Rossiyskaya regional'naya programma: ad\"yuvantnaya khimioterapiya rannego raka molochnoy zhelezy rezhimami na osnove Taksotera (Re-Tac)

Full Text

Таблица 1. Участвующие центры Город название центра Ярославль Областная онкологическая больница Владимир Областной онкологический диспансер Иваново Областной онкологический диспансер Нижний Новгород Областной онкологический диспансер Пенза Областной онкологический диспансер Санкт-Петербург Городской клинический онкологический дис- пансер Санкт-Петербург ФГБУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Минздра- ва России Санкт-Петербург ФГБУ Российский научный центр радиологии и хирургических технологий Минздрава России Санкт-Петербург Санкт-Петербургский государственный меди- цинский университет им. акад. И.П.Павлова Санкт-Петербург Санкт-Петербургский государственный меди- цинский университет им. акад. И.П.Павлова Мурманск Областной онкологический диспансер Архангельск Областной онкологический диспансер Сыктывкар Областной онкологический диспансер Петрозаводск Областной онкологический диспансер Череповец Городская больница №1 Вологда Областной онкологический диспансер Самара Областная клиническая больница Саратов Областной онкологический диспансер Пермь ГУЗ Пермский областной клинический онколо- гический диспансер Ижевск ГУЗ Удмуртский республиканский клинический онкологический диспансер Киров ГУЗ Кировский областной клинический онколо- гический диспансер Чебоксары ГУЗ Чувашский республиканский клинический онкологический диспансер Ульяновск ГУЗ Ульяновский областной онкологический диспансер Казань ГУЗ Республиканский клинический онкологиче- ский диспансер томск ГУ НИИ онкологии тНЦ СО РАМН Екатеринбург Областной онкологический диспансер Екатеринбург Городская больница №41 Нижний тагил Областной онкологический диспансер №2 Курган Областной онкологический диспансер Ханты-Мансийск Областная клиническая больница Введение Преимущество адъювантных режимов химиотерапии (ХТ) на основе Таксотера продемонстрировано многими широкомасштабными международными рандомизиро- ванными исследованиями. Однако в России не существует национальных нормативов по адъювантной ХТ, вслед- ствие чего повсеместно для лечения раннего РМЖ про- должают использоваться различные по эффективности режимы. Ведущими федеральными и региональными он- кологами под руководством профессора И.В.Поддубной в 2006 г. была разработана Региональная программа как ос- нова унификации лечения. Подведение итогов использо- вания этой Программы в различных регионах РФ было призвано расширить и обобщить российский опыт при- менения режимов адъювантного лечения рака молочной железы (РМЖ) на основе лекарственного препарата доце- таксела (ТаксотерR) с целью увеличения продолжитель- ности жизни и снижения смертности пациенток с опера- бельным РМЖ. Пациентки получали лечение по схемам TAC (из исследования BCIRG 001) с поддержкой Г-КСФ или безантрациклиновой ТС (из исследования USO 9735) в зависимости от риска развития кардиотоксичности и HER2-статуса опухоли. Пациенты и методы Лечение по Программе было проведено 303 пациенткам из 44 исследовательских центров (табл. 1). Критерия- ми включения в программу являлись: стадия заболевания T1-2N1M0, pT1-2pN2M0 (было допустимо включение пациен- тов с морфологически доказанной стадией N2 при кли- нической картине N1); предшествующее оперативное лечение с подмышечной лимфодиссекцией; морфологи- ческий размер опухоли Т1 и Т2; отсутствие злокачествен- ного роста по краю резекции; период после операции по поводу основного заболевания до ХТ от 2 нед, но не бо- лее 60 дней; возраст старше 18 лет; общий статус по ECOG≤2; нормальные гематологические и биохимиче- ские показатели; подписанное информированное согла- сие. Назначение режима ТАС предполагало отсутствие кар- диологических противопоказаний к назначению антра- циклинов и HER2-негативную опухоль. Режим ТС назна- чался пациенткам с высоким риском развития кардиоток- сичности и при гиперэкспрессии HER2-neu. Риск кардио- токсичности определялся как повышенный при наличии хотя бы одного из следующих критериев: возраст старше 65 лет, любое кардиологическое заболевание в анамнезе, артериальная гипертензия, планируемая локальная луче- вая терапия, бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка менее 50%. Сердечная функция оцени- валась на исходном уровне, после окончания ХТ и на пер- вом году последующего наблюдения при помощи элек- трокардиографии и эхокардиографии. СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №4 | тОМ 15 | 2013 31 кЛИнИчЕСкИЕ ПРобЛЕмы В онкоЛоГИИ Tаблица 2. Демографические и другие исходные характеристики больных (n=303) схема ХТ Всего… Режим TaC Режим TC n=197 n=106 n=303 Раса абс. % абс. % абс. % Европеоидная 188 100 105 100 293 100 Нет данных 9 1 10 Возраст, лет Медиана (мин/макс) 49,7 (25,1–70,8) 52,6 (27,9–73,1) 50,5 (25,1–73,1) Нет данных 12 3 15 Гормональный статус женщины Детородный возраст 45 26,3 22 23,7 67 25,4 Перименопауза 40 23,4 13 14,0 53 20,1 Постменопауза 86 50,3 58 62,4 144 54,5 Нет данных 26 13 39 статус активности по классификации ВОЗ 0 55 53,9 56 69,1 111 60,7 1 45 44,1 25 30,9 70 38,3 2 1 1,0 0 0,0 1 0,5 3 1 1,0 0 0,0 1 0,5 Нет данных 95 25 120 Длительность заболевания, мес Медиана (мин/макс) 1,3 (0,1–19,2) 1,4 (0,2–12,7) 1,3 (0,1–19,2) Нет данных 23 4 27 стадия до операции (клинически) TХN0M0 1 0,5 0 0,0 1 0,3 TXN2M0 1 0,5 0 0,0 1 0,3 T1NХM0 1 0,5 2 0,9 3 1,0 T1N0M0 11 6,0 2 1,9 13 4,5 T1N1M0 42 22,8 43 40,6 85 29,3 T1N2M0 10 5,4 6 5,7 16 5,5 T1СN0M0 1 0,5 0 0,0 1 0,3 T2NХM0 11 6,0 6 5,7 17 5,9 T2N0M0 19 10,3 9 8,5 28 9,7 T2N1M0 72 39,1 30 28,3 102 35,2 T2N2M0 8 4,3 2 1,9 10 3,4 T2N3M0 1 0,5 0 0,0 1 0,3 T2N4M0 0 0,0 1 0,9 1 0,3 T3NХM0 1 0,5 1 0,9 2 0,7 T3N0M0 1 0,5 0 0,0 1 0,3 T3N1M0 1 0,5 2 1,9 3 1,0 T3N2M0 1 0,5 1 0,9 2 0,7 T4NХM0 1 0,5 0 0,0 1 0,3 T4N2M1 0 0,0 1 0,9 1 0,3 T4N2M0 1 0,5 0 0,0 1 0,3 Нет данных 13 6,1 0 0,0 13 4,5 стадия после операции (морфологически) T1N0M0 9 5,2 3 3,0 12 4,4 T1N1M0 31 17,8 33 33,3 64 23,4 T1N2M0 16 9,2 9 9,1 25 9,2 T2N0M0 20 11,5 1 1,0 21 7,7 T2N1M0 74 42,5 43 43,4 117 42,9 T2N2M0 18 10,3 6 6,1 24 8,8 T2N3M0 1 0,6 0 0,0 1 0,4 T3N0M0 2 1,1 0 0,0 2 0,7 T3N1M0 0 0,0 2 2,0 2 0,7 T3N2M0 1 0,6 2 2,0 3 1,1 T3N3M0 1 0,6 0 0,0 1 0,4 T4N1M0 1 0,6 0 0,0 1 0,4 Нет данных 23 7 30 32 СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №4 | тОМ 15 | 2013 кЛИнИчЕСкИЕ ПРобЛЕмы В онкоЛоГИИ стадия после операции (морфологически) IA 9 5,2 3 3,0 12 4,4 IIA 51 29,3 34 34,3 85 31,1 IIВ 76 43,7 43 43,4 119 43,6 IIIA 35 20,1 19 19,2 54 19,8 IIIB 1 0,6 0 0,0 1 0,4 IIIC 2 1,1 0 0,0 2 0,7 Нет данных 23 7 30 Количество пораженных лимфоузлов Мин/медиана/макс 0,0–2,0–25,0 0,0–2,0–14,0 0,0–2,0–25,0 N1 106 74,1 78 82,1 184 77,3 N2 35 24,5 17 17,9 52 21,8 N3 2 1,4 0 0,0 2 0,8 Время после операции, мес N 160 100 260 Мин/медиана/макс 0,1–0,8–99,1 0,2–0,8–97,4 0,1–0,8–99,1 Вид операции Нет данных 7 4 11 Радикальная мастэктомия 180 94,7 96 94,1 276 94,5 Секторальная резекция молочной железы 9 4,7 6 5,9 15 5,1 Другое 1 0,5 0 0,0 1 0,3 Рецепторный статус опухоли Рецепторы эстрогена Нет данных 34 27 61 Позитивные 85 52,1 51 64,6 136 56,2 Негативные 78 47,9 28 35,4 106 43,8 Рецепторы прогестерона Нет данных 36 27 63 Позитивные 76 47,2 42 53,2 118 49,2 Негативные 85 52,8 37 46,8 122 50,8 Her2-статус Нет данных 12 12 24 Позитивный статус 43 23,2 61 64,9 104 37,3 Негативный статус 142 76,8 33 35,1 175 62,7 Примечание. ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения. Таблица 3. Завершение лечения схема ХТ Всего… Режим TaC Режим TC n=197 n=106 n=303 Проведенное лечение, количество циклов Медиана (мин/макс) 6 (3–8) 6 (3–8) 6 (3–8) Оценка динамики заболевания абс. % абс. % абс. % Нет данных 23 3 26 Пациентка жива без прогрессирования 172 98,9 100 98,0 272 98,6 Прогрессирование 2 1,1 3 2,0 5 1,8 Причина окончания терапии Нет данных 24 5 29 Лечение проведено полностью 161 93,1 95 95,0 256 93,8 Заболевание прогрессирует 2 1,2 3 3,0 5 1,8 Пациентка отказалась от лечения 8 4,6 3 3,0 11 4,0 Другое 2 1,2 0 0,0 2 0,7 Дополнительное лечение Нет данных 34 11 45 Нет 64 39,3 41 43,2 105 34,7 Да 99 60,7 54 56,8 153 50,5 Лучевая терапия 50 50,5 15 27,8 65 42,5 Эндокринная терапия 52 52,5 30 55,6 82 53,6 Назначение трастузумаба 16 16,2 17 31,5 33 21,6 СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №4 | тОМ 15 | 2013 33 Таблица 4. Модификация дозы и задержка циклов ХТ схема ХТ Всего… Режим TaC Режим TC n=197 n=106 n=303 снижение дозы препаратов абс. % абс. % абс. % Нет 176 89,3 104 98,1 280 92,4 Да 21 10,7 2 1,9 23 7,6 Задержка циклов ХТ Нет 175 88,8 98 92,5 273 90,1 Да 22 11,2 8 7,5 30 9,9 снижение дозы доксорубицина Нет 184 93,4 – – – – Да 13 6,6 – – – – снижение дозы циклофосфамида Нет 187 94,9 105 99,1 292 96,4 Да 10 5,1 1 0,9 11 3,6 снижение дозы доцетаксела Нет 183 92,9 104 98,1 287 94,7 Да 14 7,1 2 1,9 16 5,3 Таблица 5. нежелательные явления с учетом тяжести Общее количество нЯ (n=49) Всего… (n=49) Режим TaC (n=38) Режим TC (n=11) 1–2-я степень 3–4-я степень 1–2-я степень 3–4-я степень 1–2-я степень 3–4-я степень Лейкопения, n (%) 2 (5,3%) – – – 2 (4,1%) – Нейтропения, n (%) 7 (18,4%) 2 (5,3%) – – 5 (10,2%) – Фебрильная нейтропения, n (%) 19 (50%) 8 (72,7%) 27 (55,1%) Алопеция, n (%) 7 (18,4%) – – – 7 (14,3%) – Диарея, n (%) – – 1 (9,1%) – 1 (2,0%) – Стоматит, (%) – – 1 (9,1%) – 1 (2,0%) – Сенсорная нейропатия, (%) 1 (2,6%) – 1 (9,1%) – 2 (4,0%) – Таблица 6. Пациенты с риском кардиотоксичности TAC TC Всего… Число пациентов с наличием одного фактора риска, n (%) 47/197 (23,9%) 24/106 (22,6%) 71/303 (23,4%) Возраст старше 65, n (%) 6/185 (3,3%) 8/103 (7,8%) 14/288 (4,9%) Ишемическая болезнь сердца в анамнезе, n (%) 5/197 (2,5%) 17/106 (16,0%) 22/303 (7,3%) Артериальная гипертония, n (%) 12/197 (6,1%) 12/106 (8,5%) 24/303 (7,9%) Планированная лучевая терапия, n (%) 47/197 (23,9%) 24/106 (22,6%) 71/303 (23,4%) Снижение ФВЛЖ<50% НД НД НД Примечание. НД – нет данных. Адъювантная терапия включала 6 циклов ТАС в режиме: доцетаксел/доксорубицин/циклофосфамид – 75/500/50 мг/м2 1-й день. С целью поддержки использовались лю- бые Г-КСФ по выбору врача. Г-КСФ назначались с первого курса ХТ (первичная профилактика). Альтернативный ре- жим предполагал проведение 6 циклов TC в режиме: доце- таксел/циклофосфамид – 75/50 мг/м2 1-й день. Циклы ХТ в обоих случаях повторяли с периодичностью 1 раз в 3 нед. При необходимости могла осуществляться коррек- ция доз препаратов. Критериями оценки проводимой те- рапии должны быть переносимость (токсичность), 5-лет- няя общая и безрецидивная выживаемость и среднее ко- личество курсов, полученное пациентками. Было запла- нировано динамическое наблюдение в течение 5 лет с определением промежуточных результатов на конец каж- дого года наблюдения. Результаты Исходные характеристики. С апреля 2006 г. по ноябрь 2010 г. по данной Программе лечение получили 303 жен- щины: терапию TAC получали 197 из 303 (65,0%) больных, терапию TC – 106 из 303 (35,0%) пациенток. Подробные исходные данные по пациенткам представлены в табл. 2. Из сопутствующей патологии пациенток наиболее часто отмечены заболевания сердца – у 22 из 303 (7,3%): 5 из 197 (2,5%) в группе TAC и 17 из 106 (16,0%) в группе TC; заболевания сосудов – у 24 из 303 (7,9%): 13 из 197 (6,6%) в группе TAC и 11 из 106 (10,4%) в группе TC; и заболевания желудочно-кишечного тракта – у 9 из 303 (3,0%) пациенток: 7 из 197 (3,6%) и 2 из 106 (1,9%) в группе TAC и TC со- ответственно. Пациентки с кардиологическим анамнезом (22 из 303) преимущественно получали режим TC (17 из 22 больных; 77,3%). Среди пациенток с артериальной ги- пертензией (24 из 303; 7,9%) в половине случаев исполь- зован режим TC. Пациентки, которым в дальнейшем пла- нировалась локальная лучевая терапия (71 из 303; 23,4%), чаще получали режим TAC (47 из 71; 66,2%), чем режим ТС (24 из 71; 33,8%). Эффективность Большинство пациенток завершили полный объем терапии – 256 из 274 (93,4%); по схемам TAC и TC: 161 из 173 (93,1%) и 95 из 101 (94%) пациенток соответственно. Через 30 дней после окончания ХТ 268 из 274 (97,8%) пациентки были живы и не имели прогрессирования заболева- ния (172 из 174 – 98,8% в группе TAC и 100 из 103 – 97% в группе TC); раннее прогрессирование заболевания было зарегистрировано только у 5 из 272 (1,8%) пациенток: 2 из 174 (1,2%) группы TAC и 3 из 103 (2,9%) пациенток группы TC. Лечение больные переносили хорошо (табл. 3). За время исследования общее состояние пациенток (по шкале ECOG) изменилось незначительно. Удовлетвори- тельное состояние: статус «1» исходно установлен у 111 из 139 (79,9%) пациенток: 55 из 71 (77,5%) – группа TAC и 56 из 68 (82,4%) – группа TC; у большинства пациенток – 82 из 111 (73,9%) статус не изменился: 39 из 55 (70,9%) – группа TAC и 43 из 56 (76,8%) – группа TC; ухудшение на 1 балл отмечено только у 7 из 111 (6,3%) пациенток: 3 из 55 (5,5%) – группа TAC и 4 из 56 (7,1%) – группа TC. Исходно статус «1» зафиксирован у 70 из 139 (50,4%) пациенток: 45 из 68 (63,4%) – группа TAC и 25 из 68 (36,8%) – группа TC; за время исследования у 35 из 70 (50,0%) пациенток статус не изменился: 23 из 45 (51,1%) – группа TAC и 12 из 25 (48,0%) – группа TC. Общее состояние – статус «2» – ис- ходно отмечено только у 1 из 303 (0,3%) пациенток (груп- па TAC). Статус балла «3» по шкале ECOG на исходном уровне отмечен также только у 1 из 303 (0,3%) пациенток (группа TAC). На момент окончания исследования статус активности этой пациентки улучшился на «3» балла (до «0» – общее состояние нормализовалось на фоне тера- пии). Химиотерапия В среднем пациенты получили 5,9±1,1 цикла ХТ (медиана 6 циклов). Большинство пациенток завершили иссле- дование согласно плану – 256 из 303 (84,5%); по группам ХТ TAC и TC: 161 из 197 (81,7%) и 95 из 106 (89,6%) пациенток соответственно. В режиме TAC пациентки получили суммарные дозы (медиана) Таксотера – 720 мг, циклофос- фамида – 4800 мг и доксорубицина – 480 мг. В режиме TC пациентки получили суммарные дозы (медианы) Таксоте- ра – 780 мг, Циклофосфамида – 6000 мг. Медиана дозы Таксотера на 1 цикл в обеих группах составила 130 мг, ме- диана дозы циклофосфамида в группе TAC была ниже, чем в группе TC: 823,3 и 1000 мг соответственно. За время ис- следования дозы препаратов ХТ были снижены у неболь- шого числа больных – 23 из 303 (7,6%) пациенток: 21 из 197 (10,7%) – группа TAC и 2 из 106 (1,9%) – группа TC. До- за доксорубицина была снижена у 13 из 197 (6,6%) паци- енток группы TAC. Доза циклофосфамида была снижена у 11 из 303 (3,6%) пациенток: 10 из 197 (5,1%) – группа TAC и у 1 из 106 (0,9%) – группа TC. Доза Таксотера снижалась у 16 из 303 (5,3%) пациенток: 14 из 197 (7,1%) – группа TAC и у 2 из 106 (1,9%) – группа TC. Циклы ХТ были отсрочены у 30 из 303 (9,9%) пациен- ток: 22 из 197 (11,2%) – группа TAC и 8 из 106 (7,5%) – группа TC. Важно отметить, что задержка проведения лечения не была связана с его токсичностью (табл. 4). Безопасность Безопасность была оценена по шкале NCI-CTCAE (версия 3.0). За время проведения терапии были зарегистри- рованы только 49 случаев нежелательных явлений (НЯ), преимущественно в группе ТАС: 38 из 49 (77,6%) по сравнению с данными в группе ТС – 11 из 49 (22,4%) слу- чаев (табл. 5). Наиболее частыми НЯ были гематологиче- ские: фебрильная нейтропения была зарегистрирована у 27 из 49 случаев: в группе TAC – у 19 из 27 (70,4%) случаев; в группе ТС – у 8 из 27 случаев (29,6%); p=0,67. НЯ, привед- ших к задержке циклов ХТ, не было зарегистрировано ни в одной группе. Последующее наблюдение На момент 1 года после окончания лечения в базе данных имеется информация только о 67 из 303 (22,1%) па- циенток. Через год после окончания лечения прогресси- рование заболевания констатировано лишь у 3 из 303 (1,0%) пациенток: у 2 из 197 (1,0%) в группе TAC и у 1 из 106 (0,9%) в группе TC. Обсуждение Были проанализированы данные 303 российских пациенток, проспективно получавших Программу адъювант- ного лечения раннего РМЖ. Анализ выявил устоявшиеся принципы подхода к терапии с Таксотером в РФ и позво- лил установить токсичность, возникающую в реальных клинических условиях. Следует подчеркнуть достаточно вольную трактовку некоторыми клиницистами понятия «первично операбельный рак молочной железы». Медиана времени до начала ХТ после хирургического вмешательства составила 0,8 мес. Гиперэкспрессия Her- 2/neu была выявлена в 37,3% случаев, однако только 10,9% из них было осуществлено лечение трастузумабом. Группа ХТ TAC включала 197 из 303 (65%) пациенток, а в режиме TC получали лечение 106 из 303 (35%) пациен- ток, что, по-видимому, отражает устоявшуюся привер- женность врачей антрациклиновым режимам при лече- нии РМЖ, иногда без надлежащего учета всех прогно- стических факторов и сопутствующих заболеваний. В обеих группах медиана числа полученных циклов со- ставила 6, что согласуется с международными рекомен- дациями. Модификация доз Таксотера проводилась значительно чаще в группе TAC – 10,7% против 1,9% в группе TC. Нейтропения и лейкопения отмечены как НЯ только при режиме TAC. У пациенток, получавших ант- рациклины, чаще наблюдались эпизоды фебрильной нейтропении (из 27 зафиксированных случаев 19 были в группе TAC; p=0,67). Это свидетельствует о том, что до- бавление доксорубицина к Таксотеру и циклофосфами- ду вызывает больше гематологической токсичности, что согласуется с исследованиями BCIRG 001 и GEICAM 9805 (хотя в нашем анализе разница была статистически не- достоверной). Ожидаемое повышение токсичности привело к обязательной первичной профилактике с по- мощью Г-КСФ. Тем не менее при отсутствии данных о выживаемости и прямого рандомизированного сравне- ния невозможно утверждать о преимуществе режима TC над TAC. С учетом проанализированных данных можно сделать обоснованный вывод об удовлетворительной переноси- мости режима TC российскими пациентками с повышен- ным риском кардиотоксичности и возможности его без- опасного использования в этой группе больных в усло- виях реальной онкологической практики. Полученные результаты не должны быть экстраполиро- ваны на другие страны мира, так как оно было призвано оценить только ситуацию в РФ. Выводы Внедрение Региональной программы адъювантного лечения первично операбельного РМЖ режимами на ос- нове Таксотера позволило получить важные данные о ток- сичности и моделях терапии, особенно в популяции па- циенток с повышенным риском развития кардиотоксич- ности в условиях реализации повседневных стандартов лечения в российских регионах. Опираясь по получен- ные результаты, можно сказать, что действия по дальней- шему усовершенствованию стандартов адъювантной те- рапии однозначно будут обоснованны.

About the authors

- -

Supplementary files