Opyt primeneniya Votrienta v kombinirovannom lechenii redkikh mestno-rasprostranennykh sarkom myagkikh tkaney vysokoy stepeni zlokachestvennosti

Full Text

Саркомы мягких тканей (СМТ) – это группа относительно редких злокачественных новообразований разной локализации и гистологической структуры, составляющих приблизительно 1% всех онкологических заболеваний у взрослых. Ежегодная заболеваемость СМТ в США составляет примерно 11 280 случаев с общей смертностью 3900 смертей на год, в Европе – 5 случаев на 100 тыс. населения; заболеваемость СМТ в России составляет порядка 3500 человек в год, и около 3 тыс. больных ежегодно погибают от этого заболевания. СМТ по особенностям роста, клиническому течению и прогнозу относятся к числу наиболее злокачественных опухолей человека. Современная клинико-морфологическая классификация ВОЗ насчитывает более 100 подвидов этих опухолей [1, 2]. Это объясняется тем, что СМТ происходят из мезенхимальных клеток, которые впоследствии могут дифференцироваться в клетки поперечно-полосатой, гладкой мускулатуры, жировую или соединительную ткань, кости или хрящи. Наиболее распространенные гистологические подтипы – это злокачественные фиброзные гистиоцитомы – 28%, липосаркомы – 15%, лейомиосаркомы – 12%, синовиальные саркомы – 10%, рабдомиосаркомы и злокачественные опухоли из оболочки периферических нервов – по 5–6%, фибросаркомы – 3%; ангиосаркомы, внескелетная саркома Юинга/примитивная нейроэктодермальная опухоль, остеосаркома, эпителиоидная саркома (ЭС), альвеолярная саркома, хондросаркома, светлоклеточная саркома и другие – по 2, 1% и менее [3]. Из-за отсутствия выраженной симптоматики пациенты часто обращаются с местно-распространенными опухолями, а у 1/3 больных на момент установки диагноза уже имеются отдаленные метастазы. Медиана выживаемости с момента постановки диагноза метастазирующей СМТ составляет 10 мес [4–6]. Гистологические формы СМТ различаются по метастатическому потенциалу [7]. В группу средней метастатической активности входят миофибробластическая опухоль, эпителиоидная гемангиоэндотелиома, гемангиоперицитома и т.д. К СМТ с высоким метастатическим потенциалом относятся плейоморфная, дедифференцированная, круглоклеточная липосаркома, лейомиосаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, ангиосаркома, рабдомиосаркома, синовиальная саркома, экстраскелетная опухоль Юинга/PNET, ЭС, альвеолярная саркома, GIST. Эффект от лечения больных СМТ до настоящего времени признается неудовлетворительным. Усовершенствование патоморфологической оценки и стадирования опухолей, применение лучевой терапии (ЛТ) в качестве дополнительного метода лечения [8–10], внедрение доксорубицина и ифосфамида в арсенал лекарственной терапии и совершенствование хирургической тактики в 1970–1990 гг. позволили достичь определенных положительных результатов в лечении СМТ, в частности, удалось повысить пятилетние показатели локального контроля. Но следует подчеркнуть, что успехи в лечении локального опухолевого процесса при СМТ путем внедрения новых способов оперативного вмешательства и ЛТ, к сожалению, не отразились на 5-летней общей выживаемости (ОВ) больных [11]. У 40–50% пациентов с большими, глубоко расположенными, высокозлокачественными СМТ в течение 1–2 лет выявляются отдаленные метастазы. В этих случаях возможности системной терапии ограниченны, а 5-летняя ОВ не превышает 20–30%. Поэтому необходим поиск новых подходов к лечению локализованных форм СМТ как необходимого условия улучшения выживаемости данной категории больных. В настоящее время тактика лечения этих опухолей состоит в применении многокомпонентной (мультимодальной) терапии [8, 9, 12, 13] с включением системного лекарственного лечения. Химиотерапия (ХТ) в настоящее время используется как в комплексном лечении, так и в качестве самостоятельного метода лечения больных с метастазами СМТ в другие органы и ткани. Монохимиотерапия все больше уступает место полихимиотерапии (ПХТ). Общая эффективность от применения ПХТ составляет 35–45% [3]. В настоящее время 1-й линией при лечении больных распространенными СМТ является ХТ доксорубицином – в монорежиме или в сочетании с ифосфамидом [6, 14]. Применение гемзара в комбинации с таксотером для ряда СМТ или паклитаксела для ангиосарком в качестве 2-й линии ХТ, по данным целого ряда исследований, позволило повысить показатели ОВ и выживаемости без прогрессирования заболевания. Применение трабектедина (Йонделис) для лечения больных распространенными и метастатическими СМТ при прогрессировании после использования антрациклинов и ифосфамида оказалось высокоэффективным для лейомиосарком и липосарком [15, 16]. Последние достижения в развитии таргетной терапии позволили разработать новые лечебные стратегии для некоторых видов СМТ, в частности, применение иматиниба (Гливек) для адъювантного лечения взрослых больных GIST после широких резекций и для неоадъювантного или паллиативного лечения дерматофибросаркомы protuberans. В настоящее время единственным зарегистрированным блокатором ангиогенеза (селективный ингибитор тирозинкиназы блокирует тирозинкиназные рецепторы VEGFR-1, 2, 3 – рецепторы фактора роста эндотелия сосудов; PDGFR-a и b – рецепторы тромбоцитарного фактора роста и c-kit – рецептор фактора роста стволовых клеток) для терапии распространенных СМТ (исключая GIST и липосаркомы) является пазопаниб (Вотриент), эффективность которого после прогрессирования на ХТ доказана результатами исследования III фазы PALETTE – рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования пазопаниба для терапии распространенных СМТ (n=369); плацебо – n=123, пазопаниб – n=246. У 1/2 пациентов и более с распространенной СМТ был отмечен положительный ответ на применение препарата [17, 18]. Пазопаниб продемонстрировал снижение риска прогрессирования или смерти на 65%, значимое увеличение выживаемости без прогрессирования (медиана 20 нед в сравнении с плацебо – 7 нед) в общей популяции и в терапии разных типов СМТ: лейомиосаркома, n=158 (отношение рисков – ОР 0,37; 95% доверительный интервал – ДИ 0,23–0,60; p<0,001); синовиальная саркома, n=38 (ОР 0,43; 95% ДИ 0,19–0,98; p=0,005); другие гистологические подтипы СМТ, n=173 (ОР 0,39; 95% ДИ 0,25–0,60; p<0,001). Препарат разрешен для клинического использования при саркомах мягких тканей; зарегистрирован в России. В настоящей статье мы представляем наши клинические наблюдения, иллюстрирующие возможность применения пазопаниба в составе комбинированного лечения у больных ЭС и альвеолярной мягкотканной саркомой (АМС). ЭС впервые описана в 1970 г. как особая форма саркомы, которую часто неправильно диагностировали как хронический воспалительный процесс, некротизирующую гранулему или плоскоклеточный рак кожи. ЭС также напоминает синовиальную саркому. Ряд авторов связывают ее происхождение с плюрипотентной мезенхимальной клеткой, гистиопитом, синовиальной клеткой, фибробластом, миофибробластом или синобластной мезенхимальной клеткой. В частности, ультраструктурное исследование подтверждает гистиоцитарное происхождение ЭС, а иммуногистохимическое (ИГХ) – происхождение опухоли из плюрипотентной мезенхимальной клетки. Клеточная линия, выращенная из ЭС, дала рост клональным субпопуляциям, экспрессирующим различные клеточные фенотипы: один тип клеток был позитивен на виментин, что подтверждает мезенхимальное происхождение опухоли, другой – на цитокератин (свидетельство ее эпителиального происхождения), третий – как на виментин, так и на белки нейрофиламентов, что предполагает смешанное мезенхимальное и невральное происхождение опухоли. При молекулярно-генетическом исследовании в ЭС определяется клональная транслокация [t(8; 22)(q22;ql 1)], включающая ту же часть хромосомы 22, которая повреждается и в большинстве случаев саркомы Юинга. ЭС в общей структуре мягкотканных сарком составляет примерно 1%. Возраст больных в среднем 23 года; 74% больных – до 39 лет. Опухоль чаще встречается у мужчин (1,8:1). ЭС чаще всего локализуется на верхних (58–68%) или нижних (27%) конечностях, обычно на их дистальных участках (это наиболее частая мягкотканная саркома кисти), реже – на туловище, волосистой части головы. Метастазы при ЭС появляются в 45–50% случаев, в том числе: 48% – в регионарных лимфатических узлах, 25% – в легких, 10% – в коже волосистой части головы; значительно реже они поражают твердую мозговую оболочку, печень, кости, головной мозг, поджелудочную железу, почки, щитовидную железу и толстую кишку. Клинический пример 1 Больной К. 1945 года рождения. Диагноз: G3T2bN0M1 IV стадии, ЭС мягких тканей (МТ) правой половины шеи с вторичным поражением правой половины C1 позвонка, затылочной кости и пирамиды височной кости. Метастаз в лимфатических узлах средостения. Множественные метастазы в правом и левом легком после комбинированного лечения. В июле 2009 г. появилось опухолевое образование и боли в правой половине шеи. Опухоль постепенно увеличивалась в размерах, усиливался болевой синдром. Больной обратился к онкологу только в феврале 2010 г. По данным проведенного обследования (ультразвуковое исследование – УЗИ, магнитно-резонансная томография – МРТ) была обнаружена опухоль МТ правой половины шеи с распространением на правую височную кость, правую половину первого шейного позвонка и затылочную кость, размерами 77×52×58 мм. Была выполнена открытая биопсия опухоли 22.03.2010 – гистологическое исследование (пересмотр в РОНЦ) 9145/10 от 26.03.2010 – ЭС, G3. В госпитале им. Н.Н.Бурденко проведено 5 курсов ХТ по схеме MAID c мая по сентябрь 2010 г. В ФГБУ МРНЦ больной госпитализирован в октябре 2010 г., где было проведено химиолучевое лечение: конформная ЛТ по методике гиперфракционирования (разовая очаговая доза – РОД 1+2 Гр через 4 ч) на Ускорителе SL-75 5 раз в нед до суммарной очаговой дозы (СОД) 53 Гр и 6-й цикл ХТ по схеме MAID. При контрольном обследовании (спиральная компьютерная томография – СКТ и МРТ) после окончания лечения отмечалась стабилизация опухолевого процесса. В дальнейшем больной наблюдался амбулаторно 1 раз в 3 мес. По данным СКТ шеи и головы с контрастом 29.06.2011 отмечалось уменьшение опухоли МТ правой половины шеи до 23×14 мм (до лечения – 26×16 мм); нарастания деструктивных изменений и новых деструкций в костях черепа и позвонке СI не отмечалось. При очередном обследовании (СКТ) от 28.11.2011 при сравнении с данными от 01.09.2011 выявлено МТ образование в проекции задненижнего средостения на уровне позвонков ThIX–ThX, размерами 26×21 мм. Больному было проведено комбинированное лечение: ЛТ на метастаз в нижней трети средостения до изоэффективной СОД=60 Гр; цикл ПХТ по схеме гемзар–таксотер (2-я линия). При контрольном обследовании отмечалось уменьшение узла в средостении более чем на 30% (частичный ответ по RECIST). По данным СКТ легких от 06.11.2012, выявлены очаговые тени в обоих легких (больше справа) от 2 до 15 мм (рис. 1); очаг в нижней трети средостения – без изменений. Учитывая гистологическую форму опухоли, применение 2 линий ПХТ без удовлетворительного эффекта, больному была проведена таргетная ХТ пазопанибом по 800 мг в день с 14.11.2012 по 10.06.2013 (в течение 6 мес во время госпитализаций и по месту жительства) в сочетании с ЛТ на метастазы в верхних и нижних долях левого и правого легкого и на очаги в средней доле правого легкого по 3 Гр 5 раз в нед до СОД 33 Гр. В процессе химиолечения отмечались повышения аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) и общего билирубина 1-й степени, нейтропения 1-й степени, тромбопения 1-й степени, не потребовавшие специальной терапии. При контрольном обследовании через 3 мес после начала лечения (рис. 2) выявлена выраженная положительная динамика в виде полной регрессии метастазов в верхних и нижних долях левого и правого легкого, уменьшения на 70% в средней доле правого и корне левого легкого (частичный ответ 8 мес). С июня 2013 г. больной не получал пазопаниб, и в начале июля 2013 г. появились жалобы на боли в шее с иррадиацией в левое плечо, слабость в правой руке. При контрольном обследовании (МРТ шеи) выявлен метастаз в тело позвонка СV с распространением МТ-компонента в спинномозговой канал. По данным сцинтиграфии скелета, СКТ и рентгенографии позвоночника, выявлено прогрессирование метастатического процесса в нижнегрудные и поясничные отделы позвоночника. В настоящее время больному проводится симптоматическая терапия. АМС – редкая злокачественная опухоль, составляющая менее 1% СМТ. Макроскопически представляет собой мягкий, нечетко отграниченный, желтовато-серый узел (величина узла может быть разной), содержащий очаги кровоизлияний и некроза. Микроскопически фиброзные прослойки разной толщины и вытянутые синусоиды разделяют ткань опухоли на ряд узелков солидного или альвеолярного строения. Термин «альвеолярная» опухоль получила из-за структурного сходства микроскопической картины клеток опухоли с легочными пузырьковидными образованиями – альвеолами. Клетки опухоли дают положительную реакцию на десмин, мышечные актины, MyoDl, S1OO-протеин. Подтверждение диагноза АМС в настоящее время осуществляется по молекулярно-генетическому исследованию, при котором выявляются транслокация t (X; 17) (p11; q25) и химерный ген ASPL-TFE3. АМС склонна к раннему метастазированию, особенно в легкие или головной мозг. Лечение АМС преимущественно хирургическое, эффективность ЛТ и/или ХТ очень невысока, так как АМС относится к группе СМТ, не чувствительных к ХТ. ОВ 5-летняя составляет 20%.Клинический пример 2 Больной М. 1934 года рождения. Диагноз: G3T2bN0M1 IV стадии, АМС спины справа после комбинированного лечения. Метастаз в верхней доле правого легкого. Около 15 лет назад был ушиб МТ правой половины грудной клетки сзади (упал на лестнице на спину). Около 5–6 лет назад заметил небольшую припухлость на задней поверхности правой половины грудной клетки (паравертебрально в проекции позвонков ThV–ThVIII). Опухоль стала быстро расти с 2011 г. и к маю 2012 г. увеличилась до 12×15 см, появились боли в спине. Обратился к хирургу по месту жительства, и 25.05.2012 была выполнена операция «Удаление («энуклеация») опухоли МТ правой половины грудной клетки сзади без резекции мышц». Гистологическое исследование 6433-39 от 28.10.2012: Определяется опухоль мелкодольчатого и альвеолярного строения из однотипных светлых клеток с мономорфными, компактными ядрами, без видимой митотической активности, с тонкими, четко сформированными фиброзными прослойками между опухолевыми структурами. ИГХ: гранулярная цитоплазматическая экспрессия CD10, слабая ядерная экспрессия в части клеток S100; отрицательная реакция на эпителиальный мембранный антиген, цитокератин АЕ1/АЕ3, десмин, HMB45, pax8, TTF-1. Заключение: Больше данных за АМС. Через 1 мес в МТ под послеоперационным рубцом вновь появилось опухолевое образование, которое стало быстро увеличиваться в размерах, снова появился болевой синдром. По данным СКТ грудной клетки от 27.09.2012, в МТ паравертебрально справа на уровне позвонков ThII–ThVII определялось образование неоднородной плотности размером 9,3×5,7×10,5 см. В S3 правого легкого – очаговая тень 9 мм. Больной консультирован и дообследован в ФГБУ МРНЦ. По данным СКТ грудной клетки от 15.11.2012, в сравнении с данными от 27.09.2012 отрицательная динамика в виде увеличения образования в МТ спины справа до 128×82×210 мм (по СКТ шеи от 20.11.2012 опухоль распространяется до уровня замыкательной пластины позвонка CVI ), образование инфильтрирует мышцы и подкожно-жировую клетчатку от паравертебральной области с небольшим внедрением в подлопаточное пространство, его нижний полюс – на уровне позвонка ThVII. Признаков деструкции костных структур (позвоночник, ребра) нет. По данным СКТ брюшной полости и малого таза от 22.11.2012, патологических образований и увеличенных лимфоузлов нет. Готовые препараты и парафиновые блоки пересмотрены в патологоанатомической лаборатории ФГБУ МРНЦ – 7219/12, 7231/12 от 25.11.2012: В срезах обнаружены фрагменты злокачественной мезенхимальной опухоли из множества альвеолоподобных структур, построенных из светлых клеток. Между опухолевыми структурами – прослойки фиброзной ткани с участками отека, по периферии срезов – альвеолярные структуры без просветления цитоплазмы. В готовых ИГХ-препаратах ЦКР-, EMA-, Des, Cd10 сомнительная экспрессия по периферии срезов, TTF-, HMB45-, PAX8-, RCC-, S100+. По данным дополнительного исследования, ШИК-реакция клеток опухоли отрицательная, ИГХ – Ki-67- менее 5%, CD10+ (выраженная экспрессия), S100+; нет экспрессии ЦКР AE1/AE3-, EMA-, Synapt.-, ChrA-, TTF-, Des-, MyoD1-, MelA-. Заключение: АМС, G3. Несмотря на рекомендации, по месту жительства с 19.11.2012 по 30.11.2012 был проведен курс дистанционной g-терапии на опухоль МТ спины РОД 2,5 Гр 5 раз в нед до СОД 25 Гр (изоэффективная СОД 28 Гр). Учитывая морфологическую форму СМТ, не чувствительную к стандартной ХТ, наличие метастаза в правом легком, сопутствующие заболевания и возраст больного, решено было провести комбинированное предоперационное лечение с включением таргетной терапии пазопанибом: курс ХТ с 19.12.2012 по 13.02.2013 с перерывом 18 дней на время операции и послеоперационного периода (пазопаниб по 800 мг в день ежедневно); предоперационная ЛТ 24–28.12.2012 на опухоль МТ правой лопаточной области по методике ускоренного фракционирования РОД 3 Гр 2 раза в день через 4 ч 3 раза в нед до СОД 15 Гр (изоэффективная СОД с учетом ЛТ по месту жительства и перерыва – 42 Гр); локальная гипертермия опухоли МТ спины (6 сеансов, t=41,8°С); 30.01.2013 операция (рис. 5) – удаление опухоли МТ правой лопаточной области с резекцией мышц спины с последующей комбинированной пластикой дефекта (гистология 572/13 от 11.03.2013: Фрагменты жировой и фиброзной ткани с участками скелетных мышц без особенностей во фрагментах из краев иссечения опухоли; рубец кожи с редкими мелкими очагами лимфоцитов, кожа без особенностей. Морфологическое строение опухоли в связи с выраженным патоморфозом отличается от первоначального. Имеет место лечебный патоморфоз 3-й степени (очаги некроза, фиброз и дистрофические изменения опухолевых клеток). По ИГХ Ki-67+ в ядрах менее 5%. Послеоперационный период протекал без осложнений, рана зажила первичным натяжением. Это первый опыт применения Вотриента в сочетании с ЛТ и локальной гипертермией. После предоперационного термохимиолучевого лечения со стороны опухоли (рис. 3, 4) отмечался частичный ответ – уменьшение на 36% и появление в опухоли большого очага с пониженной плотностью; лечебный патоморфоз опухоли по послеоперационному материалу 3-й степени, стабилизация образования в легком. По месту жительства лечение пазопанибом больной не получал. При очередном контрольном обследовании по СКТ грудной клетки от 26.06.2013 выявлено прогрессирование метастатического процесса в легких (стабилизация 8 мес), в дальнейшем проводилась симптоматическая терапия. Приведенные клинические наблюдения позволяют сделать следующие выводы: · применение таргетной терапии пазопанибом в комбинированном лечении больных даже с такими не чувствительными к ХТ формами СМТ, как ЭС и АМС, позволяет добиться положительного ответа опухоли в течение длительного периода времени и увеличивает период без прогрессирования; · терапия пазопанибом при комбинированном лечении с применением ЛТ и локальной гипертермии не приводит к увеличению токсичности и появлению новых нежелательных явлений.

About the authors

Aleksey Leonidovich Zubarev

Aleksandr Aleksandrovich Kuril'chik

Aleksey Leonidovich Starodubtsev

Vyacheslav Evgen'evich Ivanov

References

Supplementary files