Algorithm of treatment of patients with castrate-resistant prostate cancer: modern concept and perspectives

Full Text

Abstract

Prostate cancer is one of the most actual problems of modern oncourology. Castrate-refractory prostate cancer (CRPC) is extremely he-terogeneous disease and treatment conception should be individualized in every patient. Therapeutic options in CRPC include 2nd line hormonal therapy, chemotherapy, vaccines, target therapy, radiopharmaceuticals, etc. However, clear algorithm of treatment in using of 1st or 2nd line drugs nowadays is absent. In the article modern concept of treatment of patients with CRPC is present, moreover prognostic factors of therapeutic response are analyzed.

Full Text

Введение Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее актуальных проблем современной онкоуроло- гии. Это связано прежде всего с высокими показателями заболеваемости и смертности от данной патологии в ми- ре. Наиболее высокие показатели заболеваемости РПЖ от- мечаются в США, Канаде и в ряде стран Европы, где он вы- ходит на 1-е место в структуре онкологической патологии. В Российской Федерации заболеваемость РПЖ продол- жает неуклонно возрастать. Так, в 2012 г. зарегистрирова- но 27 046 новых случаев РПЖ, показатель заболеваемости составил 40,2 на 100 тыс. мужчин. Среднегодовой при- рост заболеваемости - 9,83%, что соответствует 1-му ме- сту по темпам прироста данного показателя. Локализо- ванный РПЖ диагностирован у 44,8% больных, местно- распространенный - у 34,9%. Лимфогенно-диссеминиро- ванный и метастатический РПЖ (мРПЖ), при котором уже невозможно проведение радикального лечения, вери- фицирован у 18,5% больных. Стадия заболевания не была установлена у 1,8% больных. Неутешительным остается и показатель смертности от РПЖ. Так, прирост данного показателя за 10 лет составил 57,56% [1]. В настоящее время в лечении больных диссеминиро- ванным РПЖ основным методом является гормональная терапия (ГТ). Применение андрогендепривационной те- рапии является эффективным методом лекарственного воздействия более чем у 90% пациентов, однако среднее время до прогрессирования заболевания после проведен- ной ГТ у больных мРПЖ составляет около 2 лет [2]. Паци- енты, у которых наблюдается прогрессирование опухоле- вого процесса на фоне сохраняющегося кастрационного уровня тестостерона, переходят в стадию так называемо- го кастрационно-резистентного РПЖ (КРРПЖ). Кроме того, у некоторых больных опухоль изначально является резистентной к гормональному воздействию. Средняя продолжительность жизни пациентов данной группы со- ставляет около 6-12 мес. Распространенный КРРПЖ яв- ляется не только прогностически неблагоприятным забо- леванием, но также существенно ухудшает качество жиз- ни больных [3]. Согласно современным концепциям критериями КРРПЖ являются [4]: Кастрационный уровень тестостерона в сыворотке крови (менее 50 нг/дл либо менее 1,7 нмоль/л). Три последовательных повышения уровня простати- ческого специфического антигена (ПСА) с интерва- лом более 1 нед при росте маркера более 50% от ми- нимального значения, достигнутого в процессе тера- пии (надира ПСА), и уровне ПСА>2 нг/мл. Рост ПСА, клиническое или радиологическое прогрес- сирование заболевания, несмотря на проводимую ГТ. Отсутствует эффект отмены антиандрогенов на про- тяжении 4 нед и более при терапии флутамидом и 6 нед и более при терапии бикалутамидом в случае проведения ГТ в режиме максимальной андрогеновой блокады (МАБ). Однако в Рекомендациях Европейской ассоциации он- коурологов 2014 г. последний пункт не является обяза- тельным для регистрации кастрационной рефрактерно- сти. Таким образом, по современным представлениям, более нет смысла при прогрессировании заболевания на фоне кастрационной терапии дополнительно назначать пациенту антиандрогены и оценивать эффект их отме- ны, поэтому при прогрессировании РПЖ (биохимиче- ском или радиологическом) на фоне зарегистрирован- ного кастрационного уровня тестостерона заболевание целесообразно трактовать как кастрационно-рефрак- терное [14]. Радиологическая оценка производится с ис- пользованием критериев RECIST и PCWG2, согласно ко- торым прогрессированием заболевания считается по- явление 2 и более новых неизмеряемых очагов в костях, по данным сканирования костей, или увеличение разме- ров суммы диаметров измеряемых опухолевых очагов 20% и более от исходных размеров, либо появление но- вых очагов [15]. После проведения ГТ немногие схемы лечения оказы- ваются активными при прогрессировании процесса. Стан- дартным методом терапии больных КРРПЖ сегодня оста- ется применение цитостатических препаратов [5]. В то же время успехи молекулярной биологии привели к детально- му пониманию механизмов, лежащих в основе развития кастрационной рефрактерности. Потеря зависимости опу- холевых клеток от концентрации тестостерона может иметь несколько механизмов: мутация андрогенных ре- цепторов, гиперэкспрессия андрогенных рецепторов в ре- зультате амплификации генов, стимуляция рецепторов факторами роста и активаторами протеинкиназы. В связи с этим для лечения КРРПЖ возможно применение разных вариантов терапии, направленных на патогенетические механизмы развития гормональной резистентности: отмену или замену антиандрогенов; назначение препаратов, блокирующих синтез андро- генов надпочечников; применение больших доз антиандрогенов; терапию ингибиторами факторов роста и протеинки- назами; вакцинотерапию; системную радиофармтерапию. С учетом наличия метастатического процесса и пора- жения костной ткани у большинства больных КРРПЖ, на- личия болевого синдрома и риска развития костных осложнений возможно применение сопутствующей тера- пии бисфосфонатами, ингибиторами лиганда RANKL, симптоматической лучевой терапии [6]. Продолжение кастрационной терапии Несмотря на развитие кастрационной резистентности и прогрессию заболевания на фоне проводимой ГТ, всем больным КРРПЖ необходимо продолжать проведение кастрационной терапии посредством выполнения хирур- гической или медикаментозной кастрации. Целесообраз- ность поддержания кастрационного уровня тестостерона у больных КРРПЖ на протяжении всего периода дальней- шей терапии обоснована результатом ряда крупных ран- домизированных исследований. Так, в исследовании, включавшем 87 больных КРРПЖ, у которых отмечено прогрессирование заболевания на фоне выполненной ранее хирургической кастрации, оценили эффектив- ность проводимой химиотерапии (ХТ) с использованием ингибитора синтеза надпочечниковых антиандрогенов аминоглютетимида в комбинации с преднизолоном [7]. Больных рандомизировали на группу пациентов, кото- рым дополнительно назначали стимуляцию андрогена- ми, и группу контроля. Результаты исследования показали, что в подгруппе па- циентов, которым назначали дополнительную стимуля- цию андрогенами, общая выживаемость (ОВ) была суще- ственно ниже, чем в контрольной группе, и составила 10 и 15 мес соответственно (p=0,0047). В другом ретро- спективном исследовании, включавшем 341 больного КРРПЖ, также продемонстрирована важность продолже- ния кастрационной терапии у данного контингента па- циентов. Длительность проводимой андрогенной депри- вации явилась независимым прогностическим фактором, влияющим на показатели ОВ, безрецидивной (БРВ) и опу- холевоспецифической выживаемости больных [8]. В крупном ретроспективном анализе, проведенном Юго-западной онкологической группой (SWOG), вклю- чавшем 205 больных мКРРПЖ, также продемонстрирова- на важность поддержания кастрационного уровня тесто- стерона на протяжении всего периода проводимой про- тивоопухолевой терапии. Всем больным КРРПЖ, вклю- ченным в исследование, проводили разные режимы ХТ. Хирургическая кастрация выполнена 85% пациентам. В контрольной подгруппе кастрационную терапию про- водили с использованием аналогов лютеинезин-гормон- рилизинг гормона (ЛГРГ). При прогрессии заболевания и развитии кастрационной рефрактерности терапию ана- логами ЛГРГ в контрольной группе больных отменяли и проводили только химиотерапевтическое лечение. Результаты исследования продемонстрировали лучшие по- казатели лечения в подгруппе больных, которым была вы- полнена хирургическая кастрация и у которых сохранял- ся кастрационный уровень тестостерона на протяжении последующей терапии. Длительность проводимой кастра- ционной терапии также явилась независимым прогно- стическим фактором выживаемости больных [9]. Таким образом, даже при неэффективности кастрационной те- рапии в самостоятельном режиме у больных КРРПЖ сле- дует продолжать ее проведение в комплексе с другими ме- тодами лекарственного воздействия. Назначение антиандрогенов Несмотря на современную концепцию об отсутствии необходимости назначения антиандрогенов при прогресси- ровании заболевания на фоне самостоятельной кастра- ционной терапии, данная опция может быть эффектив- ным методом гормонального воздействия у больных с на- чальными признаками кастрационной рефрактерности. Одним из первых исследований, оценивших эффектив- ность последовательного назначения антиандрогенов на фоне проводимой кастрационной терапии при прогрес- сировании заболевания, стала работа, проведенная еще в 1995 г. Fowler и соавт. [11]. В исследование включены 90 больных с начальными признаками кастрационной реф- рактерности: мКРРПЖ верифицирован у 44% больных, местно-распространенный с отсутствием отдаленных ме- тастазов - у 56%. Всем больным проводили кастрационную терапию с использованием аналогов ЛГРГ, которую про- должали несмотря на выявление признаков кастрацион- ной рефрактерности. Результаты исследования продемон- стрировали объективный ответ на терапию в виде стаби- лизации или частичной регрессии измеряемых очагов у значительного числа больных, включенных в исследова- ние. Снижение ПСА на 50% и более от исходного уровня отмечено у 80% больных с отсутствием отдаленных мета- стазов и у 54% пациентов с метастатическим заболеванием. Другой возможной опцией у больных КРРПЖ является назначение антиандрогенов в высоких дозах. Так, в иссле- довании SWOG 9235 оценена эффективность терапии би- калутамидом в 3-кратной суточной дозе, т.е. 150 мг/сут [12]. В исследование включены 52 больных КРРПЖ с про- грессией заболевания на фоне проводимой кастрацион- ной терапии или терапии в режиме МАБ. Всем больным продолжали проведение кастрационной андрогендепри- вационной терапии и назначали бикалутамид в дозе 150 мг 1 раз в сутки. Оценку объективного ответа прово- дили каждые 12 нед, субъективный ответ оценивали с ис- пользованием стандартных вопросников по костной бо- ли ежемесячно на протяжении 6 мес от начала терапии бикалутамидом в дозе 150 мг. Снижение ПСА на 50% и бо- лее от исходного уровня отмечено у 20% больных. У дан- ного контингента больных отмечен также выраженный паллиативный эффект в виде снижения костных болей. Медиана ОВ составила 15 мес. Наиболее частыми побоч- ными эффектами явились приливы и тошнота, которые отмечены у 23 и 21% больных соответственно. Замена антиандрогенов При прогрессировании заболевания на фоне проводимой терапии в режиме МАБ одним из эффективных мето- дов гормонального воздействия может быть замена одно- го антиандрогена на другой при продолжении проведе- ния кастрационной терапии. Так, в исследовании, вклю- чавшем 232 больных мКРРПЖ, получавших терапию в ре- жиме МАБ, эффект на замену антиандрогенов отмечен у 61% больных. При этом снижение уровня ПСА отмечено как в подгруппе больных, перешедших с приема флутами- да на бикалутамид, так и в подгруппе пациентов, ранее по- лучавших флутамид и перешедших на прием бикалутами- да. Снижение уровня ПСА на 50% и более наблюдалось у 35,8% пациентов, получавших альтернативную ГТ анти- андрогенами. В подгруппе больных, у которых отмечен эффект замены антиандрогенов, медиана продолжитель- ности ответа на проводимую терапию составила 6 мес [13]. Отмена антиандрогенов Эффект отмены антиандрогенов может приводить к стабилизации заболевания, проявляющейся отсутствием роста ПСА, а в ряде случаев даже снижением опухолевого маркера у 20-30% больных с медианой продолжительно- сти ответа до 6 мес. С учетом результатов эксперименталь- ных и клинических данных, вероятно, в основе данного эффекта лежит мутация гена андрогенового рецептора, в результате чего синтезируется дефектный рецептор, спо- собный активироваться антиандрогенами. Таким обра- зом, антиандрогены могут выступать не в качестве блоки- рующего рецептор агента, а в качестве его активатора, что способствует стимуляции опухолевой промоции и про- грессированию заболевания [17]. На сегодняшний день описано более 200 разных мутаций, которые могут затра- гивать всевозможные локусы гена андрогенового рецеп- тора. Наиболее часто отмечаются генетические измене- ния последовательности нуклеотидов в экзонах 4-8 гена, кодирующих домен, участвующий в связывании андроге- на. Мутации в данной зоне могут сопровождаться синте- зом измененного рецептора с нарушенной лигандной специфичностью. Так, мутации в кодонах 701-730 гена сопровождаются экспрессией патологического андрогенового рецептора, способного активироваться андрогенами надпочечников, глюкокортикостероидами и другими стероидными гор- монами, т.е. наблюдается нарушение специфичности взаимодействия с андрогенами. Помимо стероидных гор- монов измененный андрогеновый рецептор может при- соединять и активироваться эстрогенами, прогестинами и другими веществами [16]. Мутации, затрагивающие ко- доны 874-910, сопровождаются продукцией андрогено- вого рецептора, способного активироваться антиандро- генами. Подобного рода мутации описаны и при проведе- нии ГТ бикалутамидом [17]. Таким образом, в основе эф- фекта отмены антиандрогенов лежит устранение стиму- лирующего действия агента, способного активировать синтезированный в процессе мутации гена дефектный андрогеновый рецептор. Одной из первых работ, продемонстрировавших эф- фективность концепции отмены антиандрогенов у боль- ных КРРПЖ, прогрессирующих на фоне ГТ в режиме МАБ, стало исследование, проведенное еще в 1994 г. и включав- шее 35 больных. Снижение ПСА на 50% и более от исход- ного было отмечено у 29% пациентов при медиане про- должительности ответа 3,7 мес [18]. В другом исследова- нии, включавшем 82 пациента, получавших флутамид в комбинации с кастрационной терапией, и 17 больных, получавших в качестве антиандрогена бикалутамид, сни- жение уровня ПСА от исходного на 50% и более отмечено у 15% участников эксперимента при медиане ответа 3,5 мес в подгруппе флутамида и у 29% больных при медиане ответа на терапию 5 мес в подгруппе бикалутамида [19]. N.Dawson и соавт. наблюдали эффект от отмены анти- андрогенов у 33% больных при медиане ответа на тера- пию 4 мес [20]. Таким образом, концепция назначения антиандрогенов с их последующей заменой и отменой может быть эффек- тивным методом гормонального воздействия, позволяю- щим отсрочить назначение других, более токсичных ме- тодов терапии у ряда пациентов. Гормональная терапия 2-й линии Одним из перспективных направлений в лечении КРРПЖ является применение препаратов, направленных на ингибирование фермента CYP17, являющегося одним из коэнзимов цитохрома P-450. Данный фермент играет ключевую роль в синтезе тестостерона из внегонадных андрогенов и холестерина в надпочечнике, яичках и дру- гих органах и тканях. Препарат абиратерона ацетат отно- сится к новому классу лекарственных препаратов, в осно- ве механизма действия которых лежит подавление синте- за тестостерона в организме больного РПЖ путем селек- тивного ингибирования активности фермента CYP17А1 в тканях яичек, надпочечников, а также непосредственно в предстательной железе и опухолевой ткани. Максимально возможное подавление продукции тестостерона является патогенетически оправданной лечебной тактикой, так как в основе развития КРРПЖ по современным представ- лениям лежит существенное увеличение чувствительно- сти андрогенных рецепторов в клетках опухоли предста- тельной железы, что приводит к их активации даже в условиях низких концентраций тестостерона [21-26]. Не- сколько крупных рандомизированных исследований продемонстрировали эффективность, безопасность и хо- рошую переносимость абиратерона у больных КРРПЖ как до, так и после проведения цитотоксической ХТ. Так, одно из первых крупных рандомизированных ис- следований III фазы включало 1195 больных КРРПЖ, ра- нее получавших ХТ доцетакселом. Пациентов рандомизи- ровали в соотношении 2:1 на терапию абиратероном в комбинации с преднизолоном или плацебо с преднизо- лоном. Медиана периода наблюдения составила 12,8 мес. Результаты исследования показали, что терапия абирате- роном приводила к достоверному увеличению показате- лей ОВ больных. Так, ОВ в группе абиратерона составила 14,8 мес, а в группе плацебо - только 10,9 мес (относи- тельный риск - ОР 0,65; 95% доверительный интервал - ДИ 0,54-0,77; p<0,001). Кроме того, исследование показа- ло, что время до ПСА-прогрессии (10,2 мес vs 6,6 мес; p<0,001), БРВ (5,6 мес vs 3,6 мес; p<0,001), частота ответов по ПСА (29% vs 6%; p<0,001) были также достоверно выше в группе больных, получавших терапию абиратероном [26]. Среди побочных эффектов терапии превалировали связанные с минералокортикоидной активностью препа- рата задержка жидкости, гипертензия и гипокалиемия, которые были легкой или средней степени выраженно- сти и наиболее часто наблюдались в группе больных, по- лучавших терапию абиратероном [26, 27]. Результаты дан- ного исследования позволили Управлению по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (FDA) рекомендо- вать терапию препаратом абиратерона ацетат в качестве стандартной у больных КРПЖ, ранее получавших лечение доцетакселом. Не так давно были опубликованы результаты еще одно- го рандомизированного исследования III фазы, включав- шего 1088 больных КРРПЖ, ранее не получавших химио- терапевтического лечения. Результаты исследования так- же убедительно продемонстрировали, что при медиане периода наблюдения 22,2 мес терапия абиратероном приводила к достоверному снижению выраженности бо- левого синдрома и улучшению качества жизни больных по сравнению с терапией плацебо [28]. В настоящее время продолжается исследование III фазы по изучению эффективности абиратерона у больных КРРПЖ, ранее не получавших цитотоксического лечения, основной целью которого является оценка показателей ОВ и БРВ. Предварительный анализ результатов исследо- вания продемонстрировал достоверные преимущества терапии абиратероном у данного контингента больных КРРПЖ. Так, БРВ в подгруппе абиратерона и преднизоло- на составила 16,5 мес, а в подгруппе плацебо и преднизо- лона - только 8,3 мес (p<0,0001). ОВ больных составила 35,3 и 30,1 мес соответственно (p=0,0151) [27, 28]. Цитотоксическая ХТ Одним из основных видов терапии у больных КРРПЖ является ХТ с применением таксанов. Таксаны представ- ляют собой цитотоксические препараты, эффект кото- рых заключается в полимеризации тубулина в стабиль- ные микротрубочки, что ведет к нарушению нормального процесса митоза [10]. ХТ доцетакселом в комбинации с преднизолоном явилась одним из первых методов ле- карственного воздействия, позволяющим увеличить про- должительность жизни больных КРРПЖ [29]. По данным клинических исследований, таксаны яв- ляются наиболее эффективным классом химиопрепара- тов. ХТ с использованием таксанов в настоящее время яв- ляется стандартным методом цитотоксической лекарст- венной терапии, рекомендованной в качестве 1 или 2-й линии у больных КРРПЖ. Крупное рандомизированное исследование III фазы, включавшее 1006 больных распро- страненным КРРПЖ, впервые продемонстрировало пре- имущество терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м2 каждые 3 нед по сравнению с митоксантроном в виде увеличения показателей ОВ и БРВ. Медиана ОВ при терапии доцетак- селом составила 19,2 мес, а в группе митоксантрона - 16,3 мес (ОР 0,79; p=0,004). Среди побочных явлений с наи- большей частотой были отмечены нейтропения, алопе- ция, гастроинтестинальная токсичность, синдром кумуля- тивной задержки жидкости и реакции гиперчувствитель- ности [29]. После прогрессирования заболевания на фоне прово- димой ХТ доцетакселом не многие схемы могут быть эф- фективны и применимы у данного тяжелого контингента больных. С целью повышения эффективности цитотокси- ческой ХТ у больных КРРПЖ в качестве 2-й линии ле- карственного воздействия в подгруппе пациентов с про- грессией заболевания после терапии доцетакселом разра- ботан и внедрен в клиническую практику таксан нового поколения - кабазитаксел. Результаты крупного рандоми- зированного исследования TROPIC, продемонстрировав- шего неоспоримую эффективность ХТ 2-й линии с при- менением препарата кабазитаксел, позволили FDA реко- мендовать данный препарат у больных КРРПЖ. Не так давно данный препарат был зарегистрирован в РФ. В ис- следование TROPIC были включены 755 больных мКРРПЖ, у которых отмечено прогрессирование заболе- вания на фоне ХТ доцетакселом и преднизолоном. Анализ результатов исследования продемонстрировал достовер- но лучшие показатели выживаемости в подгруппе боль- ных, получавших терапию кабазитакселом. Так, ОВ больных, получавших терапию кабазитакселом и преднизолоном, составила 15,1 мес, а в группе миток- сантрона и преднизолона - только 12,7 мес (p<0,0001). Медиана выживаемости без признаков прогрессирования составила 2,8 и 1,4 мес соответственно (p<0,0001), а риск смерти от РПЖ в группе кабазитаксела был на 30% ниже, чем при терапии митоксантроном (p<0,0001). Основным побочным эффектом проводимого лечения стала нейтро- пения, которая несколько чаще наблюдалась в группе больных, получавших терапию кабазитакселом [30]. С уче- том риска развития нейтропении у больных при проведе- нии ХТ кабазитакселом EORTC и ASCO разработали реко- мендации, согласно которым риск развития нейтропени- ческих осложнений следует оценивать у каждого больно- го, которому планируется проведение цитотоксической ХТ. Кроме того, рекомендовано проводить профилакти- ческое назначение колониестимулирующих факторов роста у всех больных с наличием высокого риска разви- тия нейтропенических осложнений. Среди наиболее важ- ных факторов риска развития данных осложнений выде- ляют: возраст больных (старше 65 лет), наличие эпизодов нейтропении в анамнезе, предшествующая лучевая тера- пия, а также статус по шкале ECOG>2. Таким образом, у больных с наличием 1 и более факторов риска рекомен- дуется назначение профилактической стимуляции кост- ного мозга лейкоцитарными колониестимулирующими факторами [31, 32]. Альтернативные методы терапии Исследования, направленные на поиск инновационных лекарственных препаратов у больных КРРПЖ, в настоя- щее время продолжаются. Не так давно в США и Европе зарегистрирован ряд препаратов, продемонстрировав- ших свою эффективность у данного контингента боль- ных. Так, вакцинотерапия сипулеуцелом-Т продемон- стрировала свою эффективность и безопасность в рандо- мизированном исследовании III фазы, включавшем 127 больных мКРРПЖ с отсутствием клинических симптомов заболевания. ОВ больных при терапии сипулеуцелом-Т составила 25,8 мес, в контрольной группе - 21,7 мес (p=0,032). БРВ составила 4 и 3,3 мес соответственно (p=0,052). Переносимость терапии была удовлетвори- тельной, с минимальной частотой развития побочных Возможные методы терапии до начала ХТ у больных КРРПЖ. СнижениеПСА>50% Ответ, мес 80-100% 36 60-80% 4-6 25-40% 4-6 30-40% 5-6 40-60% 4-8 мРПЖ Аналоги ЛГРГ Орхэктомия МАБ Назначение антиандрогенов Отмена антиандрогенов Замена антиандрогенов Отмена антиандрогенов ГТ 2-й линии эффектов, среди которых наиболее часто наблюдались озноб и незначительная гипертермия [34]. Другое крупное рандомизированное исследование III фазы, включавшее 1199 больных мКРРПЖ, у которых отмечена прогрессия заболевания после ХТ доцетаксе- лом, оценило эффективность и безопасность нового су- перселективного антиандрогена энзалутамида, обладаю- щего максимальной аффинностью к андрогеновым ре- цепторам. Результаты исследования показали, что медиа- на ОВ в группе энзалутамида составила 18,4 мес, а в груп- пе плацебо - только 13,6 мес (p<0,001). Такие показатели, как частота ответа по ПСА (54% vs 2%), частота радиологи- ческого ответа (29% vs 4%), улучшение качества жизни (43% vs 18%), время до ПСА-прогрессирования (8,3 мес vs 3 мес), выживаемость без признаков радиологический прогрессии (8,3 мес vs 2,9 мес), а также время до развития костных осложнений (16,7 мес vs 13,3 мес) были досто- верно (p<0,001) лучшими в группе больных, получавших терапию энзалутамидом [35]. У больных с наличием костных метастазов эффектив- ность в клинических исследованиях продемонстрирова- ли несколько препаратов. Так, в крупном исследовании III фазы, включавшем 921 больного КРРПЖ, пациентов рандомизировали на терапию радиофармпрепаратом альфарадином (радий223 дихлорид в дозе 50 000 Бк/кг) или плацебо. Результаты исследования продемонстрировали достоверное увеличение показателей ОВ в группе больных, получавших альфарадин, которая составила 14,9 мес, в то время как в группе плацебо - только 11,3 мес (p<0,001). Медиана времени до развития кост- ных осложнений составила 15,6 и 9,8 мес соответственно (p<0,001), медиана БРВ - 4,1 и 3 мес соответственно (p<0,001). Токсичность проводимой терапии была низ- кой с небольшой частотой развития побочных эффектов, среди которых с наибольшей частотой определялась миелосупрессия [36]. Отдельный интерес представляют исследования, на- правленные на оценку эффективности таргетных препа- ратов у больных КРРПЖ. Недавно были опубликованы ре- зультаты рандомизированного исследования, включавше- го 171 больного КРРПЖ и оценившего эффективность применения перорального таргетного ингибитора тиро- зинкиназ с аффинностью к рецепторам VEGF-2 и MET препарата кабозантиниб. Исследование продемонстри- ровало крайне интригующие результаты. Так, частота объ- ективных ответов на терапию в виде резорбции костных очагов при терапии кабозантинибом достигала 68%, пол- ная регрессия костных метастазов наблюдалась у 12% больных. Медиана БРВ составила 23,9 нед в группе кабо- зантиниба и только 5,9 нед - в группе плацебо [37]. Другое исследование с ингибитором тирозинкиназ препаратом тасквинимод также продемонстрировало статистически достоверное увеличение показателей БРВ, которое соста- вило в группе терапии исследуемым препаратом 7,6 мес, а в группе плацебо - только 3,3 мес (p=0,0042) [38]. Факторы прогноза эффективности терапии С учетом крайней гетерогенности популяции больных КРРПЖ терапия должна быть индивидуализирована у каждого пациента с учетом риска прогрессирования за- болевания, его распространенности, выраженности боле- вого синдрома и дифференцировки опухоли. У больных с минимальными симптомами заболевания и отсутствием висцеральных метастазов возможно применение одного из методов ГТ, в том числе с применением методов заме- ны или отмены антиандрогенов, в то время как у пациен- тов с выраженным болевым синдромом, висцеральными метастазами и низкодифференцированной опухолью бо- лее предпочтительным методом может стать ХТ [4, 14]. Возможный алгоритм терапии у больных КРРПЖ до нача- ла проведения цитотоксической ХТ представлен на ри- сунке. Алгоритм выбора терапии 1-й линии у больных КРРПЖ в настоящее время не разработан. На сегодняшний день нет четких рекомендаций в отношении последовательно- сти применения цитотоксической ХТ или ГТ 2-й линии. Проведен ряд исследований, направленных на определе- ние факторов прогноза эффективности того или иного вида терапии, а также изучение возможности разработки алгоритма последовательного лечения с использованием различных препаратов или их комбинации у больных КРРПЖ. Ретроспективный анализ результатов лечения 108 больных, получавших терапию в рамках 5 клиниче- ских исследований, продемонстрировал, что продолжи- тельность ответа на инициальную ГТ, которую пациент получал до развития кастрационной резистентности, мо- жет иметь важное предикторное значение. Так, в подгруп- пе больных, у которых время до развития рефрактерного заболевания составило менее 16 мес, ответ на терапию абиратероном был хуже, чем у пациентов с более длитель- ным периодом эффективной ГТ. В данной когорте боль- ных ХТ с применением кабазитаксела имела более высо- кую эффективность [39]. Другие исследования продемон- стрировали, что ХТ может быть более эффективной также в подгруппе больных с наличием низкодифференциро- ванной опухоли или висцеральных метастазов [40, 41]. Тем не менее не все исследования подтвердили важность прогностического значения дифференцировки опухоли при выборе лекарственного препарата [42]. Таким образом, возможности терапии больных КРРПЖ в настоящее время существенно расширились за счет бо- лее глубокого понимания механизмов, лежащих в основе развития кастрационной рефрактерности и внедрения в клиническую практику инновационных лекарственных препаратов. Тем не менее всегда следует принимать во внимание гетерогенность популяции больных с наличи- ем кастрационно-рефрактерного заболевания и индиви- дуализировать терапевтический подход у каждого паци- ента.
×

References

  1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 г. М., 2013.
  2. Garnick M.B. Prostate cancer: screening, diagnosis, and management. Ann Intern Med 1993; 118: 804-18.
  3. Kantoff P.W, Halabi S, Conaway M et al. Hydrocortisone with or without mitoxantrone in men with hormone - refractory prostate cancer: results of the Cancer and Leukemia Group B 9182 study. J Clin Oncol 1999; 17: 2506-13.
  4. European Association of Urology Guidelines. 2013 ed.; p. 133.
  5. Oh W. Chemotherapy for patients with advanced prostate carcinoma: a new option for therapy. Cancer 2000; 88: 3015-21.
  6. Hoffman-Censits J, Fu M. Chemotherapy and targeted therapies: are we making progress in castrate - resistant prostate cancer? Semin Oncol 2013; 40 (3): 361-74.
  7. Manni A, Bartholomew M, Caplan R et al. Androgen priming and chemotherapy in advanced prostate cancer: evaluation of determinants of clinical outcome. J Clin Oncol 1988; 6 (9): 1456-66.
  8. Taylor C.D, Elson P, Trump D.L. Importance of continued testicular suppression in hormone - refractory prostate cancer. J Clin Oncol 1993; 11 (11): 2167-72.
  9. Hussain M, Wolf M, Marshall E et al. Effects of continued androgen - deprivation therapy and other prognostic factors on response and survival in phase II chemotherapy trials for hormone - refractory prostate cancer: a Southwest Oncology Group report. J Clin Oncol 1994; 12 (9): 1868-75.
  10. Stein C.A. Mechanisms of action of taxanes in prostate cancer. Semin Oncol 1999; 26: 3-7.
  11. Fowler J.E Jr, Pandey P, Seaver L.E, Feliz T.P. Prostate specific antigen after gonadal androgen withdrawal and deferred flutamide treatment. J Urol 1995; 154: 448-53.
  12. Kucuk O, Fisher E, Moinpour C.M et al. Phase II trial of bicalutamide in patients with advanced prostate cancer in whom conventional hormonal therapy failed: a Southwest Oncology Group study (SWOG 9235). Urology 2001; 58 (1): 53-8.
  13. Suzuki H, Okihara K, Miyake H et al. Alternative nonsteroidal antiandrogen therapy for advanced prostate cancer that relapsed after initial maximum androgen blockade. J Urol 2008; 180 (3): 921-7.
  14. European Association of Urology Guidelines. 2014 ed.; p. 155.
  15. Eisenhauer E.A, Therasse P, Bogaerts J et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (vers. 1.1). Eur J Cancer 2009; 45 (2): 228-47.
  16. Marcelli M, Ittmann M, Mariani S et al. Androgen receptor mutations in prostate cancer. Cancer Res 2000; 60: 944-9.
  17. Haapala K, Hyytinen E.R, Roiha M et al. Androgen receptor alterations in prostate cancer relapsed during a combined androgen blockade by orchiectomy and bicalutamide. Lab Invest 2001; 81: 1674-51.
  18. Scher H.I, Kelly W.K. Flutamide withdrawal syndrome: its impact on clinical trials in hormone - refractory prostate cancer. J Clin Oncol 1993; 11 (8): 1566-72.
  19. Small E.J, Carroll P.R. Prostate - specific antigen decline after casodex withdrawal: evidence for an antiandrogen withdrawal syndrome. Urology 1994; 43 (3): 408-10.
  20. Dawson N.A, Mc Leod D.G. Dramatic prostate specific antigen decrease in response to discontinuation of megestrol acetate in advanced prostate cancer: expansion of the antiandrogen withdrawal syndrome. J Urol 1995; 153 (6): 1946-7.
  21. Attard G, Reid A.H, Yap T.A et al. Phase I clinical trial of a selective inhibitor of CYP-17, abiraterone acetate, confirms that castration - resistant prostate cancer commonly remains hormone driven. J Clin Oncol 2008; 26 (28): 4563-71.
  22. Attard G, Reid A.H, A’Hern R et al. Selective inhibition of CYP-17 with abiraterone acetate is highly active in the treatment of castration - resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2009; 27 (23): 3742-8.
  23. Danila D.C, Morris M.J, de Bono J.S et al. Phase II multicenter study of abiraterone acetate plus prednisone therapy in patients with docetaxeltreated castration - resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2010; 28 (9): 1496-501.
  24. Ryan C.J, Smith M.R, Fong L et al. Phase I clinical trial of the CYP-17 inhibitor abiraterone acetate demonstrating clinical activity in patients with castration - resistant prostate cancer who received prior ketoconazole therapy. J Clin Oncol 2010; 28 (9): 1481-8.
  25. Reid A.H, Attard G, Danila D.C et al. Significant and sustained antitumor activity in post - docetaxel, castration - resistant prostate cancer with the CYP-17 inhibitor abiraterone acetate. J Clin Oncol 2010; 28 (9): 1489-95.
  26. de Bono J.S, Logothetis C.J, Molina A et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364 (21): 1995-2005.
  27. Ryan C.J, Smith M.R, de Bono J.S et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013; 368 (2): 138-48.
  28. Basch E, Autio K, Ryan C.J et al. Abiraterone acetate plus prednisone vs prednisone alone in chemotherapy - naive men with metastatic castration - resistant prostate cancer: patient - reported outcome results of a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14 (12): 1193-9.
  29. Tannock I.F, de Wit R, Berry W.R et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351 (15): 1502-12.
  30. de Bono J.S, Oudard S, Ozguroglu M et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration - resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open - label trial. Lancet 2010; 376 (9747): 1147-54.
  31. Aapro M.S, Bohlius J, Cameron D.A et al. 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte - colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy - induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours. Eur J Cancer 2011; 47 (1): 8-32; http://10.1016/j.ejca.2010.10.013
  32. Smith T.J, Khatcheressian J, Lyman G.H et al. 2006 update of recommendations for the use of white blood cell growth factors: an evidence - based clinical practice guideline. J Clin Oncol 2006; 24 (19): 3187-205.
  33. Loriot et al. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl. 5): Abstr. 213.
  34. Kantoff P.W, Higano C.S, Shore N.D et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration - resistant prostate cancer. N Engl J Med 2010; 363 (5): 411-22.
  35. Scher H.I, Fizazi K, Saad F et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012; 367 (13): 1187-97.
  36. Parker C, Nilsson S, Heinrich D et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2013; 369 (3): 213-23.
  37. Smith D.C, Smith M.R, Sweeney C et al. Cabozantinib in patients with advanced prostate cancer: results of a phase II randomized discontinuation trial. J Clin Oncol 2013; 31 (4): 412-9.
  38. Pili R, Häggman M, Stadler W.M et al. Phase II randomized, double - blind, placebo - controlled study of tasquinimod in men with minimally symptomatic metastatic castrate - resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2011; 29 (30): 4022-8.
  39. Loriot et al. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl. 5): Abstr. 213.
  40. Oudard S et al. Progress in emerging therapies for advanced prostate cancer. Cancer Treat Rev 2013; 39 (3): 275-89.
  41. van Soest R.J, de Morrée E.S, Shen L et al. Initial biopsy Gleason score as a predictive marker for survival benefit in patients with castration - resistant prostate cancer treated with docetaxel. TAX327 Study. Eur Urol 2013; http://pii: S0302-2838(13)00828-2
  42. Fizazi K, Flaig Th, Carsten H et al. Does Gleason score predict efficacy of abiraterone acetate therapy in patients with metastatic castration - resistant prostate cancer? An analysis of abiraterone acetate phase 3 trials. Poster presented at the 2014 Genitourinary Cancers Symposium (ASCO GU). San Francisco 2014, CA.

Statistics

Views

Abstract: 132

Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies