Vozmozhnosti lekarstvennoy terapii neoperabel'noy i metastaticheskoy bazal'no-kletochnoy kartsinomy kozhi

Full Text

Базально-клеточная карцинома (БКК), или базалиома является медленно растущей, местноинвазивной злокачественной опухолью эпидермиса или волосяных фолликулов, распространенной главным образом у представителей европейской популяции. Опухоль инфильтрирует подлежащие ткани с чрезвычайно редким лимфогенным и гематогенным метастазированием [1, 2]. При этом примерно в 80% случаев первичный очаг локализуется на голове и шее. БКК отличается полиморфизмом клинических и морфологических проявлений, которые подразделяются на узловой, нодулярно-язвенный, поверхностный, склеродермоподобный, ороговевающий и пигментный варианты. Общие гистологические подтипы БКК включают в себя узловую, поверхностную и пигментную формы в дополнение к склеродермоподобному, микронодулярному, инфильтративному и базально-плоскоклеточному варианту, которые в первую очередь связаны с агрессивным ростом и деструкцией [3]. Периваскулярный и периневральный рост БКК присущ наиболее агрессивному типу опухоли. БКК является самой распространенной опухолью кожи в Европе, США и Австралии. По мировым оценкам, ежегодно диагностируется 2–3 млн новых случаев немеланомных злокачественных новообразований кожи (НЗНК) [4]. При этом на долю БКК приходится 75–80% случаев НЗНК, что в абсолютных числах составляет до 2 млн новых случаев ежегодно [5, 6]. В Российской Федерации рак кожи также является самым часто диагностируемым онкологическим заболеванием и составляет 12,6% среди злокачественных новообразований [7]. В последнее время практически во всех странах отмечается неуклонный рост заболеваемости БКК, но наибольший прирост отмечается в Австралии и составляет 1–2% в год [8]. Тенденцию в последние годы связывают в большей степени с современной модой на загорелую кожу. Наиболее значимыми этиологическими факторами являются генетическая предрасположенность и воздействие ультрафиолетового облучения [9]. Пожилой возраст, мужской пол и иммуносупрессия повышают риск развития БКК. После появления первичной БКК у пациентов значительно повышается риск развития последующих БКК на других участках тела. Стадирование БКК зависит от локализации первичной опухоли – кожа периорбитальной области (век) или других анатомических областей. При стадировании БКК (не век) помимо классических T-, N- и M-признаков используются определенные особенности опухоли, которые способны повлиять на более высокий риск распространения или рецидивирования. К факторам, повышающим риск распространения или рецидивирования (ФПРР), относятся: • толщина опухоли более 2 мм (Breslow); • глубина инвазии (уровень по Clark IV и более); • периневральная инвазия; • расположение первичной опухоли на ухе или кожной части губы; • низкодифференцированная или недифференцированная опухоль. После оценки TNM-компонентов и факторов риска устанавливается стадия БКК: Стадия 0: Также называется carcinoma in situ, т.е. наличие опухолевого роста только в пределах эпидермиса. Стадия I: Рак меньше чем 2 см в наибольшем измерении, без вовлечения регионарных лимфоузлов и без отдаленного метастазирования, имеет один или не имеет ФПРР. Рак кожи века менее 20 мм без вовлечения регионарных лимфоузлов и без отдаленного метастазирования. Стадия II: Рак больше чем 2 см в наибольшем измерении или опухоль любого размера с двумя или более ФПРР, без вовлечения регионарных лимфоузлов и без отдаленного метастазирования. Рак кожи века более 20 мм в наибольшем измерении или любого размера с вовлечением глазных или орбитальных структур, без вовлечения регионарных лимфоузлов и без отдаленного метастазирования. Стадия III: Рак с инвазией костей лицевого черепа или наличием одного ипсилатерального метастатического лимфоузла менее 3 см в наибольшем измерении, без отдаленного метастазирования. Рак кожи века, радикальная резекция при котором предполагает энуклеацию, экзентерацию или резекцию кости, или нерезектабельная опухоль за счет инвазии в головной мозг, глазные, орбитальные, краниофасциальные структуры или наличие метастаза в регионарных лимфатических узлах. Стадия IV: Рак любого размера с вовлечением 1 ипсилатерального регионарного лимфоузла более 3 см в наибольшем измерении или нескольких лимфоузлов любого диаметра или с метастазами в другие органы; рак кожи века с отдаленным метастазированием. Лечение БКК имеет широкий спектр применяемых терапевтических технологий и включает в себя хирургическое иссечение, микрографическое иссечение по методу Mohs, кюретаж и электровыпаривание, криохирургию, лучевую терапию, фотодинамическую терапию, лазерную хирургию и местное воздействие при помощи 5% мази 5-FU. В то же время при относительно удовлетворительных для онкологических заболеваний 5-летних результатах (до 95% контроля над первичной опухолью при использовании хирургических технологий) существует категория пациентов, которым данный основной вид лечебного пособия выполнить невозможно. Эту группу составляют неоперабельные больные БКК за счет местно-распространенной (рис. 1–5) или метастатической формы заболевания [10]. К факторам, препятствующим выполнению оперативного вмешательства при местно-распространенных формах БКК, принято относить случаи заболевания, когда хирургическое лечение может привести к угрожающим жизни осложнениям или уродству. Чаще всего подобные клинические ситуации возникают в случаях: • предшествующего лечения (оперативное, облучение); • агрессивного типа (склеродермоподобная, инфильтративная формы); • при локализации на голове, особенно в средней зоне лица и ушах; • значительного размера поражения; • нечетких границ опухоли; • поражения периневральных структур; • иммуносупрессии. Метастазирование (рис. 6) развивается казуистически редко – у 0,0028 (0,55%) больных БКК [11], однако характеризуется неблагоприятным прогнозом с медианой выживаемости от 8 до 14 мес с общей 5-летней выживаемостью до 10% [1]. Метастатическая форма чаще всего наблюдается у мужчин среднего возраста с длительным течением БКК и наиболее частым поражением лимфатических узлов (40–83%), легких (35–53%) (рис. 7), костей (20–28%), других областей кожи (10–17%) и печени (9%) [2]. На сегодняшний день в РФ алгоритм движения пациентов складывается как «дерматолог–хирург–радиолог». Пациенты, заметив изменения кожных покровов, обращаются в первую очередь к дерматологу. После физикального осмотра и дифференциальной диагностики с неопухолевыми заболеваниями дерматолог направляет больного в онкологический диспансер для морфологической диагностики и дальнейшего лечения. При этом чувствительность цитологической диагностики составляет 92%, точность – 75%, а гистологической – 100 и 96% соответственно, поэтому при планировании хирургического лечения опухоли с последующим гистологическим исследованием достаточна предварительная цитологическая диагностика, а в случаях использования других методов лечения (лучевой, фотодинамической терапии, криовоздействия) целесообразно выполнение биопсии. Решение о тактике лечения БКК принимается коллегиально и при операбельных формах складывается в пользу хирургического иссечения, лучевой терапии и значительно реже других методов воздействия. Совсем иную категорию составляют неоперабельные пациенты с БКК, с нерешенными социальными и психоэмоциональными проблемами. Понимая всю тяжесть решения о неоперабельности ситуации, оно должно приниматься после коллегиального обсуждения радиологом, дерматологом, пластическим, челюстно-лицевым и микрососудистым хирургами. До сегодняшнего дня лечение данной категории больных сводилось к паллиативным мероприятиям, направленным на симптоматическую терапию. Новым перспективным подходом к терапии неоперабельной и метастатической БКК являются изучение молекулярных механизмов развития опухоли и разработка препаратов, подавляющих эти патогенетические пути, в частности, механизма патологической активации сигнального пути Хэджхог, который имеет место примерно у 90% больных БКК. В эмбриональном периоде сигнальный путь Хэджхог играет важную роль в процессе роста и формирования органов и тканей (рис. 8). Впервые этот сигнальный путь описан у мушек семейства дрозофила при возникновении мутаций в гене PTCH, приводящих к постоянной активации этого сигнального пути, а свое название получил (англ. hedgehog – еж) в связи с характерным видом личинок мушек при наличии мутации – с наличием выростов, напоминающих иглы ежа. Показано, что патологическая активация сигнального пути у взрослого человека (рис. 9) запускается вне зависимости от наличия лиганда и возможна либо при инактивации трансмембранного белка PTCH вследствие мутации, либо, напротив, при постоянной активации трансмембранных белков SMO и их нечувствительности к подавляющему действию PTCH. Все перечисленное усиливает пролиферацию клеток и вызывает их устойчивость к процессу апоптоза.Висмодегиб является первым и единственным на сегодняшний день препаратом, разработанным для воздействия на молекулярную причину развития БКК. Он избирательно блокирует передачу сигнала по пути Хэджхог, специфически ингибируя его ключевые патологически активные трансмембранные белки SMO, предотвращая пролиферацию и устойчивость клеток к апоптозу. Применение висмодегиба уже сегодня открывает новые перспективы и подходы к патогенетически обоснованной терапии неоперабельной и метастатической БКК, для которых традиционные методы лечения оказываются неэффективными. Высокие результаты, показанные висмодегибом (GDC-0449), уже в ходе клинического исследования I фазы послужили инициацией II фазы клинического исследования (ERIVANCE BCC). В исследовании ERIVANCE BCC приняли участие 71 пациент с неоперабельной (местно-распространенной) и 33 пациента с метастатической формой заболевания. Все больные получали висмодегиб в дозе 150 мг/сут однократно до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Обновленные результаты исследования ERIVANCE BCC были представлены в июне 2013 г. на конгрессе ASCO – American Society of Clinical Oncology. Согласно представленным данным контроль заболевания (частота объективного ответа – ЧОО и стабилизация заболевания) составил 82,3% при неоперабельной форме и 71,5% – при мБКК. Медиана общей выживаемости (ОВ) при мБКК составила 30,9 мес, в то время как в группе с неоперабельной БКК более 50% пациентов живы и медиана ОВ еще не достигнута. Из наиболее значимых специфических нежелательных явлений отмечались мышечные спазмы и нарушение восприятия вкуса [13]. Результаты изучения эффективности висмодегиба в исследовании II фазы ERIVANCE BCC послужили основанием для его регистрации Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (FDA) в 2012 г. В 2013 г. препарат также был одобрен в странах Евросоюза, Австралии и Швейцарии, а недавно получил регистрацию в России. Изучение висмодегиба продолжается в рамках крупномасштабного международного исследования по безопасности – STEVIE, в которое, начиная с июня 2011 г., вовлечено 109 центров из 40 стран, включая РФ. В мире в исследование запланировано включение 1200 пациентов с неоперабельной и метастатической формами БКК кожи, из которых 30 представляют нашу страну. Согласно представленным в июне 2013 г. предварительным результатам лечения 300 пациентов ЧОО составила 57,3%, а стабилизация заболевания определена у 39% больных [14]. Таким образом, контроль заболевания достигнут у 96,3% пациентов, что превышает аналогичный показатель в исследовании ERIVANCE BCC. Ближайшей перспективой в исследовательской работе является изучение эффективности висмодегиба при множественной БКК (исследование MIKIE). Благодаря определению молекулярных механизмов развития БКК впервые появилась возможность реальной помощи больным с неоперабельной и метастатической формами этого заболевания, которые долгие годы оставались лишены надежды на излечение и были социально изолированы. Выход инновационных молекул, первой из которых стал висмодегиб, позволяет рассчитывать на принципиально иную эффективность терапии больных неоперабельной и метастатической БКК. На сегодняшний день алгоритм лечения подобных больных следует рассматривать как «дерматолог–хирург–радиолог–химиотерапевт».

About the authors

Evgeniy Vladimirovich Levchenko

References

Supplementary files