Modern treatment possibilities of hormone receptor-positive advanced breast cancer in postmenopausal women

Full Text

Р ак молочной железы (РМЖ) яв- ляется самой распространен- ной онкологической патологией среди женщин во всем мире; по данным GLOBOGAN (совместного проекта Всемирной организации здравоохранения и Международного агентства исследований рака), в 2012 г. в мире зарегистрировано 1,67 млн больных РМЖ. РМЖ занимает 1-е ме- сто в мире как в структуре мировой заболеваемости (25,2% всех злокаче- ственных опухолей), так и смертно- сти (14,7% всех смертей от рака) [1]. В Европе заболеваемость женщин РМЖ существенно выше среднемиро- вых данных: среднемировой уровень заболеваемости РМЖ составляет 43,3 на 100 тыс. женщин, среднеевропей- ский уровень заболеваемости - 71 на 100 тыс. женщин, а в ее западной ча- сти достигает 96 на 100 тыс. женского населения [1]. Актуальность проблемы РМЖ в Гер- мании и Испании наглядно отражают данные национальной статистики стран: в структуре онкологической заболеваемости немецких женщин РМЖ существенно превалирует (32,1% всех опухолей), показатели за- болеваемости близки к западноевро- пейским (92 на 100 тыс. женщин). Вы- соки показатели заболеваемости РМЖ и в Испании: 1-е место в струк- туре онкологической заболеваемости у женщин (29% всех опухолей); пока- затели заболеваемости соответствуют среднеевропейским (67 на 100 тыс. женщин). В структуре смертности от злокачественных новообразований в Германии РМЖ лидирует (16,8% всех смертей от рака); среди испанских женщин ведущую позицию в структу- ре смертности от рака делят РМЖ (15,5%) и колоректальный рак (15,2% всех смертей) [1]. Число пациенток, получающих лечение в связи с РМЖ, существенно растет с каждым годом, что, с одной стороны, обусловлено прогрессом в ранней диагностике, а с другой - улуч- шением методов лечения данного за- болевания, это увеличивает продол- жительность жизни и, как следствие, период лечения. Необходимо отме- тить, что значимые изменения претер- пели не только подходы к лечению ранних стадий, но и терапия метаста- тического и рецидивировавшего РМЖ. Рецидивы болезни возникают приблизительно у 30% больных с нега- тивным статусом лимфоузлов (N0) и у 70% с позитивным статусом (N+); поч- ти у 10% пациенток на момент диагно- стики заболевания выявляется мета- статический РМЖ. Несмотря на то что метастатический РМЖ представляет собой неизлечимое заболевание, со- временные лечебные подходы позво- ляют достичь стабилизации болезни на относительно длительный период времени более чем у 1/2 больных [2]. Выбор метода лечения распростра- ненного РМЖ в настоящее время является персонализированным и опре- деляется многими факторами. С од- ной стороны, это характеристики са- мой опухоли и течения заболевания: распространенность опухолевого процесса, агрессивность опухоли, ее рецепторный статус (ER-, PR- и ре- цептор 2 человеческого эпидермаль- ного фактора роста - HER2-статус), длительность безрецидивного интер- вала, а также полученное ранее лече- ние и ответ на него. С другой сторо- ны, индивидуальные характеристики больной (возраст, общее состояние, менопаузальный статус) оказывают существенное влияние на выбор ле- карственной терапии. Безусловно, ле- карственный режим должен учиты- вать существующие рекомендации по лечению РМЖ и, кроме того, учиты- вать предпочтения самих пациенток [3-5]. При планировании лекарствен- ной терапии распространенного РМЖ приходится искать баланс между эф- фективностью лечения (ответом опу- холи на терапию и увеличением вы- живаемости без прогрессирования - ВБП) и безопасностью лечения (при- емлемым профилем токсичности и сохранением качества жизни - КЖ); рис. 1 [6]. Согласно рекомендациям многих ведущих противоопухолевых органи- заций (Европейской школы медицин- ской онкологии, ESMO, Американ- ской национальной противораковой сети, NCCN, Немецкой рабочей груп- 293342/ONCO/A4/9.14/0 16 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 современная онкология №3 | том 16 | 2014 пы по гинекологической онкологии, AGO) сохранение КЖ является важ- ным условием при выборе режима терапии распространенного РМЖ [3-5, 7-10]. Так, рабочая группа AGO предлагает публиковать данные о КЖ при различных видах лекарственной терапии одновременно с результата- ми их эффективности, чтобы клини- цисты получали полную информа- цию не только о преимуществах, но и о рисках данного варианта лече- ния [3]. Выбор лекарственной терапии распространенного РМЖ в клиниче- ской практике определяется ее био- логическим подтипом (статусом ER, PR, HER2 и Ki67) и чувствитель- ностью опухоли к полученному ра- нее лечению [7-9]. С учетом того, что люминальные (гормонозависимые) подтипы составляют не менее 60% РМЖ, важнейшим методом лечения этого заболевания является эндо- кринная терапия. При распростра- ненных стадиях болезни эндокрин- ная терапия может быть методом вы- бора при соблюдении двух условий: отсутствии угрожающих жизни вис- церальных метастазов с клинически- ми симптомами, т.е. так называемого «висцерального криза» (требующего применения химиотерапии - ХТ с целью быстрого достижения контро- ля симптомов) и гормонозависимого вида опухоли [4]. Предшествующий ответ на эндо- кринную терапию, в том числе и адъ- ювантную, является определяющим фактором в пользу использования Рис. 1. Факторы, влияющие на выбор метода лечения при распространенном РМЖ [6]. Молекулярные механизмы резистентности к эндокринной терапии при ГР+ РМЖ [19-21] именно эндокринной терапии при распространенном гормонозависи- мом РМЖ. Данный подход отражен в рекомендациях NCCN: пациентки с гормонозависимым РМЖ, отвечав- шие на предшествующую эндокрин- ную терапию сокращением размеров опухоли или длительной стабилиза- цией болезни, должны получать последующие линии эндокринной терапии при прогрессировании забо- левания [8]. Аналогичные рекоменда- ции - в консенсусе по распростра- ненному РМЖ (International Consen- sus Conference on Advanced Breast Cancer, ABC): эндокринная терапия является предпочтительной при гор- монозависимом распространенном РМЖ даже при висцеральных про- явлениях болезни, за исключением случаев гормонорезистентности (ГР) и необходимости достижения бы- строго ответа на лечение [4]. И в рекомендациях ESMO эндо- кринная терапия представляется приоритетной при распространен- ном гормонозависимом РМЖ, за ис- ключением случаев, сомнительных в отношении чувствительности опухо- ли к эндокринной терапии, а также у пациенток с агрессивным течением болезни, что требует достижения бы- строго ответа на лечение [9]. Таким образом, эндокринная терапия яв- ляется приоритетным вариантом лекарственного лечения гормонозави- симого РМЖ в большинстве случаев; она позволяет достичь максимально возможного контроля болезни при сохранении КЖ больных. Особую проблему в лечении гормо- нозависимого РМЖ составляют паци- ентки с резистентными к эндокрин- ной терапии опухолями. Понятие первичной резистентности к эндо- кринной терапии означает рецидив во время адъювантной эндокринной терапии или для пациенток с распро- страненным РМЖ - прогрессия (т.е. рост имеющихся или возникновение новых опухолевых очагов) в течение менее 6 мес терапии [4, 8, 11-13]. Ре- зистентность к эндокринной терапии может быть и вторичной (при ранее эффективной эндокринной тера- пии), т.е. рецидив или прогрессия бо- лезни после документированной ста- билизации или частичного ответа на фоне адъювантной эндокринной те- рапии, а при метастатическом РМЖ - прогрессия после 6 мес ответа на те- рапию [11-13]. Эндокринная терапия представляет собой старейший тип лекарственной терапии РМЖ; еще в 1896 г. George Thomas Beatson предложил приме- нять кастрацию у женщин с неопера- бельным РМЖ [14-15]. В 1977 г. были одобрены для лечения распростра- ненного РМЖ селективные модуляторы рецепторов эстрогена - тамокси- фен и торемифен; в конце 1990-х го- дов нестероидные ингибиторы аро- матазы (анастрозол и летрозол) были рекомендованы для 1-й линии эндо- кринной терапии у женщин в постме- нопаузе, а стероидный инактиватор ароматазы (эксеместан) - в последую- щих линиях эндокринной терапии распространенного РМЖ [16-17]. Дальнейший поиск агентов для эн- докринной терапии привел к появле- нию фулвестранта - препарата, бло- кирующего рецепторы эстрогенов, способствующего их деградации и уменьшению количества на поверх- ности клеток; в 2002 г. фулвестрант был одобрен для эндокринной тера- пии метастатического РМЖ при про- грессировании опухоли