The role of angiogenesis blockers in the treatment of metastatic ovarian cancer


Cite item

Full Text

Abstract

High incidence of ovarian cancer, the identification of the majority of patients in late stages (65–70% – III–IV stage), short-term survival until relapse, repeated following surgeries and chemotherapy determine the necessity of search for effective treatment regimens. Nowadays platinum-based chemotherapy in addition with targeted therapy (bevacizumab) is standard chemotherapy for first and second line of advanced ovarian cancer. To improve the results of survival, further study of the use of bevacizumab in combination with chemotherapy in the subsequent lines of therapy for metastatic ovarian cancer is necessary.

Full Text

В России рак яичника (РЯ) занимает одно из ведущих мест в структуре онкологической заболеваемости у женщин [1]. Бессимптомное течение заболевания и, как следствие этого, диагностика в поздних стадиях (еже- годно у 65–70% пациенток выявляется III–IV стадия бо- лезни), а также раннее появление отдаленных метастазов после проведенной лекарственной терапии делают про- блему лечения РЯ несомненно актуальной [2]. Даже стан- дартная схема первичного лечения распространенного РЯ, включающая первичную оптимальную циторедуктив- ную операцию с последующей системной химиотерапи- ей (6 циклов комбинации паклитаксела и карбоплатина), позволяет лишь немного улучшить результат (медиана безрецидивной выживаемости составляет 22 мес, общая выживаемость – ОВ – 57 мес) [3–6, 9, 10]. После проведен- ного лечения у пациенток в разные сроки возникает про- грессирование болезни, при этом эффективность по- вторного применения препаратов платины при платино- чувствительном рецидивирующем РЯ (возникновение ре- цидива в срок более 6 мес после последнего введения пре- паратов платины) составляет не более 25–30% [7, 8]. Как известно, одним из ключевых звеньев процесса ме- тастазирования разных опухолей, в том числе РЯ, являет- ся ангиогенез [11–13]. Экспрессия сосудистых факторов роста отрицательно влияет на результат лечения, умень- шая выживаемость. Бевацизумаб – рекомбинантное гума- низированное моноклональное антитело, блокирующее фактор роста эндотелия сосудов, самостоятельно и в ком- бинации с химиотерапией (паклитаксел + карбоплатин) приводит к значительным положительным результатам лечения распространенного РЯ [14–23]. Как показали ис- следования последних лет, применение бевацизумаба по- вышает 5-летнюю выживаемость с 30 до 50% (с 20 до 25% у пациенток с распространенным РЯ) [24, 25]. Так, резуль- таты монотерапии бевацизумабом во 2-й линии рециди- вирующего РЯ были проанализированы в исследовании GOG170D, в котором 62 пациентки с рецидивом РЯ после проведенной платиносодержащей химиотерапии полу- чали бевацизумаб в дозе 15 мг/кг внутривенно каждые 3 нед [25]. Медиана времени до прогрессирования состави- ла 4,7 мес, и в 21% случаев наблюдался частичный ответ опухоли. S.Cannistra и соавт. показали эффективность примене- ния бевацизумаба (15 мг/кг каждые 3 нед) у 44 пациенток с платинорезистентным распространенным РЯ, получив- ших разные линии химиотерапии [26]. Медиана времени до прогрессирования составила 4,4 мес, у 16% пациенток зафиксирован частичный эффект (ЧЭ); табл. 1. Бевацизумаб также оказался эффективным во 2-й линии в комбинации с химиотерапией. В исследовании II фазы 70 пациенток получали бевацизумаб в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 недели и метрономную терапию циклофосфамидом (50 мг внутрь ежедневно) при РЯ, резистентном к предыдущей терапии (платина и паклитаксел) [27]. ЧЭ был у 17 (24%) пациенток, и у 44 (63%) пациенток документирована ста- билизация процесса. Медиана времени до прогрессирова- ния составила 7,2 мес и медиана общей выживаемости – 16,9 мес у такой неблагоприятной группы пациенток (ре- зистентных к препаратам платины). Профиль токсично- сти в этом исследовании был аналогичным применению бевацизумаба в исследовании GOG170D. В другое исследование II фазы были включены 22 паци- ентки с платинорефрактерным РЯ [28]. Пациенткам про- ведена терапия: еженедельное введение топотекана в дозе 4 мг/м2 в 1, 8 и 15-й дни 28-дневного цикла и бевацизумаб в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 недели. Результаты: в 22% случаев отмечена частичная регрессия и в 28% – стабилизация. Пилотное исследование II фазы (J.Micha) продемон- стрировало эффективность и безопасность применения бевацизумаба в 1-й линии терапии с платино- и таксансо- держащими режимами [29]. Двадцать пациенток с распро- страненным РЯ получали лечение препаратами паклитак- СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №4 | тОМ 15 | 2013 47 оПыТ РЕГИоноВ Паклитаксел 175 мг/м внутривенно, карбоплатин (AUC 5 внут- Таблица 2. Характеристика исследуемой группы больных Показатель число пациентов % Средний возраст, лет 57 Объем операции: Оптимальная циторедукция 7 77,7 Субоптимальная циторедукция 2 22,3 Количество линий химиотерапии: 3 1 11,1 4 1 11,1 5 7 77,7 Ранее проведенная химиотерапия: Паклитаксел + карбоплатин 9 100 Гемцитабин + цисплатин 7 77,7 Доксорубицин + циклофосфамид 8 88,8 топотекан 5 55,5 Доцетаксел + оксалиплатин 1 11,1 Повторная комбинация паклитаксела и карбоплатина 3 33,3 тамоксифен 3 33,3 Химиотерапия + бевацизумаб: паклитаксел + карбоплатин 7 77,7 Карбоплатин 2 22,3 Количество циклов «химиотерапия + бевацизумаб» 6 3 33,3 7 2 22,2 8 4 44,4 Таблица 3. Эффективность терапии Эффективность число боль- ных, n (%) Медиана длительно- сти ремиссии, мес Полный эффект 3 (33,3) 8,3 ЧЭ 5 (55,5) 5,8 ОЭ 8 (88,8) 6,7 Стабилизация процесса 1 (11,1) 4 Прогрессирование процесса – – Всего 9 (100) села (175 мг/м2), карбоплатина (AUC 5) и бевацизумаба (15 мг/кг) каждые 3 нед, 6 циклов. У 18 оцененных паци- енток общий эффект (ОЭ) составил 80%. Токсичность не была выше по сравнению с другими исследованиями. Комбинированные режимы, включающие химиотера- пию и бевацизумаб, продолжают изучаться и в настоящее время. Учитывая, что ангиогенез играет важную роль в ме- тастазировании РЯ, необходимо дальнейшее изучение применения ингибиторов ангиогенеза не только в 1 и 2-й линии терапии метастатического РЯ, но и в последующем лечении, что позволит улучшить результаты терапии. В условиях клинического онкологического диспансера №1 (г. Краснодар) проведено лечение пациенткам с мета- статическим РЯ. Таблица 1. Клинические исследования применения бевацизумаба в терапии РЯ Автор схема терапии Характеристика больных ОЭ, % Длительность безре- цидивного периода S.Cannistra [26] Бевацизумаб 15 мг/кг внутривенно каждые 3 нед 44 пациентки (платинорезистентный РЯ); 2, 3, 4-я линии 16 4,4 мес R.Burger [25] Бевацизумаб 15 мг/кг внутривенно каждые 3 нед 62 пацентки; 2 и 3-я линии 21 4,7 мес A.Garcia [27] Бевацизумаб 10 мг/кг внутривенно каждые 2 нед и циклофосфан 50 мг внутрь ежедневно 70 пациенток;2, 3, 4-я линии 24 7,2 мес K.McGonigle [28] топотекан 4 мг/м2 еженедельно 1, 8, 15-й днии бевацизумаб 10 мг/кг внутривенно 1 раз в 2 недели 22 пациентки (плати- норезистентный РЯ) 25 55 (ОВ – 11,7 мес, БВ – 5,4 мес) J.Micha [29] 2ривенно) и бевацизумаб 15 мг/кг внутривенно каждые 3 нед 20 пациенток; 1-я линия 80 – Пациентки с метастатическим РЯ (1-й рецидив возник в срок более 6 мес после окончания 1-й линии терапии, включающей препараты платины) получали комбинацию бевацизумаба с химиотерапией (бевацизумаб 7,5 мг/кг + паклитаксел 175 мг/м2 + карбоплатин AUC 5–6 каждые 3 нед) или бевацизумаб в той же дозе и карбоплатин в до- зе AUC 5–6 каждые 3 нед при развитии в разные сроки очередного рецидива. Прием бевацизумаба был продол- жен до прогрессирования заболевания либо до неперено- симой токсичности. С 2012 по 2013 г. девять пациенток с III cтадией плати- ночувствительного РЯ получили лечение по указанной схеме. ECOG 1 ст. – 100%, средний возраст – 57 (от 43 до 67) лет (табл. 2). Ранее проведенное хирургическое лече- ние: оптимальная циторедукция была выполнена у 7 (77,7%) пациенток и субоптимальная циторедукция – у 2 (22,3%) пациенток. Среднее число ранее проведенных линий химиотерапии – 4,6 (от 3 до 5). Предыдущая химиотерапия включала режимы: карбо- платин и паклитаксел – 9 (100%) пациенток, гемцитабин и цисплатин – 7 (77,7%), доксорубицин и циклофосфа- мид – 8 (88,8%), топотекан 5 (55,5%) пациенток, доцетаксел и оксалиплатин 1 (11,1%), 3 (33,3%) пациентки ранее получали тамоксифен. Повторная комбинация паклитаксела и карбоплатина была применена у 3 (33,3%) пациенток. На момент начала лечения паци- ентки имели разную локализацию метастазов: в брюши- не – 7 (77,7%), в легком – 2 (22,3%), лимфоузлах средо- стения – 2 (22,3%). После очередного прогрессирования болезни 7 (77,7%) пациенток получили бевацизумаб и паклитаксел с карбоплатином, 2 пациентки – карбопла- тин и бевацизумаб. Всего проведено 74 цикла бевацизу- маба (из них 64 цикла химиотерапии и бевацизумаба). Токсичность была толерантной. Гематологическая ток- сичность не отличалась от таковой при использовании только химиотерапии. Гипертензия 2-й степени отмече- на в 47 (63,5%) циклах, 3-й степени – в 7 (9,4%) циклах. Не отмечено кишечной перфорации, венозного или ар- териального тромбоза. Полный эффект отмечен у 3 (33,3%) пациенток из 9, длительность эффекта – 7–9 мес, медиана – 8,3 мес; ЧЭ – 5 (55,5%) пациенток (3–8 мес), медиана – 5,8 мес; общий ответ составил 88,8% (3–9 мес); табл. 3. Стабилизация процесса продолжительностью 4 мес до- кументирована у 1 (1,1%) пациентки. За время наблюде- ния у пациенток не было выявлено прогрессирования опухолевого процесса к сентябрю 2013 г. Заключение Понимание биологии опухоли необходимо для выбора тактики лечения. Ангиогенез является важным звеном в метастазировании РЯ. Комбинация платиносодержащего режима химиотерапии и блокатора ангиогенеза беваци- зумаба у пациенток с метастазами РЯ может быть высоко- эффективной и толерантной даже у интенсивно предле- ченных больных. Используемый режим может быть реко- мендован пациенткам с метастатическим РЯ, ранее полу- чившим 2 и более режимов химиотерапии препаратами платины и чувствительным к ней.
×

References

  1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2008 г. Вестн. РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. 2010; 21 (Прил. 1).
  2. Jemal A, Siegel R, Ward E et al. Cancer statistics, 2008. CA Cancer J Clin 2008; 58: 71–96.
  3. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology. Ovarian Cancer 2013.
  4. Du Bois A, Quinn M, Thigpen T et al. 2004 consensus statements on the management of ovarian cancer: final document of the 3rd International Gynecologic Cancer Intergroup Ovarian Cancer Consensus Conference (GCIG OCCC 2004). Ann Oncol 2005; 16 (8S): viii7–12.
  5. Ozols R.F, Bundy B.N, Greer B.E et al. Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2003; 21: 3194–200.
  6. Du Bois A, Leck H-J, Meier W et al. A randomized clinical trial of cisplatin/paclitaxel versus carboplatin/paclitaxel as first - line treatment of ovarian cancer. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1320–9.
  7. Ledermann J.A, Raja F. Management strategies for partially platinum - sensitive ovarian cancer. Am J Cancer 2006; 5: 341–54.
  8. Bookman M.A. Developmental chemotherapy and management of recurrent ovarian cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 149s–167s.
  9. Harries M, Gore M. Part I: chemotherapy for epithelial ovarian cancer - treatment at first diagnosis. Lancet Oncol 2002; 3: 529–36.
  10. Piccart M.J, Bertelsen K, James K et al. Randomized intergroup trial of cisplatin - paclitaxel versus cisplatin - cyclophosphamide in women with advanced epithelial ovarian cancer: three - year results. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 699–708.
  11. Sullivan B.D, Bicknell R. New molecular pathways in angiogenesis. Br J Cancer 2003; 89: 228–31.
  12. Spannuth W.A, Sood A.K, Coleman R.L. Angiogenesis as a strategic target for ovarian cancer therapy. Nat Clin Pract Oncol 2008; 5: 194–204.
  13. Hartenbach E.M, Olson T.A, Goswitz J.J et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression and survival in human epithelial ovarian carcinomas. Cancer Lett 1997; 23: 169–75.
  14. Burger R.A. Overview of anti - angiogenic agents in development for ovarian cancer. Gynecol Oncol 2011; 121: 230–8.
  15. Kumaran G.C, Jayson G.C, Clamp A.R. Antiangiogenic drugs in ovarian cancer. Br J Cancer 2009; 100: 1–7.
  16. Teoh D.G, Secord A.A. Antiangiogenic therapies in epithelial ovarian cancer. Cancer Control 2011; 18: 31–43.
  17. Presta L.G, Chen H, O’Conner S.J et al. Humanization of an anti - vascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and the other disorders. Cancer Res 1997; 57: 4593–9.
  18. Jain R.K. Normalizing tumor vasculature with anti - angiogenic therapy: a new paradigm for combination therapy. Nat Med 2001; 7: 987–9.
  19. Sweeney C.J, Miller K.D, Sissons S.E et al. The antiangiogenic property of docetaxel is synergistic with a recombinant humanized monoclonal antibody against vascular endothelial growth factor or 2-methoxyestradiol but antagonized by endothelial growth factors. Cancer Res 2001; 61: 3369–72.
  20. Kabbinavar F.F, Wong J.T, Ayala R.E et al. The effect of antibody to vascular endothelial growth factor and cisplatin on the growth of lung tumors in nude mice [abstract]. Proc Am Assoc Cancer Res 1995; 36: 488.
  21. Kanai T, Konno H, Tanaka T et al. Anti - tumor and anti - metastatic effects of human - vascular - endothelial - growth - factor - neutralizing antibody on human colon and gastric carcinoma xenotransplanted orthotopically into nude mice. Int J Cancer 1998; 77: 933–6.
  22. Perren T, Swartz A.M, Pfisterer J et al. ICON7: A phase III randomised Gynaecologic Cancer Intergroup Trial of concurrent bevacizumab and chemotherapy followed by maintenance bevacizumab, versus chemotherapy alone in women with newly diagnosed epithelial ovarian (EOC), primary peritoneal (PPC) or fallopian tube cancer (FTC). Ann Oncol 2010; 21 (Suppl. 8). Abstr LBA4.
  23. Burger R.A, Brady M.F, Bookman M.A et al. Phase III trial of bevacizumab (BEV) in the primary treatment of advanced epithelial ovarian cancer (EOC), primary peritoneal cancer (PPC), or fallopian tube cancer (FTC): A Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2010; 28 (Suppl.). Abstr LBA1.
  24. Penson R.T, Dizon D.S, Cannistra S.A et al. Phase II study of carboplatin, paclitaxel, and bevacizumab with maintenance bevacizumab as first - line chemotherapy for advanced mullerian tumors. J Clin Oncol 2010; 28: 154–9.
  25. Burger R.A, Sill M.W, Monk B.J et al. Phase II trial of bevacizumab in persistent or recurrent epithelial ovarian cancer or primary peritoneal cancer: A Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2007; 25: 5165– 71.
  26. Cannistra S.A, Matulonis U.A, Penson R.T et al. Phase II study of bevacizumab in patients with platinum - resistant ovarian cancer or peritoneal serous cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 5180–6.
  27. Garcia A.A, Hirte H, Fleming G et al. Phase II clinical trial of bevacizumab and low - dose metronomic oral cyclophosphamide in recurrent ovarian cancer: a trial of the California, Chicago, and Princess Margaret Hospital Phase II Consortia. J Clin Oncol 2008; 26: 76–82.
  28. Mc Gonigle K.F, Muntz H.G, Vuky J et al. Phase II prospective study of weekly topotecan and bevacizumab in platinum - resistant ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer (OV). J Clin Oncol 2008; 26 (15S). Abstr 5551.
  29. Micha J.P, Goldstein B.H, Rettenmaier M.A et al. A phase II study of outpatient first - line paclitaxel, carboplatin, and bevacizumab for advancedstage epithelial ovarian, peritoneal, and fallopian tube cancer. Int J Gynecol Cancer 2007; 17: 771–6.

Copyright (c) 2013 Oganian M.R., Kazantseva M.V., Davidenko I.S., Porhanova N.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies