Высокая эффективность терапии лапатинибом в комбинации с капецитабином у пациентки с метастатическим синхронным HER2-позитивным раком обеих молочных желез (клиническое наблюдение)

Полный текст

И нтенсивные исследования в области молекуляр- ной биологии рака привели к созданию принци- пиально нового метода лечения онкологических заболеваний - таргетной терапии. Открытие рецепторов семейства эпидермального фактора роста (EGFR), их ро- ли в канцерогенезе, расшифровка нижележащих сигнальных путей и главное - создание препаратов, целенаправ- ленно воздействующих на данные рецепторы, позволили существенно улучшить течение и прогноз целого ряда злокачественных новообразований. Установлено, что ре- цептор HER2 наряду с другими представителями семей- ства EGFR играет одну из ключевых ролей в развитии рака СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №2 | ТОМ 16 | 2014 33 Рис. 1. МРТ головного мозга от 20.10.2012 г. молочной железы (РМЖ), при этом значимо ухудшая прогноз данного заболевания. РМЖ с наличием гиперэкспрессии HER2 (HER2-пози- тивный РМЖ) обладает такими характеристиками, как высокая агрессивность, раннее и стремительное метаста- зирование, поражение паренхиматозных органов и (что весьма важно) головного мозга, которое встречается при данном типе опухолей у 28-43% больных. Трастузумаб - первый таргетный препарат в лечении солидных опухо- лей, который кардинально изменил естественную исто- рию HER2-позитивного РМЖ [1]. Препарат с успехом применяется в лечении метастатического РМЖ, значимо увеличивая показатели выживаемости. Вместе с тем эффект применения трастузумаба, к сожа- лению, ограничен и зависит от особенностей как самого препарата, так и от свойств опухоли, определяющих раз- витие лекарственной резистентности. В частности, моле- кулярная структура трастузумаба (полипептид массой 148 кДа) не позволяет ему проникать через неповрежден- ный гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в концентра- циях, достаточных для реализации противоопухолевого эффекта в центральной нервной системе [4]. Вторым препаратом для анти-HER2-терапии является лапатиниб - двойной ингибитор рецепторов ErbB1 (EGFR) и ErbB2 (HER2). Данный агент, будучи малой моле- кулой, проникает через ГЭБ, накапливаясь в метастатиче- ских очагах центральной нервной системы, а также может подавлять передачу сигнала через рецепторы HER2 с усе- ченным экстрацеллюлярным доменом (р95) [2-4]. Лапати- ниб не является альтернативой трастузумабу, он показан при прогрессировании на трастузумаб-содержащей тера- пии в качестве партнера для капецитабина или трастузу- маба. Несмотря на появление новых анти-HER2-препара- тов (пертузумаба и трастузумаб эмтанзина), лапатиниб на сегодняшний день остается эффективным анти-HER2- агентом, способным проникать через ГЭБ и достоверно уменьшать частоту развития метастазов в головной мозг. В настоящей статье представлен клинический случай эффективного применения лапатиниба в комбинации с капецитабином у пациентки с метастатическим HER2-по- зитивным РМЖ. Клинический случай Больная К., 1974 года рождения. В декабре 2011 г. диагностирован синхронный рак правой молочной железы стадии T2N0M1 и рак левой молочной железы - T1N0M1 с множественным метастатическим поражением костей. Рис. 2. МРТ головного мозга от 16.01.2014 г. По данным маммографии и ультразвукового исследова- ния (УЗИ) от 20.01.2012 г.: опухоль правой молочной же- лезы до 25 мм с лучистыми контурами, опухоль слева в верхневнутреннем квадранте до 20 мм. При пальпации четко определялись образования в указанных на маммо- графии и УЗИ областях, не спаянные с кожей, гиперемии кожных покровов, отека не отмечалось. По данным компьютерной томографии (КТ) краниовер- тебрального перехода от 24.11.2011 г.: метастаз с деструк- цией затылочной кости и атланта. При КТ органов грудной клетки от 24.11.2011 г. выявлены остеолитические образо- вания в костях грудной клетки. В области тел Th4,5 - разру- шение передней стенки позвоночного канала. Остеосцин- тиграфия от 11.11.2011 г. показала множественное пораже- ние костей скелета: выявлена гиперфиксация радиофарма- цевтических препаратов в позвонке С1, больше справа, в теле позвонка Th12, правом поперечном отростке Th8, множественные полиморфные участки в ребрах, наиболее интенсивный в ребре V слева, области нижнего угла пра- вой лопатки, в подвздошной кости справа. При гистологическом и иммуногистохимическом ис- следовании материала биопсии молочных желез верифи- цирована инвазивная карцинома. При иммуногистохи- мическом исследовании опухоль характеризуется гипер- экспрессией как рецепторов эстрогенов, так и рецепторов Her2-neu: рецепторов к эстрогену - 50-75; рецепто- ров к прогестерону - 0-10; Her2-neu - 3+; Ki67 - 78%. Проведенное пациентке клиническое обследование по- казало отсутствие метастатического поражения внутрен- них органов. В январе-феврале 2012 г. пациентке проведены 3 курса химиотерапии по схеме FAC, дистанционная γ-терапия на шейный отдел позвоночника, затылочную кость с положительной динамикой (уменьшение в размере опухолей в молочных железах, болевого синдрома в шейном отделе позвоночника). Однако при контрольном обследовании в начале марта 2012 г. выявлено дальнейшее прогрессиро- вание - метастазы в сегмент печени VI до 1,6 см. Была на- значена терапия таксанами и трастузумабом. По данным контрольного УЗИ печени от 19.06.2012 г.: без очаговой патологии. Отмечено уменьшение метаста- тических очагов в костях скелета. До октября 2012 г. про- должалась таргетная терапия трастузумабом, пациентка получила 6 курсов химиотерапии таксанами. В октябре 2012 г. у больной появились жалобы на голов- ные боли, головокружение. На магнитно-резонансной то- мографии (МРТ) от 20.10.2012 г. (рис. 1) выявлены множе- ственные метастазы в головной мозг: метастаз с перифо- кальным отеком в правой теменной доле (3 очага от 9 до 20 мм), в левой затылочной доле (2 очага от 10 до 15 мм), в левой височной доле (до 13 мм), в подкорковой области слева (9×11 мм), а также метастатические очаги в мозжеч- ке (3 в правом полушарии и ножке, 1 в левом полушарии на фоне выраженного отека ткани мозжечка с масс-эф- фектом); неравномерное расширение боковых и 3 желу- дочков, умеренное расширение Сильвиева водопровода и компрессия 4-го желудочка. С 24.10.2012 г. пациентке начато тотальное облучение головного мозга с двух встречных височных полей в разо- вой очаговой дозе 3 Гр. На дозе 12 Гр у пациентки стали возникать приступы немотивированной агрессии. После консультации невропатолога было принято решение лучевую терапию прекратить. С 13.11.2012 г. была начата терапия лапатинибом в дозе 1250 мг/сут в комбинации с капецитабином 2000 мг/м2 - по 4000 мг 1-14-й день 3-недельного цикла. Периодически у пациентки наблюдался преходящий ладонно-по- дошвенный синдром 1-й степени, беспокоила сыпь. В апреле 2013 г. выполнено контрольное обследование: отмечено уменьшение метастатических образований в костях на всех участках; очаговые образования в печени перестали визуализироваться, очаговые образования в молочных железах не определялись. В мае 2013 г. отмечена отрицательная динамика в груд- ном отделе позвоночника и костях таза (рентгенография грудного отдела позвоночника и костей таза от 08.05.2013 г.). Проведена лучевая терапия на соответ- ствующие очаги. Учитывая гормонопозитивный статус опухоли, сохраненный менструальный статус и течение болезни, к лечению была добавлена эндокринотерапия гозерелином 3,6 мг 1 раз в 28 дней и тамоксифеном 20 мг ежедневно. По данным КТ головного мозга от 14.05. и 21.11.2013 г.: в затылочной области слева очаг уплотнения с неровными контурами до 12 мм в виде скорлупы (возможно, метастаз после лечения), боковые желудочки расширены до 13-16 мм, асимметричные (L>R). В зоне исследования костно-деструктивных изменений не выявлено. При МРТ головного мозга от 16.01.2014 г. (рис. 2) отме- чается неокклюзивная внутренняя гидроцефалия. Уча- сток глиоза в левой гемисфере мозжечка 10 мм без пери- фокального отека, в глубоком белом веществе больших полушарий одиночные асимметрично расположенные участки периваскулярного глиоза, аналогичный участок 3 мм в левой подкорковой области. Других участков пато- логического сигнала в паренхиме мозга не выявлено. Же- лудочковая система симметричная, небольшое расшире- ние тел боковых желудочков. По данным УЗИ молочных желез, зон регионарных лимфоузлов 15.01.2014 г.: в верхненаружном квадранте правой молочной железы опухоль неправильной формы до 8 мм. Контур образования нечеткий. В левой молоч- ной железе опухолевых образований не выявлено. При УЗИ печени от 15.01.2014 г. очаговых изменений не вы- явлено. При рентгенографии шейного отдела позвоноч- ника от 16.01.2014 г. деструктивных изменений не вы- явлено. По данным рентгенографии грудного отдела позвоноч- ника и костей таза от 16.01.2014 г., отмечена стабилизация множественных метастазов в грудных позвонках и мета- стазов в костях таза. При рентгеноскопии и рентгеногра- фии органов грудной клетки от 16.01.2014 г. четких дан- ных о наличии патологических изменений не выявлено; легкие без особенностей. Пациентка продолжает получать комбинированную те- рапию лапатинибом, капецитабином, гозерелином и та- моксифеном, длительность которой на настоящий мо- мент составляет 18 мес. Данный клинический случай демонстрирует эффектив- ность терапии лапатинибом в комбинации с капецитаби- ном при поражении головного мозга, которая привела к выраженной регрессии метастатических очагов. Выводы Отмечена высокая эффективность комбинации лапатиниба с капецитабином при поражении головного мозга, а также возможность длительного контроля бо- лезни при метастатическом поражении паренхима- тозных органов, в частности печени. Комбинация лапатиниба с капецитабином позволила существенно продлить период без висцерального прогрессирования болезни (18 мес), а комбинация лапатиниба, капецитабина с гормонотерапией позво- лила добиться эффекта стабилизации всех опухоле- вых очагов в течение 12 мес (эффект сохраняется по настоящее время).

Об авторах

Александр Павлович Серяков

ГБУЗ МО Московский областной онкологический диспансер, Балашиха

Email: alseryakov@yandex.ru
д-р мед. наук, проф., полковник медицинской службы запаса

Лариса Константиновна Овчинникова

ГБУЗ МО Московский областной онкологический диспансер, Балашиха

засл. врач РФ, канд. мед. наук

Максим Васильевич Забелин

ГБУЗ МО Московский областной онкологический диспансер, Балашиха

д-р мед. наук, проф.

Тагир Жафярович Якубов

ГБУЗ МО Московский областной онкологический диспансер, Балашиха

канд. мед. наук

Денис Борисович Сидоров

ГБУЗ МО Московский областной онкологический диспансер, Балашиха

врач высшей категории, онколог

Михаил Владимирович Овчинников

ГБУЗ МО Московский областной онкологический диспансер, Балашиха

онколог

Список литературы

Дополнительные файлы