темозоломидом [7], являю- щуюся стандартом 1-й линии терапии, получили лишь 82 (27%) пациента. После проведения ХЛТ или ЛТ 203 больным проводили химиотерапию - ХТ (67%); табл. 2. Треть больных в 1-й линии терапии не получали ника- кой ХТ. Как после ХЛТ, так и после ЛТ (в отдельных слу- чаях без ЛТ) чаще всего использовали темозоломид (73%), иногда комбинируя его с бевацизумабом, карбоплатином, нитрозопроизводными. У 55 (27%) больных использова- ли другие химиопрепараты: нитрозопроизводные, инги- биторы топоизомеразы I и II, винкаалкалоиды и др. (рис. 5). Информация об эффективности многих из вы- бранных вариантов ХТ не подтверждена крупными клиническими исследованиями. У 76 (24%) больных темозоломид использовали в моноте- рапии после ЛТ. Эти данные указывают на то, что в целом ряде случаев отступление от наиболее эффективной про- граммы лечения (ХЛТ с поддерживающей ХТ темозоломи- Таблица 3. Сравнение частоты хирургических вмешательств и ХТ при рецидиве или прогрессировании глиобластом в настоящем исследовании (РФ) и исследовании EORTC 26981-22981 Терапия 2-й линии РФ Исследование R.Stupp, ЛТ Исследование R.Stupp, ХЛТ ХТ, % 46,2 72 58 Операция, % 23 23 23 дом) было обусловлено причинами, не связанными с отсут- ствием препарата, а наиболее вероятно - с организацион- ными проблемами. В настоящее время нет доказательств то- го, что применение темозоломида после ЛТ (без ХЛТ) влияет на выживаемость пациентов. Этот факт подчеркива- ет важность комбинации ЛТ и ХТ, а решение организа- ционных проблем в упомянутых случаях позволило бы вы- полнить стандарт лечения приблизительно у 50, а не у 27%. Для оценки эффективности терапии в 80% использова- лась МРТ, в 31% - КТ. Необходимо отметить доступность современных методов нейровизуализации в центрах, где осуществляется лечение нейроонкологических пациен- тов. На 01.04.2014 прогрессирование заболевания отмече- но у 147 (48,2%) больных, медиана времени до прогресси- рования в этой группе составила 4,7 мес. При оценке вре- мени до прогрессирования методом Каплана-Майера во всей популяции больных оно составило 6,9 мес (рис. 6). Значение времени до прогрессирования будет изменять- ся в соответствии с увеличением времени наблюдения за больными. На 01.04.2014 из 147 больных, у которых констатирова- но прогрессирование заболевания, оценены 145. Хирур- гическое вмешательство было предпринято у 34 (23%) па- циентов, что полностью согласуется с применением хи- рургии в исследовании EORTC 26981-22981 [7] (табл. 3). Повторная ЛТ использовалась крайне редко. Из 10 паци- ентов, получивших ЛТ при прогрессировании, у 9 ЛТ не проводили в 1-й линии терапии (рис. 7). Лекарственное лечение при рецидиве глиобластомы ис- пользовали у 67 (46,2%) больных, не получали - 72 (49,7); 7 (4,1%) ХТ рекомендована по месту жительства. Таким образом, только половина больных получали какой- либо вариант противоопухолевого лечения при прогресси- ровании глиобластомы. В качестве терапии 2 или 3-й ли- нии использовались различные препараты как в монотера- пии, так и в комбинации (рис. 8). В 30% случаев - преиму- щественно нитрозопроизводные, винкаалкалоиды, антиме- таболиты, в 33% - темозоломид, в 37% - бевацизумаб в мо- нотерапии или комбинации с другими химиопрепаратами. Обращает на себя внимание тот факт, что при рециди- вах глиобластомы лишь половина больных получают те- рапию 2-й линии, лекарственное лечение получают менее половины больных, что существенно ниже, чем в исследо- вании EORTC 26981-22981 (см. табл. 3). Причем показатель нашего исследования даже ниже, чем в группе ХЛТ в исследовании R.Stupp, которое было проведено до ре- гистрации бевацизумаба при рецидивах глиобластом. Вследствие недостаточно продолжительного времени наблюдения за пациентами ОВ оценивать рано. Мы про- анализировали предварительные данные ОВ в группах пациентов, получавших (1-я группа) и не получавших лечение 2-й линии (2-я группа); рис. 9. Если в 1-й группе медиана выживаемости не достигнута, то во 2-й группе она составила всего 7,5 мес (p<0,05). Исследование носит проспективный характер и не яв- ляется рандомизированным, вследствие чего могут суще- ствовать различия в сравниваемых группах. Вместе с тем статистически значимое увеличение выживаемости у больных, получивших 2-ю линию терапии, столь велико, что необходимо признать, что современные режимы ХТ и таргетной терапии бевацизумабом настолько эффектив- ны, что становится очевидной необходимость приложе- ния усилий к использованию их у максимального числа больных глиобластомами. Данные, полученные в ходе исследования, носят в на- стоящее время предварительный характер. Планируется продолжение исследования с целью решения всех постав- ленных задач. Выводы Отмечена значительная вариабельность в выборе лечебной тактики в 1-й линии терапии в разных регио- нах как в отношении ЛТ, так и комбинированной те- рапии. Современный стандарт лечения (ХЛТ с темозоломи- дом) получает только каждый 4-й больной, 20% боль- ных не получают ХЛТ с темозоломидом по причинам, не связанным с отсутствием препарата. Терапию 2-й линии получают менее половины боль- ных, что, вероятно, влияет на продолжительность жизни пациентов. Бевацизумаб в качестве терапии при рецидивах глио- бластом использован более чем у трети больных, что, вероятно, и определило высокую эффективность те- рапии 2-й линии. Авторы выражают глубокую благодарность всем специалистам, принимающим участие в исследовании. Клиники, участвующие в исследовании: Уфа, Муфазалов Ф.Ф. Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РБ Нижний Новгород, Канищева Н.В. Областной онкологический диспансер Челябинск, Шарабура Т.М. Областной клинический онкологический диспансер Ставрополь, Бумагина В.О. Краевой клинический онкологический диспансер Ростов-на-Дону, Гольдшмидт П.Р. НИИ Онкологии Пермь, Дубровина В.С. Краевой онкологический диспансер Йошкар-Ола, Якубова О.Г. Республиканский онкологический диспансер Казань, Михайлова Н.В. Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ Москва, Копосов П.В. Городская поликлиника №205 Ижевск, Васильев В.Ю. Республиканский клинический онкологический диспансер Омск, Стаценко Г.Б. Клинический областной онкологический диспансер Тула, Киреева С.М. Областной клинический онкологический диспансер Санкт-Петербург, Ломтева Е.Ю. Ленинградский областной онкологический диспансер Чебоксары, Свеклова А.А. Республиканский клинический онкологический диспансер Волгоград, Петрова Е.Б. Областной клинический онкологический диспансер Москва, Шерстнев В.М. Онкологический диспансер №5 Рязань, Володина Л.Н. Областной клинический онкологический диспансер Новосибирск, Кривошапкин А.Л. ФГУ Новосибирский НИИ патологии кровообращения им. акад. Е.Н.Мешалкина Новосибирск, Войцицкий В.Е. Областной онкологический диспансер Барнаул, Вихлянов И.В. Алтайский краевой онкологический диспансер Кемерово, Жаркова М.С. Областной клинический онкологический диспансер Якутск, Иванова Ф.Г. Республиканский онкологический диспансер Абакан, Феденко М.Г. Республиканский клинический онкологический диспансер Волгодонск, Косарь Г.И. Онкологический диспансер Астрахань, Сапрыкина С.П. Областной онкологический диспансер Киров, Шерман И.З. Областной онкологический диспансер Хабаровск, Сивов Е.В. Краевой клинический центр онкологии Петропавловск-Камчатский, Зиганшина В.И. Краевой клинический онкологический диспансер Екатеринбург, Виноградова Т.В. Свердловский областной онкологический диспансер

About the authors

A V Smolin

A H Bekyashev

G L Kobyakov

T M Sharabura

F F Mufazalov

N V Kanischeva

V O Bumagina

References

Supplementary files