Bone mineral density in patient with breast cancer

Full Text

П о данным статистики США за 2009 г., по числу но- вых случаев рак молочной железы (РМЖ) стоит на первом месте: 192 370, что составляет 27% от всех вновь диагностированных случаев онкологических забо- леваний. В этом же году от РМЖ умерли 40 170 женщин – 15% всех смертей от онкологических заболеваний. РМЖ уступает по числу смертей только раку легкого (70 490 смертей, что составляет 26% от общей смертности от онкологических заболеваний в 2009 г.) [23]. Благодаря широкому использованию скрининговых программ РМЖ диагностируется на более ранних стадиях заболевания. Кроме того, совершенствование методик адъювантной терапии привело к увеличению показателей общей и безрецидивной выживаемости [1, 34]. В связи с этим при РМЖ больше внимания следует уде- лять долгосрочным осложнениям, связанным как с лече- нием, так и с самой опухолью. Врач сталкиваются с таки- ми осложнениями при лечении больных, как остеопения и остеопороз. Таким образом, вопросы о вкладе противо- опухолевого лечения (как химиотерапии – ХТ, так и гор- мональной терапии) в развитие остеопении или остеопо- роза у больных РМЖ нуждаются в обсуждении. лечение РМЖ и минеральная плотность костей Большинству пациентов с ранней стадией РМЖ в каче- стве адъювантного лечения проводится ХТ, объем кото- рой определяется в зависимости от стадии заболевания и биологических характеристик опухоли. В большинстве случаев РМЖ имеется экспрессия рецепторов эстрогена и/или прогестерона, что определяет показания к проведению гормонотерапии [1]. Больным РМЖ в постменопаузе в качестве гормональ- ной терапии, как правило, назначают ингибиторы арома- тазы (ИА), в то время как пременопаузальные пациентки, как правило, получают лечение либо тамоксифеном, ли- бо, в случае наличия высокого риска рецидива, комбина- цию тамоксифена и агониста гонадотропин-рилизинг- гормона (ГнРГ) [2, 10]. До недавнего времени тамоксифен был выбором в адъ- ювантной гормональной терапии для всех женщин с гор- монположительным РМЖ. Анализ результатов Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) показывает, что 5-летняя терапия тамоксифеном приводит к сниже- нию риска рецидива РМЖ на 41% и к снижению риска смерти на 34% [12]. Тамоксифен оказывает различное влияние на органы и ткани, что объясняет его профиль побочных эффектов. Обладая антагонистическим эффектом по отношению к тканям молочной железы, тамоксифен оказывает агони- стический эффект на эндометрий, увеличивая риск раз- вития рака тела матки. Результаты многих исследований показали, что ИА превосходят тамоксифен с точки зрения времени наступления рецидива и частоты развития конт- ралатерального РМЖ [2, 39]. Американское общество кли- нической онкологии (ASCO) рекомендует рассматривать ИА как компонент адъювантной гормональной терапии у всех женщин в постменопаузе с гормонположительным РМЖ [5]. Таким образом, многокомпонентное лекарствен- ное лечение больных РМЖ может влиять на минеральную плотность костей (МПК), приводя к снижению костной массы. 22 СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №4 | тОМ 15 | 2013 кЛИнИчЕСкИЕ ПРобЛЕмы В онкоЛоГИИ Факторы риска, определяющие индуцированное про- тивоопухолевым лечением снижение МПК: ХТ – оказывает прямое цитотоксическое воздействие Рис. 1. изменение МПК у пременопаузальных больных гормон- положительным РМЖ (по данным l.Vehmanen, 2006). на кости; вызывает временное или постоянное вы- ключение функции яичников. Использование агонистов ГнРГ у женщин в премено- паузе приводит к выключению функции яичников. Назначение ИА приводит к дальнейшему снижению уровня эстрогенов у постменопаузальных пациенток. Тамоксифен у пременопаузальных пациенток имеет уникальный отрицательный эффект на МПК. Эстроген и МПК Дефицит циркулирующего эстрадиола играет центральную роль в патогенезе остеопороза у женщин в по- стменопаузе. Эстроген ингибирует резорбцию кости, по- этому в случае гипоэстрогенемии происходит быстрое снижению МПК. % 2,0 0,0 -2,0 -4,0 -6,0 -8,0 -10,0 -12,0 Менструация сохранена с тамоксифеном без тамоксифена 0,6 -4,6 Аменорея с тамоксифеном без тамоксифена -6,8 -9,5 Эстроген, как полагают, влияет на поколение остеокла- стов посредством регуляции активности цитокинов, про- дуцируемых костью или клеткам костного мозга, а также уменьшает глубину костной эрозии, вызванной остеокла- стами [31, 45]. Хотя эта роль эстрогена была признана на протяжении многих лет, механизмы, посредством кото- рых эстроген регулирует костное ремоделирование, пол- ностью не поняты. индуцированное противоопухолевым лечением снижение МПК Тамоксифен и МПК Положительный эффект тамоксифена на кости у женщин в постменопаузе хорошо известен, но его негативное воздействие на кости у женщин в пременопаузе часто не- достаточно учитывается [6]. В исследовании T.Powles про- ведена оценка значений МПК у пре- и постменопаузаль- ных здоровых женщин, которые включены в плацебо- контролируемое исследование химиопрофилактики РМЖ тамоксифеном. Показатели МПК изучены у 179 здоровых пре- и по- стменопаузальных женщин, которые были рандомизиро- ваны в группу приема тамоксифена или плацебо. Среднее ежегодное снижение МПК в поясничном отделе позво- ночника в течение 3-летнего периода исследования у пре- менопаузальных женщин с сохраненной менструальной функцией, принимающих тамоксифен, составили -1,88% по сравнению с небольшим приростом в 0,24% для жен- щин в группе плацебо (p<0,001). Тамоксифен имел противоположный эффект у женщин в постменопаузе, где средний ежегодный прирост МПК в группе тамоксифена составил 1,17% в поясничном отделе позвоночника (p<0,005) и 1,71% в зоне шейки бедра (p<0,001) по сравнению с незначительными снижениями МПК в группе плацебо. Эти результаты показывают, что лечение тамоксифеном связано со значительным снижением МПК у женщин в пре- менопаузе, в то время как он предотвращает снижение МПК у женщин с имеющейся или индуцированной постмено- паузой. Эти разнонаправленные эффекты тамоксифена на кости следует учитывать при назначении его для гормо- нальной терапии или для химиопрофилактики РМЖ [37]. В аналогичном исследовании (L.Vehmanen, 2006), но у пременопаузальных больных РМЖ, была проведена оцен- ка влияния адъювантной ХТ с последующим приемом та- моксифена на МПК. В исследование включены 111 паци- енток с диагнозом РМЖ. Больные в группе гормонполо- жительного рака через 6 мес после начала ХТ принимали тамоксифен в течение 5 лет. Пациентки с гормонтрица- тельным РМЖ после окончания ХТ не получили никакой дальнейшей терапии. Значительное снижение МПК было отмечено в группе пациенток, принимающих тамоксифен, у которых сохра- нилась менструация после окончания ХТ, где снижение МПК составило -4,6% от своего исходного значения, а в контрольной группе зарегистрирован прирост МПК на 0,6% (p<0,0001); рис. 1. В группе больных с наступившей аменореей тамокси- фен значительно уменьшал снижение МПК (-6,8% к концу 3-го года наблюдения) по сравнению со снижением МПК в группе контроля (-9,5%). Таким образом, действие та- моксифена на кость у пременопаузальных женщин имеет разнонаправленный эффект. В случае сохранения после ХТ менструальной функции и, следовательно, сохранения нормального уровня эстрадиола тамоксифен оказывает антиэстрогенный эффект на кости, в то время как в случае наступившей аменореи тамоксифен оказывает эстроген- подобный эффект, уменьшая снижение МПК. У постмено- паузальных больных РМЖ тамоксифен оказывает эстро- генподобный эффект и обеспечивает умеренный при- рост МПК на протяжении всего времени приема тамокси- фена [42]. иА и МПК Синтез эстрогенов у женщин может осуществляться помимо яичников в жировой и мышечной ткани, печени, надпочечниках путем ароматизации андрогенов. Угнете- ние фермента ароматазы, ответственного за превраще- ние андростендиона и тестостерона в эстрадиол, лежит в основе действия группы гормональных препаратов, на- званных ИА. ИА предотвращают превращение андроге- нов, продуцируемых надпочечниками, в эстрадиол, что приводит к относительно быстрому снижению циркули- рующих эстрогенов [17, 37]. Последствия воздействия ИА на МПК и маркеры кост- ного обмена были оценены в нескольких исследованиях: МПК поясничного отдела позвоночника и в зоне шейки бедра были значительно снижены у женщин в постмено- паузе, получающих ИА, по сравнению с пациентками, принимающими тамоксифен или плацебо. В рамках исследования ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) проведена оценка изменений МПК у больных в постменопаузе с первичным инвазивным РМЖ, получающих анастрозолол или тамоксифен в качестве адъювантной терапии в течение 5 лет. МПК поясничного отдела позвоночника и в зоне шейки бедра оценивались исходно через 1, 2 года и 5 лет. Из 197 пациенток от ветви монотерапии из исследования ATAC 108 пациенток были включены в субисследование с последующим анализом значений МПК. Среди пациенток, получающих анастрозол к 5-му году наблюдения, среднее снижение значений МПК от исход- ного уровня составило в поясничном отделе позвоночни- ка -6,08%, а в зоне шейки бедра -7,24%. В группе тамокси- фена изменения МПК составили: в поясничном отделе позвоночника прирост 2,77%, а в зоне шейки бедра – 0,74% [13]. Отрицательное влияние на МПК терапии анастрозо- лом также нашло свое отражение в более высокой часто- те переломов. Ежегодная частота переломов была выше у больных, получающих анастрозол (11% vs 7,7%) в течение 5 лет лечения [23]. В другом большом рандомизированном исследовании Intergroup Exemestane Study (IES) проведена оценка эф- СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №4 | тОМ 15 | 2013 23 кЛИнИчЕСкИЕ ПРобЛЕмы В онкоЛоГИИ Таблица 1. Риск развития аменореи после проведения ХТ (по данным H.azim, 2011) Моложе 30 лет, % 30–40 лет, % старше 40 лет, % Без Хт 0 <5 20–25 АСx4 курса 13 57–63 CMFx6 курсов 19 31–38 79–96 CAF/CEFx6 курсов 23–47 80–90 ACx4 курса + Tx4 курса 55 фективности продолжения гормонотерапии стероидны- ми ИА (экземестан) после 5-летней терапии тамоксифе- ном. В рамках субисследования проведена оценка состоя- ния МПК у 206 постменопаузальных больных РМЖ с гор- моноположительным (или неизвестным) статусом опухо- ли, принимающих тамоксифен в течение 2–3 лет, с после- дующей рандомизацией в группу продолжения приема тамоксифена (20 мг/сут) или в группу продолжения тера- пии экземестаном (25 мг/сут). В течение 6 мес после перехода на экземестан значения МПК составили -2,7% (р<0,0001) в поясничном отделе по- звоночника и -1,4% (р<0,0001) в зоне шейки бедра по сравнению с исходными значениями. В группе продолже- ния приема тамоксифена уменьшение МПК к концу 2-го года составило в поясничном отделе позвоночника -1%, Рис. 2. изменение МПК у пременопаузальных женщин с овари- альной супрессией ГнРГ в сочетании с тамоксифеном или ана- строзолом. Результаты исследования aBCsG-12. 1,1 1,05 1 0,95 -11,6% 0,9 -17,4% 0,85 0,8 0,75 -5,1% (р<0,002) и в зоне шейки бедра -0,8% (р=0,03). При медиа- не наблюдения 58 мес из всех пациенток, включенных в исследование IES (n=4274), 162 (7%) в группе экземестана и 115 (5%) пациентов в группе тамоксифена имели пере- ломы (р=0,003) [6]. Эти результаты показывают, что уве- личение выживаемости больных в группе экземестана со- провождается снижением МПК и увеличением числа пере- 0,7 0,65 0,6 -11,3% 0 мес 36 мес 0 мес 36 мес Spine Trochanter ломов. Эффект продленной гормональной терапии ИА после стандартных 5 лет лечения тамоксифеном был рассмот- рен в исследовании MA.17. В этом исследовании постме- нопаузальные больные РМЖ по завершении 5 лет приема тамоксифена были рандомизированы в группу приема в течение 5 лет летрозола (n=2593) или плацебо (n=2594). Среди включенных в исследование больных 256 имели клинические переломы (5,3% пациентов, получавших лет- розол, по сравнению с 4,6% в группе плацебо) [33]. Овариальная супрессия и МПК Больные РМЖ имеют более высокий риск преждевременного выключения функции яичников. Это происхо- дит главным образом из-за назначаемой ХТ или вслед- ствие запланированной овариальной супрессии агони- стами ГнРГ у больных с высоким риском рецидива в пре- менопаузе. Влияние цитостатической ХТ на функцию яичников варьирует в широких пределах, некоторые пре- параты не влияют, а другие (циклофосфан) вызывают стойкое нарушение функции яичников. После окончания или во время проведения ХТ у многих пациенток развивается аменорея. В случае сохранения нормального уровня ГнРГ менструальная функция и фер- тильность часто восстанавливаются через несколько мес/лет после прекращения терапии. Влияние ХТ на функцию яичников зависит от возраста, схемы и числа проведенных курсов. У более молодых женщин наруше- ние функции яичников развивается реже, чем у женщин более старшего возраста [44, 20]; табл. 1. Молодые женщины, у которых развилась индуцирован- ная ХТ аменорея, имеют больший шанс на восстановле- ние менструальной функции: у 50% женщин моложе 40 лет можно ожидать восстановление менструаций по сравнению с 10% женщин старше 40 лет. Неблагоприятным последствием преждевременной ме- нопаузы у женщин является быстрое снижение МПК с развитием остеопороза. Этот риск значительно возраста- ет с использованием ИА в самостоятельном режиме в слу- чае аменореи либо в сочетании с агонистами ГнРГ. Этот факт был наглядно продемонстрирован в исследо- вании ABCSG-12 (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group), где проведено сравнение эффективности Тамоксифен Анастрозол терапии тамоксифеном (20 мг в день), золадексом (3,6 мг подкожно, 1 раз в мес), зометой (4 мг внутривенно, 1 раз в 6 мес) и анастрозолом (1 мг в день), золадексом и зометой в тех же дозах у гормоноположительных пременопаузаль- ных женщин. Из этого исследования в субпротокол по из- мерению МПК из трех исследовательских центров ото- браны 404 пациентки, которым проведено измерение МПК до лечения и через 6, 12, 24 и 36 мес [18]; рис. 2. Уменьшение МПК у пременопаузальных больных через 3 года наблюдения более выражено в группе приема ана- стразола, чем у больных в группе приема тамоксифена. Клиническая оценка МПК Остеопороз и связанные с ним переломы костей встречаются достаточно часто. По данным Национального фонда остеопороза, почти 50% женщин старше 50 лет бу- дут иметь связанные с остеопорозом переломы [30]. После тщательного клинического обследования измере- ния МПК проводятся у пациентов с высоким риском (со- гласно рекомендациям ASCO), а также у пациенток с низ- ким уровнем кальция, приемом кортикостероидов в тече- ние более 6 мес и курящих пациенток [20]. Рентгеновская остеоденситометрия (РОДМ) является золотым стандартом для измерения МПК в поясничном отделе позвоночника и в зоне шейки бедра [38]. Результа- ты РОДМ представляются в виде значения Т, которое представляет собой разницу в числе стандартных откло- нений между МПК пациента и средним значением МПК из группы сравнения молодых людей того же пола [8]. В последнее время T-значение -2,5 и менее в зоне шейки бедра было предложено в качестве критерия, определяю- щего остеопороз. Остеопения определяется как значение T-показателя между -1,0 и -2,5. Взаимосвязь между МПК и риском переломов хорошо известна и была исследована во многих клинических ис- следованиях. Существует экспоненциальная зависимость между МПК и риском переломов, так что любые измене- ния МПК имеют значительное влияние на риск перело- мов [8, 16, 29]. 24 СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №4 | тОМ 15 | 2013 кЛИнИчЕСкИЕ ПРобЛЕмы В онкоЛоГИИ Таблица 2. Результаты исследований оценки МПК у постменопаузальных больных РМЖ с терапией иА исследо- вание число пациен- тов, n Бисфосфонаты, график дозирования, группы сравнения МПК поясничного отдела позво- ночника, % изменения от исход- ных значений, значение p МПК бедра, % изменения от исход- ных значений, значение p E-ZO-FAST 527 Золедроновая кислота 4 мг 1 раз в 6 мес, 5 лет + летрозол, немедленное назначе- ние зометы по сравнению с отсроченным 12 мес наблюдения, немедленное на- значение: МПК +2,72%, отсроченное назначение: МПК -2,71%; p<0,001 12 мес наблюдения, немедленное на- значение: МПК +1,72%, отсроченное назначение: МПК -1,59%; p<0,001 Z-FAST 602 Золедроновая кислота 4 мг 1 раз в 6 мес, 5 лет + летрозол, немедленное назначе- ние зометы по сравнению с отсроченным 61 мес наблюдения, немедленное на- значение: МПК +6,19%, отсроченное назначение: МПК -2,42%; p<0,0001 61 мес наблюдения, немедленное на- значение: МПК +2,57%, отсроченное назначение: МПК -4,12%; p<0,001 ZO-FAST 1065 Золедроновая кислота 4 мг 1 раз в 6 мес, 5 лет + летрозол, немедленное назначе- ние зометы по сравнению с отсроченным 60 мес наблюдения, немедленное на- значение: МПК +4,3%, отсроченное назначение: МПК -5,4%; p<0,0001 60 мес наблюдения, немедленное на- значение: МПК +1,6%, отсроченное назначение: МПК -4,1%; p<0,0001 SABRE 154 Ризедронат/плацебо 35 мг дополнитель- но к анастрозолу у пациентов с умерен- ным риском перелома 24 мес наблюдения, ризедронат/пла- цебо: МПК +2,2%/-1,8%; p<0,001 24 мес наблюдения, ризедронат/пла- цебо: МПК +1,8%/-1,1%; p<0,001 ARBI 70 Анастрозол с/без назначения ризедрона- та у пациентов с умеренным риском пе- релома 24 мес наблюдения, анастрозол + ри- зедронат/анастрозол: МПК +5,7%/- 1,5%; p<0,006 24 мес наблюдения, анастрозол + ри- зедронат/анастрозол: МПК +5,7%/- 1,5%; p<0,037 ARIBON 50 Бондронат 150 мг/плацебо внутрь каж- дые 28 дней, в дополнение к анастрозолу у пациентов с остеопенией 24 мес наблюдения, анастрозол + ибандронат/анастрозол + плацебо: МПК +2,98%/-3,32%; p<0,01 24 мес наблюдения, анастрозол + ибандронат/анастрозол + плацебо: МПК +0,6%/-3,9%; p<0,01 Американское общество клинической онкологии реко- мендует определение МПК с помощью диагностической РОДМ для женщин в постменопаузе, принимающих ИА, и для пременопаузальных женщин, у которых имеется свя- занное с лечением преждевременное выключение функ- ции яичников [21]. Несмотря на это, а также на большое число проведен- ных клинических исследований, проблема состояния МПК у больных РМЖ не очень хорошо известна онколо- гам. В опросе, проведенном J.Lester, выявлено, что 32% он- кологов Великобритании не проводили оценку МПК у своих пациентов и 76% не проводили оценку МПК у боль- ных РМЖ, принимающих ИА. Большинство врачей не в состоянии адекватно интерпретировать результаты РОДМ [26]. Профилактика и лечение индуцированного противоопухолевым лечением снижения МПК Немедикаментозные вмешательства чрезвычайно важ- ны в профилактике и лечении индуцированного проти- воопухолевой терапией снижения МПК. Изменения обра- за жизни, отказ от курения и физическая активность яв- ляются необходимыми факторами для профилактики ос- теопороза. Кальций и витамин D Назначение препаратов кальция и витамина D приводит к положительному балансу кальция и потенциально может снизить скорость снижения МПК. Многие клини- ческие руководства рекомендуют добавки с кальцием и витамином D: в общей сложности 1200 мг элементарного кальция и 800 международных единиц витамина D еже- дневно. Крайне важно, что у женщин с дефицитом вита- мина D необходимо назначение витамина D до терапии бисфосфонатами, чтобы уменьшить риск гипокальцие- мии. Кроме важности витамина D для костного обмена, ак- тивно исследуется связь между дефицитом витамина D и развитием РМЖ. Имеются данные о повышении риска развития РМЖ, более агрессивном течении и снижении выживаемости при дефиците витамина D [19]. лечение индуцированного противоопухолевым лечением снижения МПК у постменопаузальных больных Бисфосфонаты, специфические ингибиторы остео- класт-опосредованной костной резорбции, считаются фармакологической терапией 1-й линии для женщин в постменопаузе с остеопорозом [36]. Учитывая низкую ча- стоту наблюдаемых переломов, многие клинические исследования использовали снижение МПК в качестве ос- новной цели исследования. Тем не менее данные о пере- ломах были представлены как неблагоприятные события в оригинальных исследованиях. Эта точка зрения была хорошо проиллюстрирована в метаанализе 6 исследований, оценивающих значение бисфосфонатов у женщин с диагнозом РМЖ, получаю- щих ИА. Однако, несмотря на увеличение показателей МПК, бисфосфонаты не значительно уменьшили количе- ство переломов по сравнению с плацебо или отсутствием лечения (отношение рисков 0,79; 95% доверительный ин- тервал 0,53–1,17) [40]; табл. 2. В настоящее время имеются результаты 3 крупных ис- следований по сравнению эффективности немедленного и отсроченного назначения золедроновой кислоты у по- стменопаузальных больных ранним РМЖ, принимающих ИА. Исследование Z-FAST, ZO-FAST и более позднее ини- циированное в Европе исследование E-ZO-FAST имеют аналогичный дизайн и суммарно включают 2194 постме- нопаузальных больных РМЖ, принимающих ИА. Всем больным наряду с ИА назначалось внутривенное введение 4 мг золедроновой кислоты, при этом в группе немедленного назначения золедроновую кислоту вводи- ли перед началом терапии, в отложенной группе золедро- новая кислота назначалась, если Т-показатель в пояснич- ном отделе позвоночника или в бедре снижался до менее -2,0 или когда регистрировали атравматический перелом. Терапия золедроновой кислотой проводилась каждые 6 мес в течение 5 лет. Во всех исследованиях в группе немедленного назначе- ния золедроновой кислоты отмечается увеличение пока- зателей МПК как в поясничном отделе позвоночника (от 2,7 до 6,1%), так и в зоне шейки бедра (от 1,6 до 2,5%). В группе отсроченного назначения золедроновой кисло- ты отмечается уменьшение МПК и в поясничном отделе позвоночника (от -2,7 до -5,4%), и в зоне шейки бедра (от - 1,5 до -4,1%). Все изменения между группами статистиче- ски значимые. В проведенных исследованиях показана неэффектив- ность отсроченного назначения золедроновой кислоты для профилактики снижения МПК у постменопаузальных больных, принимающих ИА. Частота переломов была не- сколько выше в группе отсроченного назначения бисфос- фонатов, чем в группе немедленного назначения: в част- ности, в исследовании ZO-FAST частота переломов соста- вила 17 (5,7%) в группе немедленного назначения заметы против 19 (6,3%) в группе отложенного назначения (р=0,8638) [14]. Три исследования (SABRE, ARBI, ARIBON) были разрабо- таны для оценки влияния пероральных бисфосфонатов на МПК у женщин в постменопаузе, получающих анастрозол. СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №4 | тОМ 15 | 2013 25 кЛИнИчЕСкИЕ ПРобЛЕмы В онкоЛоГИИ Рис. 3. изменение МПК в поясничном отделе позвоночника у пременопаузальных женщин с овариальной супрессией ГнРГ в сочетании с тамоксифеном или анастрозолом с добавлением золедроновой кислоты. Результаты исследования aBCsG-12. 1,1 В исследовании SABRE пациентки с гормонположи- тельным РМЖ были отнесены к одной из 3 групп риска снижения МПК. Пациенты с высоким риском (Т-крите- рий менее -2) получили анастрозол и ризедронат (35 мг внутрь, 1 раз в неделю). Пациенты с умеренным рис- ком (Т-критерий между -1,0 и -2,0) были рандомизиро- 1,05 1 0,95 0,9 0,85 0,8 -11,6% 1,4% -17,4% -2,6% 0 мес 36 мес ваны в группу приема анастрозола и ризедроната или в группу према анастрозола и плацебо. Пациенты с низ- ким риском (T-критерий 1,0 и более) получили только анастрозол. Кальций и витамин D были назначены па- циентам всех групп. Длительность наблюдения соста- вила 24 мес. В группе высокого риска отмечалось значительное уве- личение МПК поясничного отдела позвоночника и бедра (3,0%, р=0,0006 и 2,0%, р=0,0104 соответственно). В группе ТАМ ТАМ+ЗК ИА ИА+ЗК Примечание. тамоксифеном – тАМ, анастрозол – ИА, золедроно- вая кислота – ЗК. умеренного риска у больных, получавших ризедронат, отмечено увеличение МПК в поясничном отделе позвоноч- ника и в зоне шейки бедра по сравнению с группой пла- цебо (2,2% vs -1,8%, р<0,0001 и 1,8% vs -1,1%, р<0,0001 соот- Рис. 4. Рекомендуемая asCO стратегия мониторинга и лечения снижения МПК у пациенток с неметастатическим РМЖ. 26 СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №4 | тОМ 15 | 2013 кЛИнИчЕСкИЕ ПРобЛЕмы В онкоЛоГИИ Рис. 5. стратегия мониторинга и лечения снижения МПК у пременопаузальных больных РМЖ. Примечание здесь и на рис. 6: в/в – внутривенно. ветственно). В группе низкого риска отмечено значитель- ное снижение МПК поясничного отдела позвоночника (- 2,1%; р=0,0109), без существенных изменений МПК в зоне бедра (-0,4%; р=0,5988) [41]. В исследовании ARIBON проведен анализ эффектив- ности терапии ибандронатом. В исследование включена 131 постменопаузальная пациентка с диагнозом РМЖ, которым назначена терапия ИА: из них 50 пациенток имели остеопению либо в поясничном отделе позвоночника, либо в зоне шейки бедра (Т-критерий от -1,0 до -2,5) [26]. Все пациентки получали кальций и витамин D. Кроме того, больные остеопенией были рандомизированы в группу назначения ибандроната 150 мг внутрь каждый месяц или плацебо. После 2 лет наблюдения у пациенток, получающих ибандронат, отмечено увеличение МПК: 2,98 и 0,60% в поясничном отделе позвоночника и в зоне шей- ки бедра соответственно. У пациенток, получавших пла- СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №4 | тОМ 15 | 2013 27 кЛИнИчЕСкИЕ ПРобЛЕмы В онкоЛоГИИ Рис. 6. стратегия мониторинга и лечения снижения МПК у постменопаузальных больных РМЖ. цебо, зарегистрировано снижение МПК: -3,22% в по- ясничном отделе позвоночника и -3,90% в зоне шейки бедра (р<0,01). лечение индуцированного противоопухолевым лечением снижения МПК у пременопаузальных больных РМЖ Золедроновая кислота предотвращает значительные снижения МПК, обусловленные использованием ИА в соче- тании с агонистами ГнРГ у женщин в пременопаузе. В уже упоминавшемся исследовании ABCG-12 из 1803 пациенток с ранним гормонположительным РМЖ 404 пациентки бы- ли включены в субисследование по оценке МПК через 6, 12, 24, и 36 мес. Ранее пациентки были рандомизированы в группу эндокринной терапии + золедроновая кислота (n=205) и в группу эндокринной терапии (n=199); рис. 3. После 3 лет лечения было отмечено значительное сни- жение МПК как в поясничном отдела позвоночника, так и в зоне шейки бедра среди пациентов с эндокринной тера- пией. В группе назначения золедроновой кислоты отмечает- ся значительное уменьшение костных потерь: значения 28 СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №4 | тОМ 15 | 2013 кЛИнИчЕСкИЕ ПРобЛЕмы В онкоЛоГИИ МПК в поясничном отделе позвоночника составили 1,4% в группе тамоксифена и -2,6% в группе анастразола, в то время как в группе без золедроновой кислоты значения МПК поясничного отдела позвоночника составили -11,6% в группе тамоксифена, и -17,4% в группе анастразола. стратегия назначения бисфосфонатов для профилактики снижения МПК у больных РМЖ Экспертный совет ASCO в 2003 г. обновил рекоменда- ции о применении бисфосфонатов при РМЖ. Рекоменда- ции основаны на ранее опубликованных данных о приме- нении бисфосфонатов при РМЖ и касаются тактики на- значения бисфосфонатов как при метастатическом пора- жении костей, так и у больных ранним РМЖ с целью про- филактики и лечения вторичного остеопороза (рис. 4). Согласно рекомендациям ASCO 2003 г. фармакологиче- ская терапия (бисфосфонаты) проводится у пациентов со значением Т-критерия -2,5 и менее. У пациентов с показа- телем Т более -2,5 рекомендуется ежегодное тестирова- ние МПК с инициированием терапии бисфосфонатами при снижении Т-критерия менее -2,5 [21]. Однако данные рекомендации во многом основаны на результатах РОДМ в неонкологической популяции жен- щин. Кроме того, учитывая недавние публикации новых исследований и внедрение новых препаратов, рекоменда- ции в отношении инициации лечения по данным показа- теля Т-критерия могут измениться. Позднее группа экспертов Великобритании в 2008 г. разработала более полную стратегию профилактики сни- жения МПК для больных ранним РМЖ. Разработаны два алгоритма для пациентов, требующих контроля МПК: Пременопаузальные пациенты с индуцированной преждевременной менопаузой. Постменопаузальные пациентки, получающие лече- ние ИА. Согласно экспертному заключению не требуется спе- цифического мониторинга в отношении: Больных с сохраненной после лечения менструаль- ной функцией. Постменопаузальные пациентки старше 45 лет, кото- рым не требуется гормональная терапия или планиру- ется проведение гормональной терапии тамоксифе- ном (рис. 5 и 6). Измерения МПК должны проводиться для поясничного отдела позвоночника и зоны шейки бедра с обеих сто- рон. Не требуется проведение РОДМ до начала лечения, но их значения должны быть получены в течение 3 мес после начала любого системного лечения и в течение 12 мес после развития индуцированной химиотерапевтиче- ским лечением аменореи. Мониторинг и лечение опреде- ляется типом гормональной терапии и исходного со- стояния МПК. Любой пациент с документированным атравматическим переломом бедра должен получать профилактическую терапию бисфосфонатами. Из-за быстрой потери костной массы, которое происходит у жен- щин в пременопаузе в случае супрессии овариальной функции агонистом ГнРГ и АИ, рекомендуется назначе- ние бисфосфонатов, если значение Т-критерия -1,0 и ме- нее. Кроме того, терапия бисфосфонатами планируется у пациенток с остеопенией при ежегодном снижении МПК более чем на 4%. Рекомендуется назначение терапии бисфосфонатами у больных старше 75 лет, которые имеют один или более факторов риска остеопороза/перелома независимо от МПК. Кроме того, рекомендуется назначение бисфосфона- тов больным РМЖ в постменопаузе моложе 75 лет с Т-пока- зателем менее -2,0 или если потеря костной массы у жен- щин с уже существующей остеопенией (Т-критерий между -1,0 и -2,0) происходит со скоростью более 4% в год [11]. Тем не менее важно подчеркнуть, что рекомендации AS- CO и Группы экспертов Великобритании основаны на от- носительно давних результатах и не учитывают результа- ты недавно проведенных рандомизированных исследова- ний. Исходя из данных рекомендаций, показанием к тера- пии бисфосфонатами является развитие остеопороза ли- бо развитие остеопении со снижением МПК более чем на 4% в год при условии соответствующего мониторинга МПК. Таким образом, речь идет об отсроченном назначе- нии бисфосфонатов, что противоречит результатам не- давно проведенных исследований Z-FAST, ZO-FAST и E- ZO-FAST, в которых показана неэффективность отсрочен- ного назначения бисфосфонатов у постменопаузальных больных. Следовательно, показатель Т не может служить основополагающим критерием для назначения терапии бисфосфонатами. Очевидно, стратегия назначения бис- фосфонатов будет изменена с учетом результатов теку- щих исследований. Заключение В большом количестве клинических исследований продемонстрированы положительные результаты примене- ния бисфосфонатов и их безопасность в случае адъ- ювантного назначения при лечении женщин с гормонпо- ложительным РМЖ. При добавлении бисфосфонатов к стандартной тера- пии установлен факт уменьшения потерь костной массы, связанных с противоопухолевым лечением. К тому же, при добавлении золедроновой кислоты в адъювантную терапию больных ранним РМЖ в дозах, достаточных для предотвращения снижения МПК, отмечается более благо- приятное течение заболевания. Некоторые продолжающиеся исследования (AZURE, NS- ABP B-34, SWOG 0307, SUCCES, NATAN, AZAC, ZEUS, RADAR, ABCSG-18, C-CARE) с общим числом включенных пациен- ток более 20 тыс. помогут еще более расширить возмож- ности адъювантного назначения бисфосфонатов, и в частности деносумаба, при лечении РМЖ. Таким образом, роль антирезорбтивной терапии возрастет.

About the authors

I V Poddubnaya

E V Kizhaev

I V Kolyadina

S M Banov

E M Zhmaeva

M A Secko

References

Supplementary files