на фоне лечения антиэстрогенами; первона- чально рекомендуемая доза состав- ляла 250 мг, в дальнейшем (2010 г.) доза препарата была удвоена (500 мг) [18]. Несмотря на наличие нескольких агентов для эндокрин- ной терапии РМЖ, у большинства больных с распространенным РМЖ в конечном итоге развивается вторич- ная резистентность к лечению, кото- рая проявляется в увеличении разме- ров уже имеющихся или появлении новых опухолевых очагов, а также сокращении периода до прогрессии болезни [19]. современная онкология №3 | том 16 | 2014 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 17 Рис. 2. Возможные мультитаргетные мишени при гормонопозитивном РМЖ [20-22]. Рис. 3. Дизайн исследования BOLERO-2 [32]. Рис. 4. Результаты анализа ВБП в исследовании BOLERO-2 (медиана наблюдения 18 мес) по данным локального и централизованного анализа [34]. Важную роль в эффективности эн- докринной терапии играет сигналь- ный путь PI3K/AKT/mTOR, являющий- ся ключевым центральным регулято- ром роста и пролиферации клеток. Из- учение белка mTOR (mammalian target of rapamycin - мишень рапамицина у млекопитающих) началось с открытия способности антибиотика рапамици- на подавлять пролиферацию опухоле- вых клеток [23, 24]. Были последова- тельно синтезированы аналоги рапа- мицина, ингибиторы mTOR - темси- ролимус и эверолимус. В ходе дальней- ших исследований было установлено, что mTOR представляет собой ключе- вой сигнальный белок серинтреони- новых протеинкиназ, блокада которо- го приводит к индукции апоптоза опу- холевой клетки и остановке клеточно- го деления в фазе G1, что повышает чувствительность опухолевой клетки к лекарственному и лучевому воздей- ствию [25, 26]. Белок mTOR представлен двумя различными белковыми комплекса- ми (mTORC1 и mTORC2), при этом именно mTORC1 отвечает за лиган- донезависимую активацию рецепто- ров эстрогена в опухолевой клетке. Гиперактивация сигнального пути PI3K/AKT/mTOR приводит к разви- тию резистентности опухоли к эндо- кринной терапии; блокируя mTOR, можно усилить эффект эндокрин- ной терапии [21, 27]. Эверолимус яв- ляется избирательным ингибитором mTOR, специфически воздействую- щим на комплекс mTORC1, который является важнейшим регулятором синтеза белка в нижележащей части РI3К/АКТ-зависимого каскада. Ис- пользование данного препарата при РМЖ может восстанавливать чув- ствительность опухоли к эндокрин- ной терапии [28, 29]. Полученные предклинические данные послужили основанием для проведения клини- ческих исследований (КИ) по изуче- нию эффективности эверолимуса при гормонозависимом РМЖ (КИ II и III фазы). Эффективность препарата эверо- лимус была изучена в рандомизиро- ванном КИ II фазы TAMRAD (КИ II фа- зы Tamoxifen Plus Everolimus) с включением 111 пациенток с ER+HER2-негативным метастатиче- ским РМЖ, резистентным к ингиби- торам ароматазы [30, 31]. Пациентки были рандомизированы в 2 группы: контрольную (монотерапия тамокси- феном) и исследуемую (тамоксифен Возможными механизмами развития резистентности на фоне эндо- кринной терапии являются: утрата экспрессии рецепторов стероидных гормонов в опухоли; экспрессия вариантов рецепто- ров с повышенной чувствитель- ностью к гормональным сигна- лам; повышенное фосфорилирова- ние коактиваторов рецепторов эстрогенов a (РЭ-a); возникновение пересечения между сигнальными путями; гиперактивация сигнального пу- ти PI3K/AKT/mTOR (см. таблицу) [19-21]. Дальнейшие молекулярно-генети- ческие исследования были направле- ны на поиск возможных механизмов преодоления резистентности к эндо- кринной терапии и изучение роли различных сигнальных путей в про- грессии опухоли (рис. 2) [20-22]. плюс эверолимус) в соотношении 1:1. Лечение проводилось до прогресси- рования болезни или развития непе- реносимой токсичности. Полученные результаты КИ II фазы послужили основанием для проведе- ния последующего крупного рандоми- зированного КИ III фазы - BOLERO-2. В международное рандомизированное двойное слепое КИ III фазы BOLERO-2 были включены 724 пациентки с мета- статическим или местно-распростра- 18 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 современная онкология №3 | том 16 | 2014 ненным не подлежащим радикальной локальной терапии гормонозависи- мым РМЖ в постменопаузе с рециди- вом болезни на фоне или после тера- пии нестероидными ингибиторами ароматазы. КИ проводилось с июня 2009 по январь 2011 г. в 24 странах ми- ра, результаты анализа ВБП были под- ведены при медиане наблюдения 18 мес [32], а результаты анализа об- щей выживаемости - ОВ (медиана на- блюдения - 39 мес) были представле- ны на IX Европейской конференции по РМЖ в Глазго в марте 2014 г. [39]. В соответствии с дизайном КИ па- циентки были рандомизированы (2:1) в группу, получавшую комбинирован- ное лечение (эверолимус 10 мг в день плюс эксеместан 25 мг в день), и конт- рольную группу (эксеместан плюс плацебо); рис. 3. Группы были хорошо сбалансированы по клиническим ха- рактеристикам пациенток (возрасту, расе, общему состоянию, локализа- циям метастазов), чувствительности к предшествующей эндокринной тера- пии, измеряемым и неизмеряемым очагам, полученному ранее лечению. В каждой группе 84% пациенток, включенных в данное КИ, были чув- ствительны к предшествующей эндо- кринной терапии [33]; в группе эверо- лимус + эксеместан 79% женщин полу- чали лечение по поводу метастатиче- ского РМЖ до включения в КИ, а в группе эксеместан + плацебо - 84%. В группе эверолимус + эксеместан у 47% пациенток предшествующее лече- ние включало тамоксифен и у 17% - Рис. 5. Показатели ВБП при анализах в подгруппах в исследовании BOLERO-2 [34]. Рис. 6. Анализ ОВ в исследовании BOLERO-2 (медиана наблюдения 39 мес) [39]. фулвестрант, в группе плацебо + эксе- местан - у 50 и 16% соответственно. Химиотерапия в анамнезе проводи- лась у 26% пациенток в группе эверо- лимус и эксеместан и у 26% - в группе плацебо и эксеместан. Таким образом, 54% пациенток в группе комбиниро- ванного лечения (эверолимус и эксе- местан) и 53% - в контрольной группе (плацебо и эксеместан), включенных в исследование BOLERO-2, получили бо- лее трех предшествующих линий ле- карственного лечения [33, 34]. Лечение в рамках данного КИ осу- ществлялось до прогрессирования болезни, развития неприемлемой токсичности или исключения паци- ентки из исследования по разным причинам. Основной оцениваемый показатель в КИ BOLERO-2 - ВБП по данным оценки самих исследовате- лей. Дополнительными оцениваемы- ми показателями считали: ВБП по данным централизованной оценки, ОВ, частоту объективного ответа (полный и частичный ответ), частоту клинического ответа (полный, ча- стичный ответ и стабилизация болез- ни длительностью 24 и более нед), КЖ, безопасность, маркеры резорб- ции костной ткани и фармакокине- тику. Кроме того, в подгруппах паци- енток было изучено дальнейшее лече- ние, полученное после прогрессиро- вания болезни, время до его назначе- ния или смерти [32]. Данные финального анализа ВБП были представлены на симпозиуме в San Antonio в декабре 2012 г. [32, 34]. При медиане наблюдения 18 мес, как по оценке самих исследователей, так и при централизованной оценке, ме- диана ВБП была значительно выше в группе, получавшей эверолимус + эк- семестан (по оценке исследователей: 7,8 мес vs 3,2 мес; p<0,0001; при цент- рализованной оценке - 11,0 мес vs 4,1 мес; p<0,0001); рис. 4. Таким образом, добавление эверо- лимуса к эксеместану позволило продлить медиану ВБП на 4,6 мес по оценке исследователей. Важно отме- тить, что преимущество по ВБП ком- бинированного режима с включени- ем эверолимуса было отмечено вне зависимости от возраста, расовой принадлежности, статуса рецепто- ров прогестерона (РП) в опухоли и локализации метастазов. Так, в груп- пе пациенток с висцеральными ме- тастазами медиана ВБП составила 6,8 мес (в группе с эверолимусом) и 2,8 мес (при монотерапии эксеме- станом) по оценке исследователей; у больных без висцеральных метаста- зов ВБП в группе с эверолимусом достигла 9,9 мес по сравнению с 4,2 мес в группе получавших моно- терапию эксеместаном. Максималь- ное преимущество от назначения эверолимуса было зафиксировано у пациенток с только костными метастазами: медиана ВБП, по оценке са- мих исследователей, составила 12,9 мес (в группе с эверолимусом) по сравнению с 5,3 мес в группе мо- нотерапии эксеместаном (p<0,05); рис. 5 [32, 34]. При исследовании костных марке- ров, отражающих специфичную и чувствительную оценку скорости об- разования костной ткани и костной резорбции на фоне распространен- ного РМЖ, снижение уровня марке- ров поражения костной ткани через 6 и 12 нед было отмечено только в группе с эверолимусом. Финальный анализ ВБП показал, что добавление эверолимуса к эксеместану особенно эффективно у пациенток с костными метастазами РМЖ: медиана ВБП уве- личилась в 3 раза (до 19,5 мес) по сравнению с монотерапией эксеме- станом по данным централизованной оценки [35-38]. Анализ ОВ был представлен на 9-й Европейской конференции по РМЖ в Глазго в марте 2014 г. [39]. При медиа- не наблюдения 39 мес 410 пациенток умерли; 267 из 485 (55%) больных в группе с эверолимусом и 143 из 239 (59,8%) пациенток в плацебо-контро- лируемой группе (рис. 6). Таким обра- зом, показатели ОВ достоверно не различались между обеими группами (относительный риск - ОР 0,89; 95% доверительный интервал - ДИ 0,73- 1,1; p=0,14). современная онкология №3 | том 16 | 2014 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 19 При возникновении дальнейшего прогрессирования болезни пациент- ки получали лекарственное лечение вне КИ BOLERO-2; был проведен ана- лиз этого лечения. В группе с эверо- лимусом дальнейшую лекарственную терапию получали 84% пациенток, в группе монотерапии эксеместаном - 90% женщин; необходимо отметить, что доля больных, получивших ХТ, после прогрессии на фоне терапии, исследуемой в BOLERO-2, была на 10% выше в группе монотерапии эк- семестаном, чем в группе с эвероли- мусом (53% случаев vs 63% случаев). Таким образом, несмотря на стати- стически незначимые различия в по- казателях ОВ между группами, комби- нированное лечение с эверолимусом позволило отсрочить время начала последующей ХТ. Можно предполо- жить, что отсрочка с началом после- дующей ХТ позволила уменьшить ве- роятность развития НЯ, ассоцииро- ванных с данным видом лечения и, следовательно, сохранить КЖ паци- енток [40]. Профиль безопасности в группах был различен: в группе с эверолиму- сом наиболее часто встречались сле- дующие НЯ: стоматит (59% vs 12% с монотерапией эксеместаном), сыпь (39% vs 7%), неинфекционный пневмонит (16% vs 0%), анемия (21% vs 5%), гипергликемия (14% vs 2%) [32]. Несмотря на то что частота НЯ 3-4-й степени была выше в группе с эверо- лимусом, это не отразилось на КЖ, связанном с состоянием здоровья, оцененном по опроснику КЖ на ос- новании глобальной шкалы здоровья Европейской организации по иссле- дованиям и лечению рака EORTC QLQ GHS. Медиана времени до ухудшения КЖ была существенно выше при комбинированном лечении (эверо- лимус + эксеместан): 8,3 мес vs 5,8 мес соответственно (р=0,0084). По данным анализа линейной сме- шанной модели EORTC QLQ-C30 QL2, КЖ среди пациенток, получаю- щих лечение эверолимусом, не ухуд- шалось даже при развитии НЯ; ран- няя коррекция НЯ позволила достичь клинического эффекта в группе с эверолимусом и длительно поддер- живать КЖ [40, 41]. Заключение Включение в режим эндокринной терапии таргетного препарата - инги- битора mTOR эверолимуса в дополне- ние к эксеместану позволило увели- чить медиану ВБП в 2-3 раза по сравнению с монотерапией эксеместа- ном в общей популяции пациенток в КИ BOLERO-2, а также в каждой под- группе (1-я линия терапии распро- страненного РМЖ, пациентки только с костными метастазами, висцеральны- ми метастазами, пациентки пожилого возраста и т.д.). Учитывая данные BOLERO-2, а именно значительное преимущество в ВБП при добавлении эверолимуса, данный режим, комбинирующий тар- гетную и эндокринную терапию, ре- комендован такими онкологически- ми группами, как NCCN, AGO, в каче- стве варианта терапии гормонозави- симого HER2-негативного распро- страненного РМЖ у пациенток в по- стменопаузе с прогрессированием на фоне или после терапии нестеро- идными ингибиторами ароматазы [3, 42, 43]. Несмотря на более высокий уро- вень НЯ, комбинированная терапия эверолимусом позволила сохранить КЖ больных. В настоящее время про- должаются исследования других ре- жимов лекарственной терапии с включением эверолимуса, направлен- ные на изучение более выгодного применения данного таргетного пре- парата в терапии распространенного РМЖ и определение эффективных комбинаций с препаратами эндо- кринной терапии.

About the authors

Christian Jackisch

Antonio Llombart-Cussac

References

Supplementary files