Prognosticheskoe znachenie lokal'nogo i sistemnogo lecheniya pri rake molochnoy zhelezy I stadii

Abstract

Выполнен ретроспективный анализ течения болезни у 1341 больной раком молочной железы (РМЖ) I стадии (T1N0M0); пациентки получили радикальное хирургическое лечение в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН и Клинике РМАПО с 1985 по 2012 г., а также адъювантную лучевую и/или системную терапию. Были выявлены существенные изменения в подходах к лечению в течение 20 лет: несмотря на то что доля органосохраняющего хирургического и лучевого лечения осталась неизменной, произошло перераспределение структуры локального лечения. Лучевая терапия стала обязательным компонентом органосохраняющего лечения и дополнилась проведением «буста» на ложе удаленной опухоли, что позволило обеспечить высокий уровень локального контроля (доля локальных рецидивов сократилась в течение 20 лет с 14,2 до 3%). Адъювантная лекарственная терапия при РМЖ I стадии стала использоваться у подавляющего большинства (86,7%) пациенток: существенно увеличилась доля женщин, получивших эндокринотерапию (с 20,7 до 44,3%), химиотерапию – ХТ (с 2,6 до 13,6%) или химиогормонотерапию (с 8,4 до 28,8%). Произошли важные изменения в режимах ХТ: на смену безантрациклиновым режимам (CMF) пришли антрациклинсодержащие комбинации, после 2005 г. – таксаны, а у пациенток с HER2-позитивным раком – трастузумаб. Сократилась доля пациенток, получающих эндокринотерапию только тамоксифеном (с 84,2 до 52,4%), в пользу других режимов (ингибиторов ароматазы – ИА и последовательных режимов). Активное внедрение в клиническую практику адъювантной системной терапии и усовершенствование ее методик привело более чем к 6-кратному сокращению доли отдаленных рецидивов болезни (с 27,3 до 4,0%), что благоприятно отразилось на показателях отдаленной выживаемости при РМЖ I стадии.

Full Text

Изучение молекулярно-фенотипических характеристик злокачественных опухолей открыло эру персонализированной терапии в онкологии. Одним из первых направлений таргетной терапии при раке молочной железы (РМЖ) стало использование эндокринотерапии при гормонопозитивном раке, а открытие рецептора эпидермального фактора роста 2-го типа (HER2) привело к активному использованию таргетной терапии трастузумабом [1–4]. Максимальный прогресс произошел в связи с внедрением в рутинную практику адъювантного системного лечения, направленного на уменьшение риска рецидива болезни и смерти в связи с ее прогрессированием [5–7]. Целесообразность адъювантной лекарственной терапии при РМЖ была доказана множеством крупных рандомизированных исследований и уже не вызывает сомнений [8–12]. Однако в большинство исследований по изучению прогностической роли различных адъювантных лекарственных режимов включены больные с поражением регионарных лимфоузлов и крупными размерами опухолей – T2 и даже Т3 [13–16]. Около 25% женщин с отсутствием метастазов в регионарные лимфоузлы в дальнейшем имеют прогрессирование болезни [17–18]. Какова дальнейшая судьба пациенток с РМЖ I стадии при использовании различных режимов адъювантного лечения и каков прогноз при РМЖ I стадии при отсутствии адъювантной лекарственной терапии, остается неизученным. При этом доля больных РМЖ I стадии во всем мире увеличивается в связи с активным внедрением скрининговых программ [19–20]. Именно пациентки с минимальными размерами опухолей и отсутствием поражения регионарных лимфоузлов являются наиболее перспективными как с позиции возможности радикального лечения, так и с точки зрения экономической выгоды (уменьшение стоимости лечения, минимальные затраты на стационарный этап лечения, реабилитационные программы и др.) [21, 22]. В нашем исследовании мы изучили отдаленные результаты терапии РМЖ I стадии с учетом различных видов локального и системного лечения, а также изменений подходов к лечению в течение последних 20 лет. Материалы и методы Характеристика пациенток и опухолей, включенных в исследование Мы изучили отдаленные результаты лечения 1341 женщины (21–88 лет) с инвазивным РМЖ I стадии, которые получили лечение в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН и Клинике РМАПО с 1985 по 2012 г. Все пациентки перенесли радикальное хирургическое лечение: радикальную мастэктомию (РМЭ) в 583 (43,5%) случаях, или радикальную резекцию (РР) молочной железы в 758 (56,5%) случаях ± адъювантную лучевую и/или лекарственную терапию. Морфологическая характеристика опухолей наглядно представлена в табл. 1. Следует отметить, что в большинстве (83%) случаев размер опухоли был 10–20 мм (T1c), опухоли до 10 мм (T1a и T1b) были отмечены существенно реже – всего в 17% случаев. Преобладали умеренно дифферецированные раки (79,3%), высокодифференцированные раки (G1) отмечены в 13,8%, а низкодифференцированные (G3) – у 6,9% женщин. Преобладающим гистологическим вариантом опухоли был инфильтративный протоковый рак (81,2%), дольковый рак выявлен в 10,1%, реже всего отмечены смешанный рак (1,8%) и редкие типы (медуллярный, папиллярный, слизистый и др.) – в 6,9% случаев. При оценке рецепторного статуса выявлено преобладание гормонопозитивных опухолей: эстроген-позитивные раки (ER+) отмечены у 74,1% женщин, прогестерон-позитивные (PR+) – в 71,5% случаев. Гиперэкспрессия HER2 (HER2+++; HER2++ и наличие амплификации при FISH-реакции) выявлена в 9,7% случаев. Отсутствие гиперэкспрессии HER2 (HER0, HER1+ при иммуногистохимическом исследовании – ИГХ, а также HER2++ и отсутствие амплификации при FISH-реакции) отмечено в 90,3%; у 12 пациенток при ИГХ-исследовании опухоли была выявлена гиперэкспрессия HER2++, однако FISH-реакция не выполнена вследствие различных причин; трактовать HER2-статус как позитивный или негативный в этой ситуации не представляется возможным. Индекс пролиферативной активности Ki67 трактовался как «высокий» при Ki67>14% (согласно рекомендациям St. Gallen, 2011) и как «низкий» при Ki67<14%; отмечено преобладание опухолей с высокой пролиферативной активностью (75,3%). По данным планового морфологического исследования операционного материала, мультицентричность опухоли выявлена в 4,6% случаев; внутрипротоковый компонент (распространение опухолевых клеток по протокам за пределы первичного опухолевого узла) – в 16,2%; наличие лимфоваскулярной и/или периневральной инвазии – в 22,2% случаев (см. табл. 1). Характеристика временных групп и лечения, проведенного больным РМЖ I стадии с 1985 по 2012 г. В соответствии со сроком хирургического лечения первичной опухоли мы разделили пациенток на 4 временные группы: 1-я группа – получившие лечение до 1995 г. (309 пациенток; 23,0%); 2-я группа – получившие лечение в 1995–2000 гг. (160 пациенток; 11,9%); 3-я группа – получившие лечение в 2000–2005 гг. (289 пациенток; 21,6%); 4-я группа – получившие лечение после 2005 г. (583 пациентки; 43,5%). Характеристика проведенного локального и системного лечения в разные годы наглядно представлена в табл. 2. В результате распределения пациенток в различные временные группы мы выявили существенные изменения в подходах к лечению РМЖ I стадии в течение последних 20 лет: после 2005 г. лучевая терапия стала обязательным компонентом органосохраняющего лечения и стала дополняться «бустом» – дополнительным облучением «ложа» удаленной опухоли. Доля пациенток, получивших лучевую терапию после РМЭ, существенно сократилась: с 14,6 (до 1985 г.) до 4,5% (после 2005 г.); p<0,05. Адъювантная лекарственная терапия при РМЖ стала использоваться у подавляющего большинства (86,7%) пациенток: существенно увеличилась доля женщин, получивших эндокринотерапию (с 20,7 до 44,3%), химиотерапию – ХТ (с 2,6 до 13,6%) или химиогормонотерапию (с 8,4 до 28,8%); p<0,05. Произошли важные изменения в режимах ХТ: на смену безантрациклиновым режимам (CMF) пришли антрациклинсодержащие комбинации, а после 2005 г. – таксаны. Определение HER2-статуса вошло в клиническую практику после 2000 г., а адъювантная терапия трастузумабом – после 2005 г.; около 1/2 (50,8%) женщин с HER2-позитивным РМЖ I стадии получали анти-HER2-терапию трастузумабом. Сократилась доля пациенток, получающих эндокринотерапию только тамоксифеном (с 84,2 до 52,4%; p<0,05) в пользу других режимов (ИА и последовательных режимов). Мы проанализировали структуру рецидивов болезни и показатели отдаленной выживаемости (безрецидивной – БРВ, общей – ОВ, онкоспецифической – ОСВ) в разных временных группах. Время наблюдения за больными составило 6–312 мес, медиана – 75 мес. Показатели выживаемости представлены только для женщин со сроком наблюдения не менее 36 мес: для БРВ – 1167, ОВ – 1209, анализа ОСВ – 1182 пациентки. За время наблюдения рецидивы болезни выявлены у 255 (21,9%) больных; из них локальные рецидивы составили 32,5% (83 случая), регионарные рецидивы – 6,7% (17 случаев) и отдаленные метастазы выявлены у 60,8% (155 больных). Время до прогрессирования (ВДП) составило 6–204 мес, медиана – 36 мес. В течение периода наблюдения умерли 197 (16,3%) женщин; в большинстве случаев (169 женщин; 85,8%) – от прогрессирования рака и в 28 (14,2%) случаях – от других причин. Мы оценили прогностическое значение различных видов локального и системного лечения для риска рецидива и смерти; проанализировали показатели выживаемости при различных режимах системной терапии у больных РМЖ I стадии. Статистический анализ осуществлен с использованием международной статистической программы SPSS 20.0; для сравнительного анализа в исследуемых подгруппах использовался однофакторный анализ с использованием Pearson Chi-Square; показатели выживаемости определялись методом Каплана–Мейера и далее контролировались регрессионным анализом COX. Различия считались достоверными при p<0,05. Результаты исследования Структура рецидивов РМЖ I стадии При анализе структуры рецидивов болезни в разных временных группах мы получили значимые различия в долях локальных и отдаленных рецидивов болезни между пациентками: отмечено прогрессивное снижение доли локальных рецидивов в течение 20 лет: с 14,2 (до 1995 г.) до 2,6% (после 2005 г.), p<0,05. Такие высокие показатели локального контроля стали возможны благодаря сокращению доли пациенток, перенесших РР без лучевой терапии: с 11,7 (до 1995 г.) до 3,1% (после 2005 г.), p<0,05, а также усовершенствованию методик хирургического и лучевого лечения (активного использования «буста» – дополнительного облучения «ложа» удаленной опухоли). Доля регионарных рецидивов существенно не изменилась с течением времени (до 1995 г. – 2,1%, после 2005 г. – 1,3%), что говорит о высоком радикализме выполняемых операций. Наиболее существенные различия нами выявлены при анализе доли отдаленных рецидивов в разные временные периоды: в группе женщин, получивших лечение до 1995 г., прогрессирование с развитием отдаленных метастазов отмечено в 27,3% (и у 28,4% пациенток, получивших лечение с 1995 по 2000 г). После 2000 г. эта доля существенно сократилась: 5,8% – в период 2000–2005 гг. и всего 4,0% – среди пациенток, получивших лечение после 2005 г. Таким образом, активное внедрение в клиническую практику адъювантной системной терапии и усовершенствование ее методик привело более чем к 6-кратному сокращению доли отдаленных рецидивов болезни (с 27,3 до 4,0%; p<0,05); рис. 1. При оценке отдаленных результатов лечения было отмечено существенное увеличение выживаемости среди пациенток, получивших лечение после 2000 г. Несмотря на небольшое время наблюдения за женщинами, получившими лечение после 2000–2005 гг., отмечено явное преимущество в БРВ (отношение рисков – HR 1,023; 95% доверительный интервал – ДИ 0,757–1,383; p<0,0001) среди пациенток этих временных групп по сравнению с больными, получившими лечение до 2000 г. Так, показатели 5-летней БРВ для пациенток, получивших лечение до 1995 и 1995–2000 гг., составили всего 69,3 и 69,9%, а для женщин, получивших лечение после 2000 г., существенно выше (группа 2000–2005 гг. – 93%, после 2005 г. – 91,6%), p<0,05. Эти различия также существенны при анализе ОВ и ОСВ (HR 1,169; 95% ДИ 0,852–1,604; p<0,0001). Показатели 5-летней ОВ минимальны для пациенток временных групп до 1995 г. (86,8%) и 1995–2000 гг. (89,2%) и достигают 96,7% (в группе 2000–2005 гг.) и 96,9% (после 2005 г.), p<0,05. Важные различия отмечены между временными группами в показателях 5-летней ОСВ: 87,4% (до 1995 г.), 91,3% (1995–2000 гг.), 97,4% (2000–2005 гг.) и 97,3% (после 2005 г.), p<0,05; рис. 2. Прогностическая роль локального и системного лечения при РМЖ I стадии Для оценки прогностического значения отдельных видов локального и системного лекарственного лечения нами проанализированы показатели БРВ, ОВ и ОСВ в подгруппах женщин, получивших различные виды терапии. Объем операции является фактором, коррелирующим с БРВ (HR 1,303; 95% ДИ 1,011–1,680; p=0,04), но не отражающимся на результатах ОВ и ОСВ (p>0,05); рис. 3. В результате анализа мы выявили существенное снижение показателей БРВ у пациенток, перенесших РР без лучевой терапии (HR 0,808; 95% ДИ 0,512–1,276; p=0,0001). Несмотря на это, прогностическое значение различных видов локального лечения для ОСВ не подтверждено данными регрессионного анализа (HR 1,003; 95% ДИ 0,588–1,711; p=0,151); рис. 4. Проведение адъювантной ХТ позволило существенно улучшить не только БРВ (HR 0,449; 95% ДИ 0,314–0,642; p=0,0001), но и показатели ОВ (HR 0,450; 95% ДИ 0,291–0,697; p=0,0001) и ОСВ (HR 0,403; 95% ДИ 0,246–0,658; p=0,0001); рис. 5.Аналогичные преимущества в БРВ (HR 0,410; 95% ДИ 0,310–0,543; p=0,0001), ОВ (HR 0,521; 95% ДИ 0,377–0,719; p=0,0001) и ОСВ (HR 0,431; 95% ДИ 0,299–0,621; p=0,0001) мы выявили для пациенток, получивших адъювантную эндокринотерапию (рис. 6). Но наиболее существенные различия отмечены при сравнении показателей выживаемости при различных видах адъювантной лекарственной терапии: показано существенное ухудшение прогноза болезни при отсутствии системного лечения; эти различия существенны при анализе БРВ (HR 1,062; 95% ДИ 0,584–1,933; p=0,0001), ОВ (HR 0,844; 95% ДИ 0,407–1,748; p=0,0001) и ОСВ (HR 0,534; 95% ДИ 0,362–0,787; p=0,0001); рис. 7. Прогностическая роль различных режимов адъювантной лекарственной терапии при РМЖ I стадии Мы проанализировали прогностическое значение различных режимов ХТ и эндокринотерапии, сравнив показатели БРВ, ОВ и ОСВ; для корректного сравнения в подгруппах мы использовали показатели 3-, 5- и 7-летней выживаемости, учитывая разное время наблюдения за больными во временных группах (до 2000 и после 2000 г.). При сравнении режимов ХТ мы выявили явное преимущество антрациклинсодержащих режимов (АС, FAC FEC и др.) по сравнению с безантрациклиновыми в показателях БРВ (p<0,05): различия в выживаемости отмечены уже в первые 3 года и достигают максимума к 7-летнему периоду наблюдения (7-летняя БРВ составила 92,2% – при режимах с антрациклинами и 62,5% – при безантрациклиновых режимах). Аналогичная разница получена при анализе ОВ (p<0,05) и ОСВ (p<0,05); табл. 3. Учитывая небольшое число наблюдений и недостаточное время прослеженности за пациентками, получившими адъювантные режимы ХТ с таксанами (более 36 мес – всего 8 пациенток в подгруппе с таксанами и 5 пациенток – в подгруппе с антрациклинами и таксанами), мы исключили этих больных из анализа; окончательное прогностическое значение этих режимов ХТ станет понятно в будущем при достаточном количестве пациенток и сроков наблюдения за ними. При сравнении показателей выживаемости у пациенток с HER-позитивными опухолями мы получили значимое преимущество в БРВ среди женщин, получивших адъювантную терапию трастузумабом (p<0,05), причем разница в выживаемости становится прогностически значимой к 5-летнему периоду наблюдения (5-летняя БРВ при использовании трастузумаба – 94,1% и всего 56,2% – без терапии трастузумабом). За время наблюдения умерли от рака по 1 женщине из каждой группы, поэтому показатели ОВ и ОСВ идентичны в подгруппах (p>0,05); табл. 4. Интересные данные получены нами при анализе режимов эндокринотерапии: у пациенток, получивших эндокринотерапию только тамоксифеном или только ИА, отмечены идентичные показатели БРВ и ОСВ (p>0,05). Выполнение кастрации без последующей эндокринотерапии является недостаточным при РМЖ I стадии: показатели БРВ, ОВ и ОСВ достоверно ниже таковых при других режимах эндокринотерапии (p<0,05). Максимальные показатели БРВ отмечены в подгруппах комбинированных режимов (кастрация с тамоксифеном или последовательные режимы переключения): 7-летняя БРВ составила более 97%, а при других режимах – менее 87,4%, p<0,05. Однако при анализе ОВ и ОСВ различия между подгруппами эндокринотерапии не достигли прогностической значимости (p>0,05); табл. 5. Заключение Подходы к лечению РМЖ I стадии претерпели существенные изменения в течение 20 лет: несмотря на то что доля органосохраняющего хирургического и лучевого лечения осталась неизменной, произошло перераспределение структуры локального лечения. Лучевая терапия стала обязательным компонентом органосохраняющего лечения и дополнилась проведением «буста» на ложе удаленной опухоли, что позволило обеспечить высокий уровень локального контроля (доля локальных рецидивов всего менее 3%). Адъювантная лекарственная терапия при РМЖ I стадии стала использоваться у подавляющего большинства (86,7%) пациенток: существенно увеличилась доля женщин, получивших эндокринотерапию (с 20,7 до 44,3%), ХТ (с 2,6 до 13,6%) или химиогормонотерапию (с 8,4 до 28,8%). Произошли важные изменения в режимах ХТ: на смену безантрациклиновым режимам пришли антрациклинсодержащие комбинации, после 2005 г. – таксаны, а у пациенток с HER2-позитивным раком – трастузумаб. Сократилась доля пациенток, получающих эндокринотерапию только тамоксифеном (с 84,2 до 52,4%) в пользу других режимов (ИА и последовательных режимов). Активное внедрение в клиническую практику адъювантной системной терапии и усовершенствование ее методик привело более чем к 6-кратному сокращению доли отдаленных рецидивов болезни (с 27,3 до 4,0%), что благоприятно отразилось на показателях отдаленной выживаемости при РМЖ I стадии.
×

References

  1. Hofmann D, Nitz U, Gluz O et al. WSG ADAPT – adjuvant dynamic marker - adjusted personalized therapy trial optimizing risk assessment and therapy response prediction in early breast cancer: study protocol for a prospective, multi - center, controlled, non - blinded, randomized, investigator initiated phase II/III trial. Trials 2013; 14 (1): 261.
  2. Ignatiadis M, Sotiriou C. Luminal breast cancer: from biology to treatment. Nat Rev Clin Oncol 2013; 10 (9): 494–506.
  3. Mihály Z, Gyõrffy B. HER2-positive breast cancer: available targeted agents and biomarkers of therapy response. Magy Onkol 2013; 57 (3): 147–56.
  4. Mohamed A, Krajewski K, Cakar B, Ma C.X. Targeted therapy for breast cancer. Am J Pathol 2013; 183 (4): 1096–112.
  5. Goldhirsch A. Personalized adjuvant therapies. Lessons from the past: The opening address by the St. Gallen 2013 award recipient. Breast 2013; 222: s3–7.
  6. Sestak I, Dowsett M, Zabaglo L et al. Factors predicting late recurrence for estrogen receptor - positive breast cancer. J Natl Cancer Inst 2013; 105 (19): 1504–11.
  7. Ismaili N, Elmajjaoui S, Tahri A et al. Trastuzumab in early breast cancer. Presse Med 2013; 42 (7–8): 1069–80.
  8. Harbeck N, Thomssen C, Gnant M. St. Gallen 2013: brief preliminary summary of the consensus discussion. Breast Care (Basel) 2013; 8 (2): 102–9.
  9. Petrelli F, Coinu A, Cabiddu M et al. Five or more years of adjuvant endocrine therapy in breast cancer: a meta - analysis of published randomised trials. Breast Cancer Res Treat 2013; 140 (2): 233–40.
  10. Coudert B, Asselain B, Campone M et al. Extended benefit from sequential administration of docetaxel after standard fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide regimen for node - positive breast cancer: the 8-year follow - up results of the UNICANCER-PACS01 trial. Oncolog 2012; 17 (7): 900–9.
  11. Christinat A, Di Lascio S, Pagani O. Hormonal therapies in young breast cancer patients: when, what and for how long? J Thorac Dis 2013; 5 (Suppl. 1): s36–46.
  12. Barron T.I, Cahir C, Sharp L, Bennett K. A nested case - control study of adjuvant hormonal therapy persistence and compliance, and early breast cancer recurrence in women with stage I–III breast cancer. Br J Cancer 2013; 109 (6): 1513–21.
  13. Hernandez-Aya L.F, Gonzalez-Angulo A.M. Adjuvant systemic therapies in breast cancer. Surg Clin North Am 2013; 93 (2): 473–91.
  14. De Laurentiis M, Cancello G, D’Agostino D et al. Taxane - based combinations as adjuvant chemotherapy of early breast cancer. A meta - analysis of randomized trials. J Clin Oncol 2008; 26: 44–53.
  15. Mackey J.R, Martin M, Pienkowski T et al. Adjuvant docetaxel, doxorubicin, and cyclophosphamide in node - positive breast cancer: 10-year follow - up of the phase 3 randomised BCIRG 001 trial. Lancet Oncol 2013; 14 (1): 72–80.
  16. Eiermann W, Pienkowski T, Crown J et al. Phase III study of doxorubicin/cyclophosphamide with concomitant vs sequential docetaxel as adjuvant treatment in patients with human epidermal growth factor receptor 2-normal, node - positive breast cancer: BCIRG 005 trial. J Clin Oncol 2011; 29 (29): 3877–84.
  17. Slamon D, Eiermann W, Robert N et al. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2011; 365 (14): 1273–83.
  18. Sgroi D.C, Sestak I, Cuzick J et al. Prediction of late distant recurrence in patients with oestrogen - receptor - positive breast cancer: a prospective comparison of the breast - cancer index (BCI) assay, 21-gene recurrence score, and IHC4 in the Trans ATAC study population. Lancet Oncol 2013; 14 (11): 1067–76.
  19. Metzger-Filho O, Sun Z, Viale G et al. Patterns of recurrence and outcome according to breast cancer subtypes in lymph node - negative disease: results from International Breast Cancer Study Group Trials VIII and IX. J Clin Oncol 2013; 31 (25): 3083–90.
  20. Wolfe E, Corsetti R, Bolton J.S et al. The evolution in management of patients with subcentimeter, node - negative, triple - negative breast cancer. Am J Surg 2013.
  21. Nothacker M, Duda V, Hahn M et al. Early detection of breast cancer: benefits and risks of supplemental breast ultrasound in asymptomatic women with mammographically dense breast tissue. A systematic review. BMC Cancer 2009; 9: 335.
  22. Wan Y, Gao X, Mehta S. Indirect costs associated with metastatic breast cancer. J Med Econ 2013; 16 (10): 1169–78.
  23. Keen J.D. Analysis of health benefits and cost - effectiveness of mammography for breast cancer. Ann Intern Med 2011; 155 (8): 566.

Copyright (c) 2013 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 69203 от 24.03.2017 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 63964
от 18.12.2015 г.



This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies