High efficiency of lapatinib in combination with capecitabine in patient with metastatic HER2-positive synchronous breast cancer (case study)

Full Text

И нтенсивные исследования в области молекуляр- ной биологии рака привели к созданию принци- пиально нового метода лечения онкологических заболеваний - таргетной терапии. Открытие рецепторов семейства эпидермального фактора роста (EGFR), их ро- ли в канцерогенезе, расшифровка нижележащих сигнальных путей и главное - создание препаратов, целенаправ- ленно воздействующих на данные рецепторы, позволили существенно улучшить течение и прогноз целого ряда злокачественных новообразований. Установлено, что ре- цептор HER2 наряду с другими представителями семей- ства EGFR играет одну из ключевых ролей в развитии рака СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №2 | ТОМ 16 | 2014 33 Рис. 1. МРТ головного мозга от 20.10.2012 г. молочной железы (РМЖ), при этом значимо ухудшая прогноз данного заболевания. РМЖ с наличием гиперэкспрессии HER2 (HER2-пози- тивный РМЖ) обладает такими характеристиками, как высокая агрессивность, раннее и стремительное метаста- зирование, поражение паренхиматозных органов и (что весьма важно) головного мозга, которое встречается при данном типе опухолей у 28-43% больных. Трастузумаб - первый таргетный препарат в лечении солидных опухо- лей, который кардинально изменил естественную исто- рию HER2-позитивного РМЖ [1]. Препарат с успехом применяется в лечении метастатического РМЖ, значимо увеличивая показатели выживаемости. Вместе с тем эффект применения трастузумаба, к сожа- лению, ограничен и зависит от особенностей как самого препарата, так и от свойств опухоли, определяющих раз- витие лекарственной резистентности. В частности, моле- кулярная структура трастузумаба (полипептид массой 148 кДа) не позволяет ему проникать через неповрежден- ный гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в концентра- циях, достаточных для реализации противоопухолевого эффекта в центральной нервной системе [4]. Вторым препаратом для анти-HER2-терапии является лапатиниб - двойной ингибитор рецепторов ErbB1 (EGFR) и ErbB2 (HER2). Данный агент, будучи малой моле- кулой, проникает через ГЭБ, накапливаясь в метастатиче- ских очагах центральной нервной системы, а также может подавлять передачу сигнала через рецепторы HER2 с усе- ченным экстрацеллюлярным доменом (р95) [2-4]. Лапати- ниб не является альтернативой трастузумабу, он показан при прогрессировании на трастузумаб-содержащей тера- пии в качестве партнера для капецитабина или трастузу- маба. Несмотря на появление новых анти-HER2-препара- тов (пертузумаба и трастузумаб эмтанзина), лапатиниб на сегодняшний день остается эффективным анти-HER2- агентом, способным проникать через ГЭБ и достоверно уменьшать частоту развития метастазов в головной мозг. В настоящей статье представлен клинический случай эффективного применения лапатиниба в комбинации с капецитабином у пациентки с метастатическим HER2-по- зитивным РМЖ. Клинический случай Больная К., 1974 года рождения. В декабре 2011 г. диагностирован синхронный рак правой молочной железы стадии T2N0M1 и рак левой молочной железы - T1N0M1 с множественным метастатическим поражением костей. Рис. 2. МРТ головного мозга от 16.01.2014 г. По данным маммографии и ультразвукового исследова- ния (УЗИ) от 20.01.2012 г.: опухоль правой молочной же- лезы до 25 мм с лучистыми контурами, опухоль слева в верхневнутреннем квадранте до 20 мм. При пальпации четко определялись образования в указанных на маммо- графии и УЗИ областях, не спаянные с кожей, гиперемии кожных покровов, отека не отмечалось. По данным компьютерной томографии (КТ) краниовер- тебрального перехода от 24.11.2011 г.: метастаз с деструк- цией затылочной кости и атланта. При КТ органов грудной клетки от 24.11.2011 г. выявлены остеолитические образо- вания в костях грудной клетки. В области тел Th4,5 - разру- шение передней стенки позвоночного канала. Остеосцин- тиграфия от 11.11.2011 г. показала множественное пораже- ние костей скелета: выявлена гиперфиксация радиофарма- цевтических препаратов в позвонке С1, больше справа, в теле позвонка Th12, правом поперечном отростке Th8, множественные полиморфные участки в ребрах, наиболее интенсивный в ребре V слева, области нижнего угла пра- вой лопатки, в подвздошной кости справа. При гистологическом и иммуногистохимическом ис- следовании материала биопсии молочных желез верифи- цирована инвазивная карцинома. При иммуногистохи- мическом исследовании опухоль характеризуется гипер- экспрессией как рецепторов эстрогенов, так и рецепторов Her2-neu: рецепторов к эстрогену - 50-75; рецепто- ров к прогестерону - 0-10; Her2-neu - 3+; Ki67 - 78%. Проведенное пациентке клиническое обследование по- казало отсутствие метастатического поражения внутрен- них органов. В январе-феврале 2012 г. пациентке проведены 3 курса химиотерапии по схеме FAC, дистанционная γ-терапия на шейный отдел позвоночника, затылочную кость с положительной динамикой (уменьшение в размере опухолей в молочных железах, болевого синдрома в шейном отделе позвоночника). Однако при контрольном обследовании в начале марта 2012 г. выявлено дальнейшее прогрессиро- вание - метастазы в сегмент печени VI до 1,6 см. Была на- значена терапия таксанами и трастузумабом. По данным контрольного УЗИ печени от 19.06.2012 г.: без очаговой патологии. Отмечено уменьшение метаста- тических очагов в костях скелета. До октября 2012 г. про- должалась таргетная терапия трастузумабом, пациентка получила 6 курсов химиотерапии таксанами. В октябре 2012 г. у больной появились жалобы на голов- ные боли, головокружение. На магнитно-резонансной то- мографии (МРТ) от 20.10.2012 г. (рис. 1) выявлены множе- ственные метастазы в головной мозг: метастаз с перифо- кальным отеком в правой теменной доле (3 очага от 9 до 20 мм), в левой затылочной доле (2 очага от 10 до 15 мм), в левой височной доле (до 13 мм), в подкорковой области слева (9×11 мм), а также метастатические очаги в мозжеч- ке (3 в правом полушарии и ножке, 1 в левом полушарии на фоне выраженного отека ткани мозжечка с масс-эф- фектом); неравномерное расширение боковых и 3 желу- дочков, умеренное расширение Сильвиева водопровода и компрессия 4-го желудочка. С 24.10.2012 г. пациентке начато тотальное облучение головного мозга с двух встречных височных полей в разо- вой очаговой дозе 3 Гр. На дозе 12 Гр у пациентки стали возникать приступы немотивированной агрессии. После консультации невропатолога было принято решение лучевую терапию прекратить. С 13.11.2012 г. была начата терапия лапатинибом в дозе 1250 мг/сут в комбинации с капецитабином 2000 мг/м2 - по 4000 мг 1-14-й день 3-недельного цикла. Периодически у пациентки наблюдался преходящий ладонно-по- дошвенный синдром 1-й степени, беспокоила сыпь. В апреле 2013 г. выполнено контрольное обследование: отмечено уменьшение метастатических образований в костях на всех участках; очаговые образования в печени перестали визуализироваться, очаговые образования в молочных железах не определялись. В мае 2013 г. отмечена отрицательная динамика в груд- ном отделе позвоночника и костях таза (рентгенография грудного отдела позвоночника и костей таза от 08.05.2013 г.). Проведена лучевая терапия на соответ- ствующие очаги. Учитывая гормонопозитивный статус опухоли, сохраненный менструальный статус и течение болезни, к лечению была добавлена эндокринотерапия гозерелином 3,6 мг 1 раз в 28 дней и тамоксифеном 20 мг ежедневно. По данным КТ головного мозга от 14.05. и 21.11.2013 г.: в затылочной области слева очаг уплотнения с неровными контурами до 12 мм в виде скорлупы (возможно, метастаз после лечения), боковые желудочки расширены до 13-16 мм, асимметричные (L>R). В зоне исследования костно-деструктивных изменений не выявлено. При МРТ головного мозга от 16.01.2014 г. (рис. 2) отме- чается неокклюзивная внутренняя гидроцефалия. Уча- сток глиоза в левой гемисфере мозжечка 10 мм без пери- фокального отека, в глубоком белом веществе больших полушарий одиночные асимметрично расположенные участки периваскулярного глиоза, аналогичный участок 3 мм в левой подкорковой области. Других участков пато- логического сигнала в паренхиме мозга не выявлено. Же- лудочковая система симметричная, небольшое расшире- ние тел боковых желудочков. По данным УЗИ молочных желез, зон регионарных лимфоузлов 15.01.2014 г.: в верхненаружном квадранте правой молочной железы опухоль неправильной формы до 8 мм. Контур образования нечеткий. В левой молоч- ной железе опухолевых образований не выявлено. При УЗИ печени от 15.01.2014 г. очаговых изменений не вы- явлено. При рентгенографии шейного отдела позвоноч- ника от 16.01.2014 г. деструктивных изменений не вы- явлено. По данным рентгенографии грудного отдела позвоноч- ника и костей таза от 16.01.2014 г., отмечена стабилизация множественных метастазов в грудных позвонках и мета- стазов в костях таза. При рентгеноскопии и рентгеногра- фии органов грудной клетки от 16.01.2014 г. четких дан- ных о наличии патологических изменений не выявлено; легкие без особенностей. Пациентка продолжает получать комбинированную те- рапию лапатинибом, капецитабином, гозерелином и та- моксифеном, длительность которой на настоящий мо- мент составляет 18 мес. Данный клинический случай демонстрирует эффектив- ность терапии лапатинибом в комбинации с капецитаби- ном при поражении головного мозга, которая привела к выраженной регрессии метастатических очагов. Выводы Отмечена высокая эффективность комбинации лапатиниба с капецитабином при поражении головного мозга, а также возможность длительного контроля бо- лезни при метастатическом поражении паренхима- тозных органов, в частности печени. Комбинация лапатиниба с капецитабином позволила существенно продлить период без висцерального прогрессирования болезни (18 мес), а комбинация лапатиниба, капецитабина с гормонотерапией позво- лила добиться эффекта стабилизации всех опухоле- вых очагов в течение 12 мес (эффект сохраняется по настоящее время).

About the authors

A P Seryakov

Email: alseryakov@yandex.ru

L K Ovchinnikova

M V Zabelin

T Z Yakubov

D B Sidorov

M V Ovchinnikov

References

Supplementary files