Efficacy and safety of pemetrexed maintenance therapy in advanced non-small-cell lung cancer: a review of phase III studies

Abstract


In Russia, over 57,000 new cases of malignant tumors of the trachea, bronchi, and lung were diagnosed in 2009, accounting for 19,8% of all cancers in men and 3,9% of all cancers in women. For most patients in Russia, these cancers are detected at a late stage (stage III – 32,4% and stage IV – 36,0%). Administration of maintenance therapy is one strategy to prolong response or the length of stable disease, resulting in improved survival for patients whose disease has not progressed after first-line induction therapy. This review will summarize the results of phase 3 studies of pemetrexed as maintenance therapy in advanced non-small cell lung cancer.

Full Text

Введение у 32,4% пациентов, IV стадия – у 36,0%. Несмотря на большое число пациентов, находящихся под медицинским наблюдением по поводу рака трахеи, бронхов и РЛ в РФ (118 609 пациентов в 2009 г.), всего 13 177 больных завершили лечение в 2009 г.; 48,0% больных проведено только хирургическое и 34,5% – комбинированное лечение. Учитывая большое число пациентов с поздними стадиями рака при постановке диагноза, неудивительно, что показатели смертности в данной популяции достигают высоких значений. На долю рака легкого (РЛ) приходится 12,7% всех впервые диагностированных случаев онкологических заболеваний (1,61 млн), в 2008 г. РЛ представлял наиболее частую причину смертности от онкологических заболеваний во всем мире [1]. В Российской Федерации в 2009 г. зарегистрировано более 57 тыс. новых случаев злокачественных новообразований трахеи, бронхов и РЛ, что составляет 19,8% всех случаев рака у мужчин и 3,9% у женщин. В РФ в большинстве случаев эти формы рака выявляются уже на поздней стадии: III стадия – В 2009 г. от рака трахеи, бронхов и РЛ в РФ погибли 51 433 пациента, что составило 27,4% случаев в структуре онкологической смертности у мужчин и 6,5% у женщин [2]. Современные клинические руководства содержат рекомендации о применении 4–6 циклов комбинированной химиотерапии (ХТ) на основе производных платины в 1-й линии лечения при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) поздних стадий [3, 4]. Одним из подходов к увеличению продолжительности периода ремиссии или стабилизации заболевания (СЗ) и, как следствие, увеличению выживаемости является назначение поддерживающей терапии у пациентов без прогрессирования заболевания после 1-й линии индукционной ХТ. Пациенты могут получать либо препарат, не входящий в режим индукционной терапии, который, как правило, характеризуется меньшей токсичностью; либо могут продолжить лечение препаратом, показавшим эффективность и хорошую переносимость в составе индукционной ХТ [5–7]. В этом случае большинством рекомендаций предусматривается отмена более токсичного производного платины после завершения индукционной терапии. Результаты первых исследований поддерживающей терапии при НМРЛ поздних стадий не показали положительного влияния на выживаемость [8–14]. В большинстве из этих исследований отсутствовала контрольная группа с плацебо и ставилась цель оценить полностью весь лечебный режим, а не только фазу поддерживающей терапии [9, 11, 12, 15–19]. Кроме того, многие препараты обладали широким спектром токсических проявлений при длительном применении. Пеметрексед является ингибитором тимидилатсинтазы и других фолатзависимых ферментов и относится к группе антиметаболитов [20–23]. Препарат зарегистрирован для лечения местно-распространенного и метастатического неплоскоклеточного НМРЛ в комбинации с цисплатином в качестве терапии 1-й линии; в режиме монотерапии в составе поддерживающего лечения пациентов без прогрессирования заболевания после 4 циклов ХТ 1-й линии на основе производных платины [24]; в режиме монотерапии в терапии 2-й линии. Также пеметрексед в комбинации с цисплатином зарегистрирован для лечения пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры. В данном обзоре обобщены результаты исследований III фазы по оценке пеметрекседа в составе поддерживающей терапии при НМРЛ поздних стадий. Цель работы – охарактеризовать эффективность (в том числе выживаемость без прогрессирования – ВБП, общую выживаемость – ОВ и частоту объективного эффекта – ЧОЭ) и профиль безопасности пеметрекседа в составе поддерживающей терапии при НМРЛ. Результаты В доступной нам литературе за период по октябрь 2012 г. найдено 4 публикации. Одна из них была посвящена анализу в подгруппах в исследовании III фазы [25], и еще в одной основное внимание уделялось качеству жизни [26], поэтому 2 указанные статьи были исключены из обзора. Таким образом, в обзор включены 2 публикации [27, 28]. Поиск по базе тезисов ASCO позволил найти публикацию, содержащую обновленные данные по ОВ одного из исследований III фазы [29]. В результате в данном обзоре рассмотрены 2 исследования III фазы. Эти исследования обсуждаются ниже, их данные представлены в табл. 1 и 2. Пеметрексед в качестве поддерживающей терапии после индукционной ХТ дуплетами на основе производных платины, не содержащими пеметрексед, при НМРЛ поздних стадий Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы при НМРЛ поздних стадий было проведено с целью оценки эффективности пеметрекседа в качестве поддерживающей терапии после индукционной ХТ дуплетами, не содержащими пеметрексед [27]. Набор пациентов в исследование проводили с марта 2005 г. по август 2007 г. Учитывая время набора, в исследование включали пациентов как с плоскоклеточным, так и неплоскоклеточным гистологическим подтипом РЛ. После завершения 4 циклов индукционной ХТ дуплетами на основе производных платины, не содержащими пеметрексед, пациентов без прогрессирования заболевания рандомизировали в соотношении 2:1 по группам для получения поддерживающей терапии пеметрекседом (500 мг/м2) в комбинации с оптимальным симптоматическим лечением (ОСЛ) или плацебо в комбинации с ОСЛ в 1-й день 21-дневного цикла. Пациентов включали не ранее чем через 21 день и не позднее чем через 42 дня после окончания (1-й день 4-го цикла) последнего цикла индукционной терапии. Всего включены в протокол и рандомизированы 663 пациента (популяция intent-to-treat), из них 441 рандомизирован в группу пеметрекседа и 222 – в группу плацебо. Основные критерии включения: возраст 18 лет и старше, гистологически или цитологически подтвержденный диагноз НМРЛ, IIIB стадия (с выпотом в плевральную полость и/или вовлечением в процесс надключичных лимфоузлов) или IV стадия заболевания до начала индукционной ХТ. Лечебные группы были хорошо сбалансированы по исходным характеристикам пациентов. Медиана возраста составила 60,6 года в группе пеметрекседа и 60,4 года в группе плацебо. Большинство пациентов относились к европеоидной расе (63% в группе пеметрекседа и 67% в группе плацебо) и были представлены мужским полом (по 73% в каждой группе). Основным критерием эффективности являлась ВБП по оценке исследователей, которую определяли от даты рандомизации после окончания индукционной ХТ. В качестве второстепенных критериев оценивали ОВ, ЧОЭ и безопасность. В общей популяции пациентов применение пеметрекседа в качестве поддерживающей терапии приводило к статистически значимому увеличению медианы ВБП (относительный риск – ОР 0,50; 95% доверительный интервал – ДИ 0,42–0,61; p<0,0001) (4,3 мес; 95% ДИ 4,1–4,7) по сравнению с плацебо (2,6 мес; 95% ДИ 1,7–2,8). Данные о ВБП были подтверждены при независимой оценке результатов. Также показано, что в общей популяции пациентов применение пеметрекседа в качестве поддерживающей терапии приводило к статистически значимому увеличению медианы ОВ (ОР 0,79; 95% ДИ 0,65–0,95; p=0,012) (13,4 мес; 95% ДИ 11,9–15,9) по сравнению с плацебо (10,6 мес; 95% ДИ 8,7–12,0). Проспективный анализ эффективности в зависимости от гистологического подтипа НМРЛ показал, что преимущество пеметрекседа оказалось еще более выраженным у пациентов с неплоскоклеточным гистологическим подтипом – ВБП: ОР 0,47; 95% ДИ 0,37–0,6; p<0,0001; 4,4 мес для группы пеметрекседа и 1,8 мес для группы плацебо; ОВ: ОР 0,70; 95% ДИ 0,56–0,88; p=0,002; 15,5 мес для группы пеметрекседа и 10,3 мес для группы плацебо. Интересно отметить отсутствие преимущества использования пеметрекседа в качестве поддерживающей терапии в отношении ВБП и ОВ по сравнению с плацебо у пациентов с плоскоклеточным гистологическим подтипом – ВБП: ОР 1,03; 95% ДИ 0,71–1,49; p=0,896; 2,4 мес для группы пеметрекседа и 2,5 мес для группы плацебо; ОВ: ОР 1,07; 95% ДИ 0,77–1,50; p=0,678; 9,9 мес для группы пеметрекседа и 10,8 мес для группы плацебо. В общей популяции пациентов не было зарегистрировано случаев летальных исходов от токсичности, связанной с лечением, ни в одной из лечебных групп. В группе пеметрекседа частота нежелательных явлений, связанных с лечением, III или IV степени была статистически значимо выше (16%; n=70), чем в группе плацебо (4%; n=9, р<0,0001). Чаще всего в группе пеметрекседа регистрировали следующие проявления токсичности, связанной с лечением, III или IV степени: утомляемость (5%), нейтропения (3%), анемия (3%), анорексия (2%), инфекция (2%) и лейкопения (2%) – см. табл. 1. Системную противоопухолевую терапию после окончания исследуемой терапии получили 51% пациентов из группы пеметрекседа и 67% из группы плацебо (р=0,0001). Чаще всего после окончания исследуемой терапии назначали зарегистрированные препараты для терапии 2-й линии – доцетаксел и эрлотиниб. В группе плацебо 18% пациентов получали в терапии 2-й линии пеметрексед. Результаты этого исследования послужили основанием для регистрации пеметрекседа для применения в качестве поддерживающей терапии у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ поздних стадий без прогрессирования заболевания после 1-й линии ХТ дуплетами на основе производных платины без пеметрекседа. Пеметрексед в качестве поддерживающей терапии после индукционной ХТ пеметрекседом и цисплатином при неплоскоклеточном НМРЛ поздних стадий Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы при неплоскоклеточном НМРЛ поздних стадий (PARAMOUNT) было проведено с целью оценки целесообразности применения пеметрекседа в качестве продолженной поддерживающей терапии [28, 29]. В рамках данного исследования неплоскоклеточный подтип определяли как любой гистологический подтип, отличный от преимущественно плоскоклеточного. Фаза индукционной терапии (проводилась без рандомизации) включала 4 цикла ХТ пеметрекседом (500 мг/м2) и цисплатином (75 мг/м2) в 1-й день 21-дневного цикла. Пациенты без прогрессирования заболевания после 4 циклов индукционной ХТ и с оценкой общего состояния по критериям Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 были рандомизированы в соотношении 2:1 по группам для получения поддерживающей терапии пеметрекседом (500 мг/м2) в комбинации с ОСЛ или плацебо в комбинации с ОСЛ в 1-й день 21-дневного цикла до прогрессирования заболевания. Всего были рандомизированы 539 пациентов (популяция intent-to-treat), из них 359 рандомизированы в группу пеметрекседа и 180 – в группу плацебо. Основные критерии включения: возраст 18 лет и старше, гистологически или цитологически подтвержденный диагноз НМРЛ, пациенты с IIIB стадией (с выпотом в плевральную полость и/или вовлечением в процесс надключичных лимфоузлов) или IV стадией заболевания, которым не предполагалось проводить радикальное лечение перед индукционной ХТ. Лечебные группы были хорошо сбалансированы по исходным характеристикам пациентов. Медиана возраста составила 61 год в группе пеметрекседа и 62 года в группе плацебо. Большинство пациентов относились к европеоидной расе (94% в группе пеметрекседа и 95% в группе плацебо) и были представлены мужским полом (56% в группе пеметрекседа и 62% в группе плацебо). Основным критерием эффективности являлась ВБП по оценке исследователей, которую определяли от даты рандомизации после окончания индукционной ХТ до даты первой объективной регистрации прогрессирования заболевания или летального исхода от любой причины. В качестве второстепенных критериев оценивали ОВ, ЧОЭ и безопасность. Результаты, представленные в первой публикации [28], относились к периоду с окончанием сбора данных 30 июня 2010 г. и содержали только показатели ВБП и безопасности; окончательные данные по ОВ были опубликованы на ежегодной конференции Американского общества клинической онкологии (ASCO) в 2012 г. [29]. Согласно оценке исследователей у пациентов, получавших пеметрексед в качестве продолженной поддерживающей терапии, отмечено статистически значимое увеличение ВБП (ОР 0,62; 95% ДИ 0,49–0,79; р<0,0001). Медиана ВБП составила 4,1 мес (95% ДИ 3,2–4,6) для группы пеметрекседа и 2,8 мес (95% ДИ 2,6–3,1) для группы плацебо. Данные о ВБП были подтверждены при независимой оценке результатов. Также показано, что применение пеметрекседа в качестве продолженной поддерживающей терапии приводило к статистически значимому увеличению медианы ОВ (ОР 0,78; 95% ДИ 0,64–0,96; р=0,0195) (13,9 мес; 95% ДИ 12,8–16,0) по сравнению с плацебо (11,0 мес; 95% ДИ 10,0–12,5) – см. табл. 2. Медиана ОВ, рассчитанная от начала индукционной ХТ (ОР 0,78; 95% ДИ 0,64–0,96; р=0,0191), составила 16,9 мес (95% ДИ 15,8–19,0) для группы пеметрекседа по сравнению с 14,0 мес (95% ДИ 12,9–15,5) для группы плацебо. В каждой группе в период поддерживающей терапии было зарегистрировано по 1 случаю летального исхода, возможно, связанного с лечением (пневмония в группе пеметрекседа и внезапная смерть в группе плацебо) – см. табл. 2. Кроме того, зарегистрирован 1 летальный исход, возможно, связанный с лечением, вследствие эндокардита в течение 30 сут после окончания лечения в группе пеметрекседа. В группе пеметрекседа частота нежелательных явлений, связанных с лечением, III или IV степени была статистически значимо выше, чем в группе плацебо (р<0,0001). Чаще всего в группе пеметрекседа регистрировали следующие проявления токсичности, связанной с лечением, III или IV степени: анемия (4%), нейтропения (4%), утомляемость (4%) и лейкопения (2%) – см. табл. 2. После окончания исследуемой терапии дальнейшее лечение продолжалось по усмотрению исследователей. Примерно одинаковое процентное соотношение пациентов из 2 групп получили дальнейшее лечение. Системную противоопухолевую терапию получили 58% пациентов из группы пеметрекседа и 64% – из группы плацебо. Чаще всего после окончания исследуемой терапии в 2 группах назначали доцетаксел и эрлотиниб. Обсуждение Результаты 2 исследований III фазы, рассмотренные в данном обзоре, демонстрируют преимущество поддерживающей терапии пеметрекседом, которая приводит к увеличению как ВБП, так и ОВ у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ поздних стадий. Пеметрексед обладает эффективностью независимо от режима индукционной ХТ, содержащего или не содержащего пеметрексед, и зарегистрирован к применению в качестве поддерживающей терапии у пациентов без прогрессирования заболевания после 4 циклов ХТ 1-й линии на основе производных платины. Следует отметить, что некоторые препараты при использовании в качестве поддерживающей терапии увеличивают ВБП, однако к настоящему времени всего 2 из них (пеметрексед и эрлотиниб [27–30]) демонстрируют статистически значимое увеличение одновременно и ВБП, и ОВ. Появление препаратов с улучшенным профилем безопасности привело к повышению интереса к проведению более длительных курсов поддерживающей терапии как одного из подходов к лечению пациентов с НМРЛ поздних стадий. Тем не менее остаются нерешенными некоторые вопросы. Так, пока неясно, следует ли назначать поддерживающую терапию сразу после окончания индукционной терапии или начинать терапию 2-й линии после регистрации прогрессирования заболевания [31]. Одно из исследований по сравнительной оценке поддерживающей терапии доцетакселом непосредственно после индукционной терапии и назначения доцетаксела после регистрации прогрессирования заболевания [14] показало статистически значимое увеличение ВБП и тенденцию к увеличению ОВ в группе поддерживающей терапии, начатой сразу после индукционной терапии. В связи с этим вполне вероятно, что проведение поддерживающей терапии препаратом с приемлемой токсичностью, таким как пеметрексед, сразу после индукционной терапии, когда общее состояние пациентов наиболее благоприятно, может обеспечить максимальную возможность улучшения исхода заболевания. На основании результатов исследования PARAMOUNT [27] в 2011 г. в Клиническое руководство по лечению НМРЛ IV стадии Американского общества клинической онкологии 2009 г. [4] было внесено дополнение: «Для пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ, у которых достигнуты СЗ или эффект после 4 циклов, можно рассмотреть возможность назначения ХТ одним препаратом, таким как пеметрексед» [4]. Пациентам с удовлетворительным общим состоянием часто дают возможность «отдыха» от системной противоопухолевой терапии после индукционной ХТ; однако именно эти пациенты могут получить наибольшую клиническую пользу от поддерживающей терапии, начатой сразу после индукционной терапии. После терапии 1-й линии (до прогрессирования заболевания) многие пациенты не имеют выраженных симптомов и находятся в удовлетворительном общем соматическом состоянии. Ко времени прогрессирования заболевания выраженность симптомов увеличивается и состояние пациентов ухудшается. Несмотря на то что терапия 2-й линии приводит к увеличению ОВ и ослаблению симптоматики, ее удается провести всего у 50–60% пациентов с НМРЛ поздних стадий, получивших терапию 1-й линии, и эти пациенты в основном представляют отобранную подгруппу с более благоприятным общим прогнозом [7, 16, 32, 33]. Основной причиной невозможности проведения терапии 2-й линии является неудовлетворительное общее состояние пациентов [7, 34]. Кроме того, усиление выраженности симптомов основного заболевания коррелирует с прогрессированием заболевания и летальным исходом [7, 13, 35, 36]. В связи с тем, что ухудшение общего состояния и усиление выраженности симптомов заболевания часто наблюдается в интервале между терапией 1 и 2-й линии, задержка терапии до начала 2-й линии после прогрессирования заболевания может приводить к снижению переносимости дополнительных линий терапии [7, 13, 35, 36]. Таким образом, проведение поддерживающей терапии с хорошей переносимостью непосредственно после терапии 1-й линии до прогрессирования заболевания может приводить к увеличению числа пациентов, которым дополнительные линии терапии могут дать клиническую пользу. При принятии решения о назначении поддерживающей терапии необходимо учитывать ответ опухоли на индукционную ХТ, общее состояние пациента и профиль безопасности препаратов. В будущем при разработке лечебного алгоритма поддерживающей терапии могут использоваться данные анализа биомаркеров. Выводы Результаты 2 исследований III фазы, рассмотренные в данном обзоре, демонстрируют преимущество поддерживающей терапии пеметрекседом в отношении увеличения как ВБП, так и ОВ у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ поздних стадий. Благодарность Мы благодарим господина Michael Petrarca из компании «PharmaNet/i3» за содействие в подготовке статьи.

References

  1. Globocan 2008 Cancer Fact Sheet. http://globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/lung.asp
  2. Davydov M.I. Cancer statistics in Russia and CIS in 2009. J N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center RAMS 2011; 22 (3) (85 Suppl. 1).
  3. D’Addario G, Früh M, Reck M et al. Metastatic non - small cell lung cancer. ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow - up. Ann Oncol 2010; 21 (Suppl. 5): v116–9.
  4. Azzoli C.G., Temin S, Aliff T et al. 2011 focused update of 2009 American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update on chemotherapy for stage IV non - small cell lung cancer. J Clin Oncol 2011; 29 (28): 3825–31.
  5. Gridelli C, Maione P, Rossi A et al. Potential treatment options after first - line chemotherapy for advanced NSCLC: maintenance treatment or early second - line? Oncol 2009; 14 (2): 137–47.
  6. Grossi F, Aita M, Follador A et al. Sequential, alternating, and maintenance/consolidation chemotherapy in advanced non - small cell lung cancer: a review of the literature. Oncol 2007; 12 (4): 451–64.
  7. Stinchcombe T.E., Socinski M.A. Treatment paradigms for advanced stage non - small cell lung cancer in the era of multiple lines of therapy. J Thorac Oncol 2009; 4 (2): 243–50.
  8. Smith I.E., O’Brien M.E., Talbot D.C. et al. Duration of chemotherapy in advanced non - small cell lung cancer: a randomized trial of three vs six courses of mitomycin, vinblastine, and cisplatin. J Clin Oncol 2001; 19 (5): 1336–43.
  9. Socinski M.A., Schell M.J., Peterman A et al. Phase III trial comparing a defined duration of therapy vs continuous therapy followed by second - line therapy in advanced - stage IIIB/IV non - small cell lung cancer. J Clin Oncol 2002; 20 (5): 1335–43.
  10. Belani C.P., Barstis J, Perry M.C. et al. Multicenter, randomized trial for stage IIIB or IV non - small cell lung cancer using weekly paclitaxel and carboplatin followed by maintenance weekly paclitaxel or observation. J Clin Oncol 2003; 21 (15): 2933–9.
  11. Westeel V, Quoix E, Moro-Sibilot D et al. Randomized study of maintenance vinorelbine in responders with advanced non - small cell lung cancer. J National Cancer Institute 2005; 97 (7): 499–506.
  12. Brodowicz T, Krzakowski M, Zwitter M et al. Cisplatin and gemcitabine first - line chemotherapy followed by maintenance gemcitabine or best supportive care in advanced non - small cell lung cancer: a phase III trial. Lung Cancer 2006; 52 (2): 155–63.
  13. Park J.O., Kim S.W., Ahn J.S. et al. Phase III trial of two vs four additional cycles in patients who are nonprogressive after two cycles of platinum - based chemotherapy in non - small cell lung cancer. J Clin Oncol 2007; 25 (33): 5233–9.
  14. Fidias P.M., Dakhil S.R., Lyss A.P. et al. Phase III study of immediate compared with delayed docetaxel after front - line therapy with gemcitabine plus carboplatin in advanced non - small cell lung cancer. J Clin Oncol 2009; 27 (4): 591–8.
  15. Belani C.P., Perry M.C., La Rocca R.V. et al. Maintenance therapy (MT) with weekly paclitaxel improves outcome for advanced non - small cell lung cancer (NSCLC) patients. J Clin Oncol (Meeting Abstr.) 2005; 23 (16s): 7143.
  16. Sandler A, Gray R, Perry M.C. et al. Paclitaxel - carboplatin alone or with bevacizumab for non - small cell lung cancer. New Engl J Med 2006; 355 (24): 2542–50.
  17. Manegold C, von Pawel J, Zatloukal P et al. A phase III randomised study of first - line bevacizumab combined with cisplatin/gemcitabine (CG) in patients with advanced or recurrent non - squamous, non - small cell lung cancer (NSCLC). Presented at the 33rd ESMO Congress, September 12–16, 2008; Stockholm, Sweden. Abstr. LBA1. Ann Oncol 2008; 19 (Suppl. 8): 8.
  18. Prior C, Oroszy S, Oberaigner W et al. Advanced non - small cell lung cancer: adjunctive interferon-g in induction and maintenance therapy. J Cancer Research Clin Oncol 1999; 125 (1): 42–6.
  19. Belani C.P., Ramalingam S, Perry M.C. et al. Randomized, phase III study of weekly paclitaxel in combination with carboplatin vs standard every-3-weeks administration of carboplatin and paclitaxel for patients with previously untreated advanced non - small cell lung cancer. J Clin Oncol 2008; 26 (3): 468–73.
  20. Adjei A.A. Pemetrexed (Alimta): a novel multitargeted antifolate agent. Exp Rev Anticancer Therapy 2003; 3 (2): 145–56.
  21. Mendelsohn L.G., Shih C, Chen V.J. et al. Enzyme inhibition, polyglutamation, and the effect of LY231514 (MTA) on purine biosynthesis. Semin Oncol 1999; 26 (2 Suppl. 6): 42–7.
  22. Shih C, Chen V.J., Gossett L.S. et al. LY231514, a pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-based antifolate that inhibits multiple folate - requiring enzymes. Cancer Research 1997; 57 (6): 1116–23.
  23. Chen V.J., Bewley J.R., Andis S.L. et al. Preclinical cellular pharmacology of LY231514 (MTA): a comparison with methotrexate, LY309887 and raltitrexed for their effects on intracellular folate and nucleoside triphosphate pools in CCRF-CEM cells. Brit J Cancer 1998; 78 (Suppl. 3): 27–34.
  24. Alimta (package insert). Indianapolis IN. Eli Lilly Company 2012.
  25. Belani C.P., Wu Y.L., Chen Y.M. et al. Efficacy and safety of pemetrexed maintenance therapy vs best supportive care in patients from East Asia with advanced, non - squamous non - small cell lung cancer: an exploratory subgroup analysis of a global, randomized, phase 3 clinical trial. J Thorac Oncol 2012; 7: 567–73.
  26. Belani C.P., Brodowicz T, Ciuleanu T.E. et al. Quality of life in patients with advanced non - small cell lung cancer given maintenance treatment with pemetrexed vs placebo (H3E-MC-JMEN): results from a randomized, double - blind, phase 3 study. Lancet Oncol 2012; 13 (3): 292–9.
  27. Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care vs placebo plus best supportive care for non - small cell lung cancer: a randomised, double - blind, phase 3 study. Lancet 2009; 374 (9699): 1432–40.
  28. Paz-Ares L, de Marinis F, Dediu M et al. Maintenance therapy with pemetrexed plus best supportive care vs placebo plus best supportive care after induction therapy with pemetrexed plus cisplatin for advanced non - squamous non - small cell lung cancer (PARAMOUNT): a double - blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2012; 13 (3): 247–55.
  29. Paz-Ares L, de Marinis F, Dediu M et al. PARAMOUNT: Final overall survival (OS) results of the phase III study of maintenance pemetrexed (pem) plus best supportive care (BSC) vs placebo (plb) plus BSC immediately following induction treatment with pem plus cisplatin (cis) for advanced nonsquamous (NS) non - small cell lung cancer (NSCLC). Ann Meet Am Society Clin Oncol 2012; Chicago, Illinois. Abstr. LBA7507. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl. 18).
  30. Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L et al. SATURN: A double - blind, randomized, phase III study of maintenance erlotinib vs placebo following non - progression with first - line platinum - based chemotherapy in patients with advanced NSCLC. Lancet Oncol 2010; 11 (6): 521–9.
  31. Edelman M.J., Le Chevalier T, Soria J.C. Maintenance therapy and advanced non - small cell lung cancer: a skeptic’s view. J Thorac Oncol 2012; 7 (9): 1331–6.
  32. Pirker R, Pereira J.R., Szczesna A et al. Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non - small cell lung cancer (FLEX): an open - label randomised phase III trial. Lancet 2009; 373 (9674): 1525–31.
  33. Scagliotti G.V., Parikh P, von Pawel J et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy - naive patients with advanced - stage non - small cell lung cancer. J Clin Oncol 2008; 26 (21): 3543–51.
  34. National Comprehensive Cancer Network®. NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyTM: Non - Small Cell Lung Cancer 2009. http://www.nccn.org
  35. Hensing T.A., Schell M.J., Lee J.H. et al. Factors associated with the likelihood of receiving second line therapy for advanced non - small cell lung cancer. Lung Cancer 2005; 47 (2): 253–9.
  36. de Marinis F, Pereira J.R., Fossella F et al. Lung Cancer Symptom Scale outcomes in relation to standard efficacy measures: an analysis of the phase III study of pemetrexed vs docetaxel in advanced non - small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2008; 3 (1): 30–6.

Statistics

Views

Abstract - 119

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies