Combined and complex treatment options for patients with operable rectal cancer

Full Text

Обоснование методики Важнейшим приоритетным направлением в лечении злокачественных новообразований вообще, и рака прямой кишки в частности, является поиск путей, направленных на улучшение отдаленных результатов лечения. В этом направлении основополагающим моментом является создание рациональной концепции комплексного лечения на основе органичного сочетания основных видов противоопухолевого лечения – хирургического, лучевого и лекарственного. Причем, если сочетание неоадъювантной лучевой терапии (ЛТ) и оперативного вмешательства для операбельных форм рака в большинстве современных онкопроктологических клиник является стандартом лечения, то применение лекарственной терапии в сочетании с ЛТ и операцией является предметом дальнейшего изучения. В этом направлении представлены лишь единичные публикации, где лекарственная терапия в сочетании с неоадъювантной ЛТ применяется лишь при запущенных стадиях опухоли прямой кишки – Т3–4 [1] или при локализации рака в нижнеампулярном отделе прямой кишки [2]. Нам представляется целесообразным при создании рациональных схем комплексного лечения добиваться максимального воздействия на опухоль и зоны регионарного метастазирования в предоперационном периоде, например, с использованием неоадъювантной ЛТ, обеспечивая тем самым выраженный локальный контроль и блокируя процессы лимфогематогенной диссеминации. Дополнительное применение на дооперационном этапе противоопухолевых препаратов позволит реализовать эффект системного цитотоксического воздействия. Хирургический метод лечения рака прямой кишки, пройдя более чем полуторавековую историю, является стандартом в терапии данной патологии и составляет основной компонент любого мультимодального лечебного подхода [3]. В последние годы в хирургическом лечении рака прямой кишки произошли определенные позитивные изменения, связанные с оптимизацией показаний к органосохраняющим операциям, внедрением методики тотальной мезоректумэктомии (ТМЭ), определением онкологически обоснованного уровня дистального края резекции, что, однако, позволило лишь снизить частоту локорегионарных рецидивов (до 10–12%) и незначительно увеличить показатели 5-летней безрецидивной выживаемости [4–6]. Разработка и внедрение комбинированного и комплексного методов лечения весьма актуальны применительно к раку дистального отдела прямой кишки (средне- и нижнеампулярный отделы), что связано, с одной стороны, с неудовлетворительными результатами лечения рака этой локализации, а с другой стороны, использование неоадъювантной ЛТ, повышая абластику хирургических вмешательств, расширяет показания к выполнению сфинктеросохраняющих операций [7–12]. Хирургия рака средне- и нижнеампулярного отделов прямой кишки имеет ряд специфических особенностей, обусловленных локализацией опухолевого процесса в малом тазу под тазовой брюшиной. В этих условиях мобилизация прямой кишки с опухолью после рассечения тазовой брюшины происходит в глубине малого таза в условиях ограниченного костными структурами операционного поля, создавая определенные трудности для соблюдения основных принципов хирургической абластики [3]. Так, при раке дистального отдела прямой кишки, если предварительное лигирование верхних прямокишечных сосудов не представляет технических трудностей, то перевязка (а тем более раздельная) средних прямокишечных сосудов, проходящих в глубине малого таза, невозможна без предварительной мобилизации практически всей прямой кишки. Определенные трудности возникают при попытке соблюдения принципа «no touch operation», т.е. использования техники «несоприкосновения» с опухолью во время операции. Особенно это относится к опухолям III стадии процесса (частота таких опухолей доходит до 80%), когда при ее мобилизации возникает необходимость осуществлять постоянный мануальный интраоперационный контроль с целью оценки взаимоотношения опухоли с окружающими тканями, костными структурами и артериовенозными сосудами [13]. Кроме того, отметим такие особенности местного распространения рака дистального отдела прямой кишки, как тесная лимфогематогенная взаимосвязь с органами мочеполовой системы, обусловливающая высокую степень распространения опухолевых клеток на смежные органы и увеличивающая высокую вероятность возникновения локорегионарных рецидивов рака. В этих условиях выполнение самого оперативного вмешательства может способствовать усилению интраоперационной и лимфогематогенной диссеминации опухолевых клеток в окружающие органы и ткани, предопределяя тем самым сомнительный радикализм выполняемых оперативных вмешательств [14, 15]. Стремление повысить радикализм оперативных вмешательств, улучшить отдаленные результаты лечения и одновременно сохранить сфинктерный аппарат прямой кишки при раке дистального отдела прямой кишки побуждает к разработке комбинированных и комплексных методов лечения данной патологии [12, 16, 17]. Среди различных вариантов комбинированного лечения операбельного рака прямой кишки, по мнению ведущих экспертов ESMO (рекомендации за 2010 г.), наиболее обоснованно проведение предоперационной ЛТ РОД 5 Гр до СОД 25 Гр [18, 19]. Применение предоперационной ЛТ позволило улучшить результаты лечения рака прямой кишки, однако при дистальной локализации эффективность ее снижается, о чем свидетельствует достаточно высокая частота локальных рецидивов – 8,3 и 9,9% при средне- и нижнеампулярной локализации соответственно [20–22]. Множество рандомизированных исследований сравнивали результаты добавления ЛТ к хирургическому лечению рака прямой кишки. Проведено более 14 рандомизированных исследований по предоперационной и 8 по послеоперационной ЛТ рака прямой кишки (табл. 1) [23]. Преимущества предоперационной ЛТ крупными фракциями (25 Гр за 5 сеансов) по сравнению с послеоперационным облучением (СОД 60 Гр) продемонстрированы шведскими исследователями. Частота рецидивов составила, соответственно, 12 и 21% [24, 25], разницы в показателях общей выживаемости в этих группах больных отмечено не было. Исследование шведских ученых в конце 1990-х (Swedish Rectal Cancer Trial 1997) убедительно доказало преимущество предоперационной ЛТ в лечении рака прямой кишки. 1168 пациентов операбельным раком прямой кишки были рандомизированы на 2 группы – «чисто» хирургического лечения и предоперационной ЛТ (5х5 Гр) с последующей операцией. Добавление ЛТ привело к снижению частоты локальных рецидивов с 27 до 12% (р<0,001) и увеличило 5-летнюю общую выживаемость с 48 до 58% (р=0,004). Причем эта тенденция наблюдалась при всех стадиях рака прямой кишки [26–28]. Голландские ученые (Dutch Colorectal Cancer Group) рандомизировали 1861 пациента с раком прямой кишки на группу предоперационной ЛТ (5х5 Гр) с последующей операцией с соблюдением ТМЭ и на группу хирургического лечения с соблюдением принципов ТМЭ. По данным Van de Velde (2002 г.), в группе комбинированного лечения на 5-м году наблюдения частота локальных рецидивов составляла 5,8% против 11,4% в группе хирургического лечения. Пятилетняя общая выживаемость практически не отличалась – 63,5 и 64,3% соответственно (р=0,87) [23]. Ученые Великобритании (исследование UK MRC CR 07) провели исследование, по дизайну аналогичное голландскому (Dutch Colorectal Cancer Group). Число пациентов составило 1350. Сроки исследования – с 1998 по 2005 г. В группе комбинированного лечения отмечено снижение частоты локальных рецидивов с 11,1 – в хирургической группе (3 года наблюдения), и увеличение 3-летней безрецидивной выживаемости с 74,9 до 79,5% (р=0,031) (S.Montefiore и соавт., 2006) [29]. В целом все исследования показали, что две основные стратегии эффективны в снижении частоты рецидивов рака прямой кишки: 1. Предоперационная ЛТ «коротким» курсом с последующей операцией (Dutch TME; CR07). 2. Предоперационная ЛТ «длинным» курсом в сочетании с химиотерапией и последующей операцией (EORTC 22921; FFCD 9203; GAO/ARO/AIO-94). Выполнение операции с соблюдением техники ТМЭ приводит к снижению локальных рецидивов до 10%. Добавление ЛТ позволяет улучшить эти результаты. Наилучшие результаты получены в комбинации «качественно» выполненной хирургии после предоперационной ЛТ «коротким» курсом (Sebag Montefiore и соавт., 2006). Многолетний (более чем 30-летний) мониторинг за больными, получившими комбинированное и хирургическое лечение, показал достоверное улучшение показателей 5- и 10-летней безрецидивной выживаемости (от 63,8 и 52,1% при хирургическом лечении до 72,1 и 66,7% при комбинированном лечении соответственно) за счет снижения в 2 раза частоты локорегионарных рецидивов (13,7 до 8,5%) [30, 31]. В то же время не было получено улучшения отдаленных результатов лечения при нижнеампулярной локализации рака и снижения частоты отдаленного метастазирования. Это послужило основанием для дальнейшего поиска новых вариантов комбинированного метода, направленных на повышение эффективности лечения за счет усиления канцероцидного воздействия на опухоль. Наиболее перспективно в этом направлении использование радиомодификаторов, способных повысить эффективность лучевого компонента за счет селективного повреждения радиорезистентных гипоксических фракций опухолевых клеток [30]. Одним из таких средств является локальная сверхвысокочастотная (СВЧ) гипертермия, мощный радиосенсибилизатор гипоксической фракции опухолевых клеток [32–36]. Цитостатический эффект гипертермического воздействия на опухолевую ткань был замечен давно. Первое упоминание об использовании жара для лечения рака молочной железы было обнаружено в египетском папирусе более чем 5000-летней давности [35]. Известно высказывание Гиппократа: «То, что не может быть излечено лекарством, может быть излечено ножом; то, что не может быть излечено ножом, может быть излечено лихорадкой; то, что не может вылечить лихорадка, − неизлечимо». Гипертермия активно используется в клинической практике, в дополнение к ЛТ, последние 25–30 лет. Первое рандомизированное исследование влияния гипертермии на поверхностно расположенные опухоли, проведенное в США (Radiotherapeutic Oncology Group Study 1981), оказалось неэффективным [36]. Позже ретроспективный анализ выявил, что качество и техника исполнения в данном протоколе были слабыми (Perez и соавт., 1989). Такие же результаты были приведены Европейским обществом гипертермической онкологии (European Society of Hyperthermic Oncology) в лечении распространенного рака молочной железы, так же в результате неадекватной техники исполнения [37, 38]. Последующие исследования показали улучшение локального контроля в группе комбинированного лечения (с добавлением гормональной терапии к ЛТ) у пациентов с метастазами в лимфоузлы шеи, метастазами меланомы и распространенным раком молочной железы. Исследование ученых из Голландии (Rotterdam Group) также показало эффективность локальной гипертермии на глубоко расположенные опухоли [39, 40]. В настоящее время изучение гипертермии в комбинированном лечении рака дистальных отделов прямой кишки входит в объем исследования III фазы Европейской организации по изучению и терапии рака (EORTC). В группу исследования входят пациенты с местнораспространенным раком прямой кишки и раком дистальных отделов прямой кишки. Это направление было реализовано в ФБГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН в 1984 г., когда в качестве радиомодификатора гипоксической фракции опухолевых клеток была применена локальная СВЧ-гипертермия в сочетании с неоадъювантной ЛТ. Использована 3-кратная внутриполостная локальная СВЧ-гипертермия как радиосенсибилизатор гипоксической фракции опухолевых клеток на фоне 5-дневного курса крупнофракционной ЛТ. Удалось добиться дальнейшего снижения частоты локорегионарных рецидивов рака (до 5,1%) при дистальной локализации опухолевого процесса в условиях неоадъювантного термолучевого компонента без различий в частоте отдаленного метастазирования. Оценивая полученные результаты при термолучевом компоненте комбинированного лечения, следует признать, что они, хотя и лучше, чем при использовании одной неоадъювантной ЛТ, однако их нельзя признать удовлетворительными. Дальнейшие перспективы повышения эффективности данной программы лечения возможны, по нашему мнению, за счет использования программы полирадиомодификации, в основе которой лежит использование нескольких радиомодификаторов (одновременно или последовательно), приводящих к усилению гибели опухолевых клеток за счет потенцирования (аддитивности) радиосенсибилизирующих эффектов. В создании программы полирадиомодификации в схемах комбинированного лечения ключевым моментом является выбор второго радиомодификатора. В этом направлении нам представилось целесообразным воспользоваться положительным клиническим опытом по применению электроноакцепторного соединения метронидазола в схемах лучевого лечения злокачественных опухолей. Тем более что метронидазол является, так же как и локальная СВЧ-гипертермия, радиосенсибилизатором гипоксической фракции опухолевых клеток и при совместном их применении обладает выраженным аддитивным эффектом на процессы радиосенсибилизации и гибели опухолевых клеток [41]. Полученные с использованием этого варианта лечения данные позволили добиться дальнейшего снижения частоты локорегионарных рецидивов рака (до 3,1%) без изменений в частоте отдаленных метастазов [30]. Последнее обстоятельство послужило основанием для включения в схемы неоадъювантной ЛТ системной цитотоксической терапии. При этом мы исходили из тех соображений, что при назначении лекарственных противоопухолевых препаратов должны быть использованы те же суммарные дозы, как и при лечении по радикальной программе, учитывая их невысокую противоопухолевую активность. Таким образом, создан новый вариант комплексной программы лечения (рис. 1) с включением в 5-дневный курс: ЛТ, 3-кратной локальной СВЧ-гипертермии, 2-кратного внутриректального подведения метронидазола в составе полимерной композиции в дозе 10 гр/м2 и 2-недельного курса капецитабина в суточной дозе 2000 мгр/м2 (положительное решение о принятии заявки на патент «Способ лечения рака прямой кишки» №2477641). Результаты комплексной терапии Работа основана на анализе результатов лечения 772 больных раком прямой кишки дистальной локализации (средне- и нижнеампулярный рак) с операбельными формами заболевания – T23N0M0 и T23N12M0 (по системе TNM, 6-е издание, 2002). В группу комплексного лечения (основную) были включены 89 пациентов, которым с 2005 г. проведен созданный новый вариант комплексного лечения рака прямой кишки, остальные (683 пациента) составили контрольную группу, которых оперировали до 2005 г. При этом на протяжении всего более чем 30-летнего периода в отделении онкопроктологии ФБГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН использовались стандартные технические приемы, при которых прямая кишка вместе с опухолью и параректальной клетчаткой удалялась в едином фасциально-футлярном блоке в эмбриональном слое острым путем с соблюдением принципов зональности и футлярности (по терминологии, предложенной Heald, выполнялась ТМЭ). Основным определяющим прогностическим фактором, влияющим на отдаленные результаты лечения, является стадия опухолевого процесса. Проведенные расчеты показали отсутствие достоверных различий между всеми клиническими группами пациентов по стадиям заболевания. Так, наиболее неблагоприятные стадии заболевания – запущенные формы рака прямой кишки (T3N0M0 и T23N12M0) при хирургическом лечении составили 72%, при предоперационной ЛТ составили 71%, при термолучевой терапии и при сочетании с метронидазолом – 78% и при комплексном лечении – 75%. Эффективность комплексного лечения больных раком средне- и нижнеампулярного отделов прямой кишки изучена по показателям различных видов токсичности, частоте лечебного патоморфоза опухоли, показателям локорегионарных рецидивов и отдаленных метастазов и 5-летней безрецидивной выживаемости. Токсические проявления и степень их тяжести при комбинированном и комплексном лечении оценены в соответствии с общепринятыми критериями токсичности Национального института рака США (NCI-CTC; 3.0 2010), согласно которым у 28 (31,5%) из 89 больных выявлены различные токсические проявления. Наиболее часто встречающиеся токсические проявления представлены на рис. 2. Как видно из рис. 2, нейротоксичность наблюдалась у 16 (18,0%) из 89 больных, гастроинтестинальная – у 8 (9,0%) пациентов, гепатотоксичность – у 3 (3,4%), кожная – у 1 (1,1%) больного. Гематологическая токсичность (лейкопения, нейтропения) не зарегистрирована ни у одного пациента. Различная степень тяжести токсичности при использовании комплексного метода лечения представлена на рис. 3. Оценка лечебного повреждения опухоли проведена в соответствии с критериями лечебного патоморфоза злокачественных новообразований, предложенными Г.А.Лавниковой (1976 г.), J.Dworak (1997 г.) [42, 43]. Изучение лечебного патоморфоза после различных вариантов лечения проведено у 221 больного, из них у 89 – с использованием комплексного, у остальных 132 – комбинированного лечения. Анализ показателей глубины лечебного патоморфоза опухоли в зависимости от методов лечения (комбинированное или комплексное) позволил установить следующее (рис. 4). Таким образом, было показано, что разработанная программа комплексного лечения обладает приемлемым профилем токсичности, позволяет провести адекватное воздействие на первичную опухоль с соблюдением основных принципов онкохирургии – онкологической адекватности, максимальной безопасности и высокой функциональности [44]. Достоверное и существенное снижение частоты рецидивов и метастазов рака в условиях комплексного лечения позволило повысить 5-летнюю безрецидивную выживаемость до 94,5% по сравнению с таковой в группе хирургического лечения – 56,1% и с результатами в группе комбинированного лечения – 65,6% (рис. 5). Стадия опухолевого процесса является определяющим фактором, влияющим на эффективность лечения. С учетом стадии опухолевого процесса проведен анализ частоты возникновения локорегионарных рецидивов и метастазов в зависимости от вида лечения (табл. 2, 3). Таким образом, разработанная программа комплексного лечения больных раком прямой кишки с использованием нескольких радиомодулирующих препаратов и системной цитотоксической терапии обладает мощным канцероцидным воздействием на опухоль. Обсуждение полученных результатов Полученные нами результаты по частоте локорегионарных рецидивов и метастазов, а также по показателям безрецидивной выживаемости при использовании созданной комплексной программы лечения значительно превосходят все существующие результаты лечения, полученные в ведущих онкопроктологических клиниках как у нас в стране, так и за рубежом. Однако критически оценивая полученные результаты лечения, следует отметить, что созданная программа комплексного лечения больных операбельными формами рака прямой кишки используется нами с 2005 г. в рамках проспективного нерандомизированного исследования II фазы, где основной целью являлась оценка токсичности и переносимости непосредственных результатов лечения. Тем не менее мы считаем, что в достижении столь высоких, хотя и предварительных, отдаленных результатов лечения ведущая роль принадлежит рациональному и научно обоснованному сочетанию хирургического вмешательства, неоадъювантной ЛТ и противоопухолевых препаратов с радиомодификаторами (СВЧ-гипертермия, метронидазол). Причем важнейшая позиция в радиосенсибилизации принадлежит созданной и подводимой внутриректально непосредственно к опухоли прямой кишки полимерной композиции, в которой метронидазол содержится в новой лечебной форме гидрогеля на основе биополимера альгината натрия. Это позволяет обеспечить длительное (не менее 5 ч) насыщение метронидазолом опухоли и реализовать при сочетанном применении данного электроноакцепторного соединения с ЛТ, локальной СВЧ-гипертермией и лекарственной терапией основные биологические эффекты: радиосенсибилизацию, хемосенсибилизацию, аддитивность радиобиологических эффектов. Учитывая важность полученных результатов комплексной программы лечения и современные требования, предъявляемые к клиническим исследованиям, в ФБГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН с 2010 г. начато проспективное рандомизированное исследование по оценке трех противоопухолевых препаратов в комплексной программе лечения. Будет оценена эффективность применения в неоадъювантном режиме 5-фторурацила в суточной дозе 425 мг/м2 в режиме длительной внутривенной инфузии в течение 5 дней, капецитабина в суточной дозе 2000 мг/м2 в течение 2 нед, тегафура в суточной дозе 800 мг/м2 в течение 3 нед. Таким образом, можно констатировать, что созданный новый вариант многокомпонентного комплексного лечения больных раком прямой кишки позволяет повысить абластику оперативных вмешательств, минимизировать частоту локорегионарных рецидивов и метастазов рака и на этом основании добиться высоких показателей безрецидивной выживаемости, расширить показания к выполнению сфинктеросохраняющих операций. Это позволяет с оптимизмом смотреть на перспективы дальнейшего улучшения результатов лечения этого тяжелого контингента больных и тем самым обеспечить высокий уровень социальной и трудовой реабилитации пациентов.

About the authors

Y A Barsukov

S I Tkachev

Z Z Mamedli

Email: z.z.mamedli@gmail.com

D V Kuzmichev

В А Aliev

D F Kim

References

Supplementary files