The beginning of the new era of monoclonal antibodies biosimilars use in oncology:current international guidelines and the results of clinical trial of the first Russian rituximab biosimilar in patients with B-cell non-Hodgkin’s lymphoma

Full Text

Вступление Согласно эпидемиологическим данным, распространенность опухолей лимфатической и кроветворной тка- ни в Российской Федерации неуклонно растет: в 2002 г. она составляла 73,7 на 100 тыс. населения, а к концу 2012-го года увеличилась до 117,9 на 100 тыс. населения. При этом в указанное десятилетие отмечалось увеличе- ние индекса накопления таких больных с 5,5 до 7,5. На ко- нец 2012 г. в РФ на онкологическом учете состоял 99 651 больной лимфомой, из них более 1/2 (53 563 человека) находились под наблюдением в течение 5 и более лет, и лишь у 12 637 пациентов диагноз злокачественной лим- фомы был установлен впервые [1]. Несмотря на угрожающую динамику в отношении рас- пространенности заболевания, в нашей стране отмечает- ся и определенный прогресс в отношении качества оказа- ния специализированной медицинской помощи, о чем косвенно свидетельствует снижение летальности от опухолей лимфатической и кроветворной ткани с 30,1% в на- чале 2000-х до 21,7% к концу 2012-го года. Параллельно со снижением летальности прослеживается тенденция к уве- личению продолжительности жизни больных с данными заболеваниями: так, доля пациентов с опухолями лимфа- тической и кроветворной ткани, находившихся под на- блюдением онколога в течение 5 и более лет, составляла в 2002 г. 48% (от числа всех онкобольных, состоявших на учете на конец отчетного периода), а к 2012-му году воз- росла до 52,5% [1]. Достижения молекулярной биологии последних деся- тилетий позволили определить тончайшие механизмы канцерогенеза и найти наиболее чувствительные мишени для терапевтического воздействия на опухоль, что легло в основу разработки лекарственных препаратов новой ге- нерации - препаратов на основе моноклональных анти- тел (МКА) [2]. На сегодняшний день не осталось сомнений в том, что комбинация препаратов на основе МКА со средствами стандартной химиотерапии (ХТ) значитель- но повышает шансы на достижение успеха: так, использо- вание ритуксимаба в сочетании с ХТ по схеме R-CHOP позволяет достичь полной или частичной ремиссии у 95-97% больных фолликулярной неходжкинской лимфо- мой (НХЛ), увеличивая время до развития рецидива в среднем до 7 лет [3, 4]; добавление трастузумаба к стан- дартной адъювантной терапии рака молочной железы (РМЖ) с гиперэкспрессией HER2/neu увеличивает про- должительность жизни, свободную от заболевания, почти в 2 раза (относительный риск 0,54; 95% доверительный интервал - ДИ 0,43-0,67) [5]. В то же время понятно, что высокоэффективное лече- ние с использованием биологических препаратов слож- ной структуры, какими являются МКА, в условиях отсут- ствия конкуренции всегда будет отличаться высокой стои- мостью. Грубый подсчет показывает, что стоимость стан- дартного курса использования препарата Мабтера® у больного НХЛ, состоящего из 8 последовательных инфузий, составляет приблизительно 712 576 руб., а проведе- ние 6 последовательных инфузий препарата Герцептин® с целью комбинированного лечения РМЖ - 440 933,17 руб.1 [6]. При этом следует иметь в виду, что при отсутствии при- знаков прогрессирования по завершении «индукционно- го» этапа лечения рекомендуется переводить пациентов на поддерживающую терапию, которая в случае ритукси- маба проводится в течение 2 лет, в случае трастузумаба - 1-2 лет, т.е. общая стоимость использования препарата МКА в лечении 1 больного повышается до 1 и более млн руб. [7, 8]. Ввиду того, что многие из препаратов МКА к настояще- му времени достигли момента окончания действия па- тентной защиты, фармацевтические компании по всему миру инициируют процессы по разработке их биологи- ческих копий, или биоаналогов, появление которых должно существенно снизить затраты государства и боль- ных на получение высокоэффективного и безопасного лечения [2]. Однако на пороге новой эры применения биоаналогов МКА в онкологии и других областях медици- ны невольно возникает вопрос: что служит реальным до- казательством того, что воспроизведенный лекарствен- ный препарат биологической природы является настоя- щей копией оригинального лекарственного средства, не уступает ему по качеству, а следовательно, и не менее эф- фективен и безопасен? Современные международные требования к доклинической и клинической разработке препаратов - биоаналогов МКА Обращаясь к определению, содержащемуся в поправках к Федеральному закону №61-ФЗ РФ «Об обращении ле- карственных средств», биоаналоговый лекарственный препарат (биоаналог) - это биологический лекарствен- ный препарат, схожий по параметрам качества, эффек- тивности и безопасности с инновационным биологиче- ским лекарственным препаратом и выпускаемый в экви- валентной лекарственной форме. В случае классических генериков фармацевтическая субстанция представляет собой соединение, полученное путем относительно простого химического синтеза, по- этому подтверждение его идентичности оригинальному препарату требует проведения минимального объема до- казательных исследований на доклиническом этапе и де- монстрации биоэквивалентности при использовании у человека. В противовес химическим лекарственным сред- ствам препарат биологической природы характеризуется сложностью структуры: так, МКА является одной из наи- более крупных из используемых с терапевтической це- лью белковых молекул, масса которой составляет в сред- нем 150 000 Да, а биологические свойства зависят от целого ряда структурных характеристик, которые могут подвергаться модификации в процессе получения и про- изводства субстанции [2]. Это означает, что еще до момен- та начала клинических исследований потенциальный биоаналог должен пройти большое число доклинических испытаний, включая полноценную характеризацию фи- зико-химических свойств, биологической активности in vitro и in vivo, оценку фармакокинетики, фармакодина- мики и токсичности у чувствительного вида животных с целью доказательства отсутствия принципиальных отли- чий в качестве и биологических эффектах от оригиналь- ного лекарственного препарата [2]. В мае 2012 г. Европейское агентство по контролю за ле- карственными средствами (European Medicines Agency, EMA) опубликовало Рекомендации по доклинической и клинической разработке препаратов биоаналогов МКА, которые вместе с Руководством по изучению препаратов биоаналогов на основе терапевтических белков на сего- дняшний день являются наиболее полными регламенти- рующими документами в области обращения препаратов этого класса [9, 10]. Согласно названным выше источникам, I этапом в дока- зательстве биоаналогичности полученного препарата МКА является проведение ряда физико-химических ис- следований, которые позволяют определить идентич- ность его первичной, вторичной и третичной структуры оригинальному лекарственному средству, чистоту и гомо- генность (отсутствие продукт- и процессзависимых при- месей), подтвердить аналогичный профиль гликозилиро- вания, являющийся важной составляющей биологическо- го эффекта МКА, доказать отсутствие различий в стабиль- ности готовой лекарственной формы. Доклинические ис- следования специфической активности in vitro должны включать оценку аффинности взаимодействия МКА с ан- тигеном, комплементзависимой цитотоксичности, анти- телозависимой клеточной цитотоксичности, аффинно- сти взаимодействия Fc-фрагмента МКА с Fc-рецепторами клеток-эффекторов, в отдельных случаях - оценку про- апоптотического действия. Исследования биологических эффектов in vivo (фармакодинамики, фармакокинетики, токсичности и т.п.) биоаналога МКА должны быть прове- дены на релевантной, т.е. чувствительной к действию ан- титела модели животного, благодаря чему представляется возможным оценить специфические фармакодинамиче- ские эффекты биоаналога МКА, важные для достижения клинической эффективности у человека (например, деп- леция CD20-положительных В-лимфоцитов при исполь- зовании биоаналога ритуксимаба). Все перечисленные виды исследований должны проводиться в прямом сравнении с оригинальным препаратом МКА. Цель клинических исследований биоаналога МКА - до- казательство отсутствия различий в его фармакокинети- ке, фармакодинамике, безопасности и эффективности по сравнению с оригинальным препаратом, при этом при- менение обоих препаратов проводится в известной для оригинального лекарственного средства эффективной дозе согласно рекомендованному для него режиму при- менения в чувствительной и однородной популяции участников (для препаратов с известным цитотоксиче- ским действием популяция должна быть представлена па- циентами с определенным заболеванием). Таким обра- зом, проведение клинических исследований II фазы в слу- чае биоаналогов МКА не требуется. В случае, когда ориги- нальный препарат МКА одобрен для применения как в ре- жиме монотерапии, так и в комбинации с другими проти- воопухолевыми средствами, в клиническом исследовании биоаналога предпочтительно использование монотера- пии, поскольку она «обнажает» фармакодинамические и клинические эффекты препарата и исключает возмож- ность влияния на результат других лекарственных средств. 1Расчет стоимости стандартного курса лечения препаратом Мабтера® осуществлен при условии, что средняя площадь поверхности тела равна 1,7 м2. Расчет стоимости курса терапии препаратом Герцептин® осуществлен при условии, что средняя масса тела больного равна 70 кг. Данные о стоимости без учета НДС одного флакона каждого из указанных лекарственных средств получены из Государственного реестра предельных отпускных цен Минздрава России. В отношении выбора конечных точек для оценки эф- фективности биоаналогов МКА, используемых в онколо- гии, европейский регулятор делает особое указание: для сравнительной оценки эффективности такого препара- та следует использовать общую частоту ответа - ОЧО (или общую эффективность - ОЭ) непосредственно по завершении терапии как наиболее чувствительный кри- терий клинического эффекта. Оценка времени до про- грессирования или общей выживаемости, привычная для клинических исследований у онкологических боль- ных, важна для нового противоопухолевого лекарствен- ного средства, возможно, обладающего преимуществами над стандартным лечением. Однако в случае биоаналога МКА эти параметры теряют свою актуальность, посколь- ку они зависят от большого числа внешних факторов (например, распространенность опухоли, общесомати- ческий статус, предшествующая терапия, сопутствующие клинические состояния, последующая терапевтическая тактика и т.п.). По мнению EMA, главной целью сравнительных клини- ческих исследований биоаналога МКА и оригинального препарата служит доказательство их сопоставимой эф- фективности и безопасности, а не демонстрация терапев- тической эффективности как таковой [9]. В достаточной мере должна быть охарактеризована безопасность био- аналога (как по частоте развития нежелательных реак- ций, так и по его иммуногенности), а также составлен план управления рисками, подразумевающий активный контроль безопасности медицинского использования биоаналога на пострегистрационном этапе [9]. В случае, когда результаты клинических исследований подтверждают эффективность биоаналога МКА в отноше- нии одного конкретного одобренного для оригинатора показания, производится автоматическая экстраполяция данных по клинической эффективности биоаналога на иные показания к применению оригинального препарата (которые не изучались в ходе клинических исследований биоаналога) [9]. В сентябре 2013 г. в Европейском союзе было одобрено медицинское применение сразу двух препаратов - био- аналогов инфликсимаба: Inflectra® и Remsima®, разработка которых велась в соответствии с описанными выше рекомендациями (с тем отличием, что данные препараты не используются у онкологических больных). С этого мо- мента оба препарата применяются в терапии ревматоид- ного артрита, болезни Бехтерева, болезни Крона и язвен- ном колите. Решение EMA свидетельствует не только о до- статочности представленной разработчиками доказа- тельной базы, но и о готовности Европы к появлению на рынке других препаратов - биоаналогов МКА, среди ко- торых наиболее близки к регистрации многочисленные биоаналоги ритуксимаба: GP2013 («Novartis»/«Sandoz»), BI 695500 («Boehringer Ingelheim»), PF-05280586 («Pfizer»), MK-8808 («Merck») [11]. 4 апреля 2014 г. в РФ зарегистрирован первый россий- ский биоаналог ритуксимаба (регистрационный номер: ЛП-002420), прошедший полный цикл физико-химиче- ских и доклинических испытаний в соответствии с евро- пейскими рекомендациями и российским законодатель- ством. Данные регистрационного клинического исследо- вания об эффективности и безопасности изложены ниже. Клиническое исследование российского биоаналога ритуксимаба Клиническое исследование биоаналога ритуксимаба производства российской биотехнологической компа- нии «БИОКАД» было начато в сентябре 2011 г. после полу- чения одобрения на его проведение от Минздрава России (№356 от 7 сентября 2011 г.). Впоследствии ввиду при- влечения в данное исследование зарубежных исследова- тельских центров и приобретения статуса международно- го исследования, были получены разрешения на его про- ведение от уполномоченных органов здравоохранения Украины, Белоруссии, Индии, Южно-Африканской Рес- публики, Колумбии и Бразилии. Дизайн исследования, используемая терапия Исследование проводилось в формате открытого конт- ролируемого международного многоцентрового сравни- тельного рандомизированного исследования фармакоки- нетики, фармакодинамики, эффективности и безопасно- сти в параллельных группах у больных индолентной CD20-положительной НХЛ и предполагало использова- ние биоаналога ритуксимаба или препарата Мабтера® в виде монотерапии. Перед включением в исследование больные подписыва- ли форму информированного согласия, проходили не- обходимое обследование в рамках 28-дневного скринин- гового периода. После этого, при принятии исследовате- лем решения о возможности их участия в исследовании, для создания равнозначных групп больные подлежали стратификации в зависимости от наличия/отсутствия в анамнезе предшествовавшей ХТ и уровня прогностиче- ского риска согласно Международному прогностическо- му индексу для больных злокачественными лимфомами (IPI) или Международному прогностическому индексу для больных фолликулярной лимфомой. После прохождения стратификации пациенты центра- лизованно рандомизировались в соотношении 1:1 в одну из двух исследовательских групп. Основную группу соста- вили 46 больных, у которых использовался биоаналог ри- туксимаба в дозе 375 мг/м2 поверхности тела, вводившийся в виде медленной внутривенной инфузии в 1, 8, 15 и 22-й дни. В группе сравнения (n=46) препарат Мабтера® применялся по аналогичной схеме. За 1 час перед выпол- нением любой по счету инфузии исследуемого препарата или препарата сравнения выполнялась стандартная пре- медикация с использованием 500 мг парацетамола (внутрь), 50 мг дифенгидрамина (парентерально) и 4-8 мг дексаметазона (парентерально, доза препарата определя- лась в зависимости от массы тела больного). На протяжении участия в исследовании не допускалось использования любых химиотерапевтических препара- тов, лучевой терапии, иных исследовательских (незареги- стрированных) продуктов. С момента проведения первой инфузии ритуксимаба пациенты в обеих группах наблюдались на протяжении 50±5 дней, в течение этого времени оценивалась перено- симость и безопасность монотерапии, производился многократный забор крови для исследования фармакоди- намики и фармакокинетики. Эффективность монотера- пии определялась на заключительном визите, проводи- мом в день 50±5, согласно пересмотренным критериям 2007 г., предложенным B.Cheson и соавт. для оценки отве- та у больных злокачественной лимфомой. Пациенты и методы Активный набор участников в исследование осуществлялся в 11 аккредитованных исследовательских центрах на территории РФ, 10 аккредитованных исследователь- ских центрах в Индии и 3 аккредитованных исследова- тельских центрах в Украине. В исследование включались пациенты обоих полов в возрасте от 18 лет и старше с диагностированной CD20- положительной НХЛ следующих морфологических вари- антов: а) фолликулярной (ФЛ) НХЛ стадии II-IV по Ann Arbor; б) В-клеточной лимфомой маргинальной зоны (ЛМЗ). Дополнительные критерии включения: наличие по меньшей мере одного измеряемого очага, соматический статус по ECOG 0-2 балла, отсутствие признаков значи- тельного нарушения гемопоэза (уровень гемоглобина бо- лее 80 г/л, лейкоцитов 3×109/л и более, но менее 25×109/л, абсолютное число нейтрофилов 1,5×109/л и более, уровень тромбоцитов 100×109/л и более), согласие использо- вать надежные способы контрацепции на время исследо- вания и способность следовать правилам и процедурам протокола клинического исследования. Не допускалось включение больных с агрессивными формами CD20-положительной НХЛ (диффузной В-крупноклеточной лимфомой, лимфомой мантийной зоны), вторичной трансформацией лимфомы, MALT-лимфомой, предшествующим лучевым, химиотерапевтическим или гормональным лечением лимфомы при условии, что оно было завершено менее чем за 21 день до начала скринин- га (менее чем за 31 день для системной терапии глюко- кортикостероидами), предшествующей терапией интер- фероном или любыми препаратами на основе МКА. В ис- следование не включались пациенты с сопутствующей па- тологией, которая могла бы усиливать, маскировать или изменять симптомы основного заболевания, перенесшие полостное оперативное вмешательство менее чем за 1 мес до включения в исследование, лица с психическими заболеваниями или страдающие алкоголизмом/наркома- нией, пациенты, перенесшие инфаркт миокарда менее чем за 1 год до включения в исследование, больные ВИЧ, гепатитами В и С, сифилисом, пациенты с установленным диагнозом первичного или вторичного иммунодефици- та, беременные женщины, а также пациентки, кормящие грудью, лица, имеющие любые злокачественные ново- образования, за исключением излеченных от базально- клеточной карциномы и рака шейки матки in situ. С целью контроля основных параметров гомеостаза в различные временные точки у пациентов, включенных в исследование, выполнялся развернутый клинический анализ крови, биохимический анализ крови, подразуме- вавший оценку белково-синтетической функции печени, уровня гликемии и основных ферментов, общий анализ мочи. Витальные показатели оценивались путем регуляр- ного мониторирования артериального давления, частоты сердечных сокращений, термометрии в аксиллярной области. Состояние сердечно-сосудистой системы опре- делялось в ходе регулярного электрокардиографического (ЭКГ) обследования в 12 отведениях. Влияние исследуе- мой терапии на состояние гуморального иммунитета оценивалось по наличию/отсутствию изменений в кон- центрации основных классов иммуноглобулинов. Нали- чие иммунного ответа в отношении используемых препа- ратов ритуксимаба определялось по наличию в сыворот- ке антител к нему, обладающих связывающей или нейтра- лизующей активностью. Гистологическое подтверждение диагноза выполнялось на скрининге и подразумевало обязательный централь- ный пересмотр (образцы от российских пациентов пере- сматривались в патологоанатомическом отделении Гема- тологического научного центра, Москва, Россия, украин- ских пациентов - в Государственном патологоанатомиче- ском центре, Хмельницкий, Украина, индийских пациен- тов - в Госпитале Апполо, Бангалор, Индия). Контроль основного заболевания производился на скрининге и на заключительном визите путем выполне- ния компьютерной томографии (КТ) четырех анатомиче- ских областей (голова/шея, органы грудной клетки, орга- ны брюшной полости и забрюшинного пространства, ор- ганы малого таза) и патоморфологического исследова- ния костного мозга (повторное исследование на 50±5 день проводилось пациентам с исходным поражением костного мозга на скрининге, а также больным с призна- ками полной ремиссии по результатам КТ). Исходные клинико-демографические характеристики больных В исследование были включены 92 больных с диагнозом CD20-положительной НХЛ, из них 72 пациента страдали ФЛ (35 человек в основной группе, 37 - в группе сравне- ния) и 20 пациентов - В-клеточной ЛМЗ (11 и 9 больных соответственно). Основные клинико-демографические характеристики больных, такие как возраст, пол, рост, масса тела, статус по ECOG, наличие общесоматической патологии, хронических инфекций, потребность в ис- пользовании сопутствующей терапии по поводу интер- куррентных болезней, наличие иных онкологических за- болеваний в анамнезе не имело межгрупповых различий. Большинство включенных в исследование больных имели продвинутые стадии лимфомы: диагноз CD20-положительной ФЛ III-IV стадии был установлен у 85,71% больных ФЛ основной группы и 78,37% больных ФЛ груп- пы сравнения (р=1,00; ТКФ), ЛМЗ III-IV стадии - у 81,80% больных ЛМЗ основной группы и у 100% больных ЛМЗ группы сравнения (р=0,4798; ТКФ). К группам промежу- точного/высокого риска раннего прогрессирования бы- ли отнесены 37,14% больных ФЛ основной группы и 48,64% больных ФЛ группы сравнения. Среди больных ЛМЗ низкий/промежуточный риск определялся лишь у 1 больного основной группы. Неблагоприятный прогноз определялся у 34,28% больных ФЛ в основной группе и у 24,32% больных ФЛ в группе сравнения; высокий/проме- жуточный риск имели 63,63% и 77,77% больных ЛМЗ со- ответственно, высокий риск по IPI - 27,27 и 22,22% паци- ентов соответственно (р>0,05 при межгрупповом анализе по всем степеням риска). Согласно установленным критериям отбора в исследо- вание могли быть включены первичные (наивные) боль- ные, а также пациенты, ранее получавшие лечение по по- воду лимфомы, которые были либо рефрактерны к нему, либо демонстрировали развитие рецидива. Общее число предлеченных больных в группах было: 8 пациентов в ос- новной группе и 8 пациентов в группе сравнения, при этом по одному больному в каждой группе были первич- но рефрактерны к ХТ, 5 пациентов в каждой группе имели рецидив заболевания (3 пациента основной группы и 2 пациента группы сравнения имели ранний рецидив лимфомы, 2 и 3 больных соответственно - поздний реци- див), у 2 больных в основной группе и 2 больных в группе сравнения предшествующая ХТ была прервана по сообра- жениям безопасности. Таким образом, исходные клинико-демографические характеристики больных, включая возрастные, гендер- ные, антропометрические параметры, сопутствующие за- болевания, а также характеристики основного заболева- ния достоверно не различались, т.е. исследовательские группы были равнозначны, что исключает возможность искажения результатов исследования ввиду влияния внешних причин. Результаты исследования эффективности Эффективность монотерапии, применяемой в настоящем исследовании, оценивалась на 50±5 день и включала в себя совокупный анализ данных об объективном стату- се заболевания (изменение размеров всех выявленных на скрининге очагов), оценке клинических симптомов (на- личие/отсутствие клинических признаков прогрессиро- вания), состоянии костного мозга (у пациентов с исходно выявленной лимфомной инфильтрацией костного мозга или при наличии признаков полной ремиссии по КТ). Оценка ответа производилась в соответствии с современ- ными критериями для НХЛ, разработанными B.Cheson и соавт. в 2007 г. В большинстве случаев (91% в основной группе и 85% в группе сравнения) монотерапия приводила к сокраще- нию размеров лимфатических узлов, которое, однако, не всегда соответствовало уровню полной или частичной ремиссии. У единичных больных в обеих группах реги- стрировалось полное исчезновение отдельных измеряе- мых очагов. Достижение полной ремиссии зарегистрировано у 11,62% больных основной группы и не наблюдалось ни у одного пациента группы сравнения (р=0,0555; двусторон- ний; ТКФ). Ввиду отсутствия данных о состоянии костно- го мозга на заключительном визите при известном факте его исходного вовлечения и имевшейся при этом норма- лизации размеров пораженных лимфоузлов, печени и се- лезенки, неподтвержденная полная ремиссия установле- на у 1 больного основной группы и 1 больного группы сравнения (2,32% vs 2,43%; р=1,00; двусторонний; ТКФ). Доля больных с частичной ремиссией в основной группе была равна 25,58%, в группе сравнения - 34,14% (р=0,4763; двусторонний; ТКФ). Стабилизация заболевания зареги- стрирована у 51,16% больных основной группы и 48,78% больных группы сравнения (р=1,00; двусторонний; ТКФ), Сравнительная характеристика ответа на лечение в группах (в общей популяции больных независимо от предлеченности). % 60 Полученные в ходе настоящего исследования результа- ты демонстрируют клиническую эффективность разра- ботанного биоаналога ритуксимаба при его применении у больных CD20-положительной НХЛ, уровень которой не отличается от эффективности препарата Мабтера®, 50 40 40 37 30 20 10 Общая эффективность 0 BCD-020 MabThera 34 26 12 Полная ремиссия Неподтвержденная полная ремиссия Частичная ремиссия Стабилизация Прогрессирование 0 2 2 51 49 15 9 что подтверждается как прямым сравнением, реализованным в рамках описываемого исследования, так и ретро- спективным анализом предшествующих клинических ис- следований оригинального препарата ритуксимаба. Результаты исследования безопасности По результатам совокупного анализа полученных в ходе исследования данных, значимых различий между био- аналогом ритуксимаба и препаратом Мабтера® по всем основным параметрам безопасности выявлено не было. По общему количеству всех зарегистрированных ис- следователями нежелательных явлений (НЯ) группы были сопоставимы (78 НЯ в группе исследуемого препарата и 74 НЯ в группе препарата сравнения). Большинство заре- гистрированных НЯ имели легкую и умеренную степень тяжести по СТСАЕ в. 4.03. НЯ 3-4-й степени в основной Примечание. BCD-020 - условное обозначение биоаналога ритуксимаба, MabThera - Мабтера. прогрессирование - в 9,3 и 14,6% случаев соответственно (р=0,5151; двусторонний; ТКФ). ОЭ в группах была экви- валентной и составила 39,52% пациентов основной груп- пы и 36,57% пациентов группы сравнения (p=0,8250; дву- сторонний; ТКФ); см. рисунок. Согласно выдвинутой гипотезе для доказательства не меньшей эффективности исследуемого препарата нижняя граница 95% ДИ для разницы ОЭ при использовании био- аналога ритуксимаба и препарата Мабтера® должна превышать границу не меньшей эффективности (non-inferiority margin) - 0,2 (-20%). Выполненный анализ показал, что нижняя граница указанного 95% ДИ составляет -17,81%, а его верхняя граница равна 23%. Это подтверждает, что ис- следование достигло поставленной конечной точки - до- казано, что биоаналог ритуксимаба не менее эффективен, чем оригинальный препарат ритуксимаба - Мабтера®. Кроме того, при проведении дополнительного субгруппового анализа в зависимости от предлеченности паци- ентов статистически достоверных различий в ОЭ также установлено не было: она составила 28,56% среди предле- ченных больных основной группы и 37,5% среди предле- ченных больных группы сравнения, в группе наивных па- циентов - 42,85% и 39,4% соответственно (в обоих слу- чаях р=1,00; двусторонний; ТКФ). Различий по частоте на- ступления отдельных исходов также не выявлено. Обращаясь к предшествующему опыту исследования эффективности монотерапии препаратом Мабтера®, можно с уверенностью заключить, что данные по регистрации ОЭ в российском исследовании по сути являются ожидаемым и известным свидетельством относительно невысокой эффективности применения ритуксимаба в монорежиме. В исследовании David G.Maloney и соавт. ис- пользование препарата Мабтера® в дозе 375 мг/м2 в 1, 8, 15 и 22-й дни у больных с рецидивом индолентной лимфомы или с первичной резистентностью к агрессивной ХТ (CHOP, PROMACE-CYTABOM, MACOP-B) ОЧО составила 46% (полный ответ или частичный ответ был зареги- стрирован в целом у 17 пациентов из 37 включенных) [12]. Согласно работе J.Hainsworth использование препа- рата Мабтера® у наивных больных индолентной лимфомой в 47% случаев сопровождается достижением полной или частичной ремиссии (28 больных из 60), в 45% случа- ев регистрируется стабилизация [13]. Ретроспективный анализ результатов описанных исследований в сравнении с ОЭ, наблюдавшейся в настоящем исследовании, показы- вает отсутствие статистически достоверных различий по частоте регистрации данного показателя: двусторонний точный p-value, определенный согласно ТКФ, составил 0,6520 vs ОЭ при использовании биоаналога ритуксимаба в обсуждаемом исследовании с ОЭ в исследовании D.Mal- oney, и 0,5476 vs ОЭ в исследовании J.Hainsworth. группе были зарегистрированы у 20 (43,5%) пациентов, в группе сравнения - 19 (41,3%) пациентов (р=1,0; крите- рий χ2 Пирсона с поправкой Йетса). На протяжении исследования НЯ любой степени, связанные с применением исследуемого препарата или пре- парата сравнения, были зарегистрированы исследовате- лями у 11 (23,91%) пациентов в группе биоаналога ритук- симаба и у 8 (17,39%) пациентов в группе препарата Маб- тера® (р=0,6073; двусторонний; ТКФ). НЯ 3-4-й степени тяжести по СТСАЕ 4.03, связанные с терапией НХЛ, в ос- новной группе были зарегистрированы у 4 (8,69%) паци- ентов и у такого же числа больных в группе сравнения (р=1,00; двусторонний; ТКФ). За весь период исследования было зарегистрировано в общей сложности 2 серьезных НЯ (СНЯ), оба в группе сравнения (4,35%). Одно СНЯ представляло собой случай летального исхода (на амбулаторном этапе), другое - гос- питализацию по поводу острого тромбофлебита нижней конечности, развившегося в период терапии. Связь с тера- пией в обоих случаях расценивалась исследователями как сомнительная. При сравнении числа лабораторных отклонений в груп- пах исследования не выявлено значимых различий числа отклонений ни одного из оценивавшихся параметров кли- нического, биохимического анализа крови и анализа мочи, а также уровня всех основных классов иммуноглобулинов. Совокупная частота отклонений лабораторных, физио- логических показателей и прочие НЯ в 2 группах подроб- но представлены в таблице. Исследование иммуногенности не выявило случаев воз- никновения нейтрализующих антител к ритуксимабу. По- явление связывающих антител к ритуксимабу, зареги- стрированное у 2 больных в группе сравнения на 14-е сут- ки от начала монотерапии препаратом Мабтера®, с большой степенью вероятности являлось случайным наблюдением, поскольку оно не сохранялось в дальнейшем (не зарегистрировано нарастания титра на 50±5 день). Ис- пользование биоаналога ритуксимаба не сопровождалось развитием иммунного ответа ни у одного пациента. Заключение Современная практическая онкология стоит на пороге появления в клинике биоаналогов МКА - класса лекарст- венных препаратов, в свое время произведших настоя- щий прорыв в лечении злокачественных новообразова- ний, значительно увеличивших шансы больных на дости- жение ремиссии, снизивших частоту рецидивов и увели- чивших продолжительность жизни пациентов. Слож- ность строения МКА и особенности технологического процесса производства требуют проведения детальной характеризации свойств биоаналога в рамках доклиниче- ских и клинических исследований, подход к которым от- личается как от исследований оригинальных молекул, так и от испытаний химических генериков. Совокупная частота отклонений лабораторных, физиологических показателей и прочие НЯ в 2 группах (приведено общее число от- дельных НЯ, а также число НЯ 3-4-й степени по CTCAE в.4.03 при их наличии) Показатель Группа Значение p* Основная группа: биоаналог ритуксимаба (n=46) Группа сравнения: Мабтера® (n=46) n % n % СНЯ Смерть 0 0,00 1 2,17 0,50 Госпитализация 0 0,00 1 2,17 0,50 Отклонения гематологических показателей** Анемия 29 63,04 29 64,44 1,00 3-я степень 3 6,52 4 8,89 0,71 3-4-я степень 3 6,52 4 8,89 0,71 Тромбоцитопения 19 41,30 19 42,22 1,00 3-я степень 1 2,17 2 4,44 0,62 4-я степень 0 0,00 1 2,22 0,49 3-4-я степень 1 2,17 3 6,67 0,36 Тромбоцитоз 4 8,70 6 13,33 0,51 Лейкопения 18 39,13 14 31,11 0,51 3-я степень 2 4,35 2 4,44 1,00 3-4-я степень 2 4,35 2 4,44 1,00 Лейкоцитоз 13 28,26 16 35,56 0,51 Нейтропения 14 30,43 13 28,89 1,00 3-я степень 4 8,70 1 2,22 0,36 4-я степень 1 2,17 2 4,44 0,62 3-4-я степень 5 10,87 3 6,67 0,71 Нейтрофилез 12 26,09 11 24,44 1,00 Лимфопения 26 56,52 25 55,56 0,67 3-я степень 12 26,09 7 15,56 0,30 4-я степень 2 4,35 3 6,67 0,67 3-4-я степень 14 30,43 10 22,22 0,48 Лимфоцитоз 7 15,22 6 13,33 1,00 Повышение СОЭ 27 58,70 27 60,00 1,00 Отклонения биохимических показателей** Гипергликемия*** 29 63,04 31 68,89 0,66 Гипогликемия 0 0,00 2 4,44 0 ,24 Гипоальбуминемия 5 10,87 4 8,89 0,74 Гипербилирубинемия 2 4,35 0 0,00 0,50 Повышение аланинаминотрансферазы 11 23,91 9 20,00 0,80 3-я степень 0 0,00 1 2,22 1,00 Повышение аспартатаминотрансферазы 16 34,78 16 35,56 1,00 Повышение креатинина 5 10,87 6 13,33 0,76 Повышение уровня мочевины 10 21,74 13 28,89 0,63 Повышение уровня ЛДГ*** 12 26,09 12 26,67 1,00 Отклонения в общем анализе мочи 21 45,65 17 36,96 0,53 Клинически значимые отклонения 8 17,39 6 13,04 0,77 Отклонения ЭКГ 29 63,04 20 43,48 0,09 Клинически значимые отклонения 2 4,35 3 6,52 0,68 Отклонения физиологических показателей Лихорадка 15 32,61 17 36,96 0,66 Гипертензия 25 54,35 23 50,00 0,84 3-я степень 1 2,17 1 2,17 1,00 3-4-я степень 1 2,17 1 2,17 1,00 Гипотензия 1 2,17 6 13,04 0,06 Прочие НЯ, не относящиеся к отклонениям лабораторных и физиологических показателей Инфузионные реакции 4 8,69 3 6,52 1,00 Гриппоподобный синдром 2 4,35 0 0,00 0,50 Головокружение 0 0,00 1 2,17 1,00 Кожная аллергическая сыпь 4 8,70 1 2,17 0,36 Боль в шее 1 2,17 2 4,35 1,00 Боль в спине 2 4,35 0 0,00 0,50 Головная боль 1 2,17 0 0,00 1,00 Боль во всем теле 0 0,00 1 2,17 1,00 Констипация 1 2,17 1 2,17 1,00 Кашель 1 2,17 0 0,00 1,00 Общая слабость 2 4,35 1 2,17 1,00 Боль в животе 0 0,00 3 6,52 0,24 Отсутствие аппетита 1 2,17 0 0,00 1,00 Бессонница 1 2,17 0 0,00 1,00 Тромбоз глубоких вен нижних конечностей 0 0,00 2 4,35 0,50 *Двусторонний точный критерий Фишера. **Один пациент из группы сравнения выбыл из исследования после 1-го визита, поэтому процент для лабораторных отклонений в группе препарата сравнения рассчитан исходя из n=45. ***Оценивать отклонение показателя по степеням не корректно в связи со значимым различием референтных значений, наличием у ряда пациентов коморбидных состояний, предрасполагающих к имеющимся отклонениям. Биоаналог МКА приобретает «право на жизнь» после того, как его структурная, функциональная и биологиче- ская идентичность оригинальному препарату подтвер- ждена в многочисленных экспериментах in vitro и in vivo, а способность достигать аналогичного терапевтического эффекта у человека продемонстрирована в рамках контролируемых рандомизированных исследований в чув- ствительной и гомогенной популяции участников. По- явление подобных качественных биоаналогов МКА в ар- сенале врача повысит доступность высокоэффективной и безопасной лекарственной помощи для всего нуждающе- гося в ней населения.

About the authors

K D Kaplanov

A Yu Zaritskey

S M Alekseev

R A Ivanov

E V Chernyaeva

References

Supplementary files