Tendentsii v diagnostike i lechenii zlokachestvennykh gliom (Po materialam Kongressa «Trends in Central Nervous System Malignancies» pri podderzhke EORTC, ESMO, EANO. Praga, 22–23 marta 2013 g.)

Abstract

Наиболее распространенной злокачественной глиомой является глиобластома (ГБ). Признанным большинством нейроонкологов стандартом первичного лечения пациентов с ГБ является ее максимально возможное хирургическое удаление. Следующим этапом проводится комбинированная химиолучевая терапия (разовая очаговая доза 2 Гр, суммарная очаговая доза 60 Гр, темозоломид 75 мг/м2) и курсами темозоломид 200 мг/м2 5/28 дней, 6 циклов, а при прогрессировании опухоли – применение лекарственной терапии на основе бевацизумаба. Основные вопросы, встающие перед клиницистами при лечении ГБ: улучшение эффективности терапии 1-й линии, необходимость совершенствования критериев оценки эффективности лечения, подбор оптимальной терапии 2–3-й линии, сохранение качества жизни пациентов, возможность дифференцированного подхода к лечению на основании прогностических факторов.

Full Text

Наиболее распространенной злокачественной глиомой является глиобластома (ГБ). Признанным большинством нейроонкологов стандартом первичного лечения пациентов с ГБ является ее максимально возможное хирургическое удаление. Следующим этапом проводится комбинированная химиолучевая терапия (разовая очаговая доза 2 Гр, суммарная очаговая доза 60 Гр, темозоломид 75 мг/м2) и курсами темозоломид 200 мг/м2 5/28 дней, 6 циклов, а при прогрессировании опухоли – применение лекарственной терапии на основе бевацизумаба. Основные вопросы, встающие перед клиницистами при лечении ГБ: улучшение эффективности терапии 1-й линии, необходимость совершенствования критериев оценки эффективности лечения, подбор оптимальной терапии 2–3-й линии, сохранение качества жизни пациентов, возможность дифференцированного подхода к лечению на основании прогностических факторов. Одним из путей совершенствования терапии 1-й линии является продолжение терапии темозоломидом свыше 6 курсов – до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности. Такой подход оправдан у пациентов после частичной резекции или биопсии при наличии контрастируемых остатков опухоли на момент завершения 6-го курса, в особенности при сохраняющейся в этой зоне повышенной метаболической активности (определяется при выполнении позитронно-эмиссионной томографии с С-11-метионином) и при продолжающемся уменьшении опухоли, по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ). Показано, что применение усиленных дозовых режимов темозоломида не приводит к улучшению результатов лечения. Другой возможностью совершенствования первичного лечения пациентов с ГБ является применение бевацизумаба. Доложены предварительные результаты многоцентрового плацебо-контролируемого исследования III фазы AVAGLIO, оценивающего целесообразность применения бевацизумаба в терапии 1-й линии ГБ в дополнение к стандартному лечению. Это первое исследование у пациентов с ГБ с включением такого большого количества пациентов (n=921). Медиана времени наблюдения на момент публикации составила 14 мес. Продемонстрировано выраженное преимущество выживаемости без прогрессирования (ВБП) в группе с бевацизумабом (10,6 мес против 6,2 мес в группе стандартной терапии; р<0,0001). Эти цифры получены на основании оценки исследователями эффекта, по данным МРТ головного мозга с контрастированием, согласно критериям Macdonald, что является первичной конечной точкой. При оценке независимыми экспертами МРТ в совокупности с клиническими данными медиана ВБП составила 4,3 мес в группе стандартной терапии и 8,4 мес – в группе с бевацизумабом. Причиной такого расхождения является несовершенство критериев Macdonald при использовании антиангиогенной терапии, поскольку эти критерии учитывают лишь размеры контрастируемых образований, в то время как антиангиогенные препараты, к которым относится бевацизумаб, препятствуют контрастированию опухоли, и истинное ее распространение можно определить только в T2/FLAIR-режиме. Рассматривая преимущества и недостатки применения бевацизумаба в аспекте улучшения качества жизни пациентов, стоит отметить, что по результатам AVAGLIO у 66% пациентов в группе с бевацизумабом удалось отказаться от применения стероидов (в группе плацебо – у 47%), также пациенты в группе с бевацизумабом оценивали свое общее состояние и социальную адаптацию практически вдвое выше, чем пациенты группы сравнения (получающие стандартную терапию). Артериальная гипертензия отмечена в 37,5% случаев в группе с бевацизумабом (только 10% из них – 3-й степени и выше), в группе сравнения – 13%. Кровотечения (исключая внутримозговые) встречались в группе с бевацизумабом в 38% случаев (только 1% из них 3-й степени и выше), в группе плацебо – у 17% пациентов. Протеинурия была зарегистрирована у 14% пациентов в группе с бевацизумабом и в 3,7% – в группе сравнения. Частота артериальных тромбозов была невысока и составила 5% в группе с бевацизумабом и 1,6% – в группе плацебо. Для более точной оценки эффективности терапии злокачественных глиом в настоящее время целесообразно использовать критерии RANO (международной группы Response Assessment in Neuro-Oncology). Согласно этим критериям полным ответом на лечение является отсутствие измеряемых и неизмеряемых очагов в Т1-режиме + стабильные или уменьшающиеся неконтрастируемые очаги в Т2/FLAIR-режиме + отсутствие терапии кортикостероидами + неврологически – улучшение или стабилизация. Частичным ответом на лечение является уменьшение суммы перпендикулярных диаметров всех измеряемых очагов 50% и более + отсутствие прогрессии неизмеряемых очагов + стабильные или уменьшающиеся неконтрастируемые очаги в Т2/FLAIR-режиме + отсутствие терапии кортикостероидами + неврологически – улучшение или стабилизация. Прогрессированием болезни считается увеличение 25% и более суммы перпендикулярных диаметров всех измеряемых очагов, стабильные или увеличивающиеся дозы кортикостероидов, значимое увеличение неконтрастируемых очагов в Т2/FLAIR, появление новых очагов, нарастание неврологической симптоматики. Остальные случаи расцениваются как стабилизация. Какова же тактика лечения пациентов при прогрессировании ГБ? Повторное удаление опухоли, как показали представленные исследования, не приводит к увеличению выживаемости, в связи с чем необходимость повторных операций ограничивается лишь ситуациями, когда имеются симптомы объемного воздействия опухоли на мозг при наличии потенциальной возможности их разрешения хирургическим путем. Возможности повторного применения стандартной фракционированной лучевой терапии у пациентов с ГБ ограничены невысокой ВБП, а целесообразность применения активно внедряемых радиохирургических методик требует оценки в проспективных исследованиях. Таким образом, лекарственная терапия является ведущей в лечении пациентов с прогрессирующей ГБ. Комбинация иринотекан + бевацизумаб уже несколько лет признана стандартом терапии 2-й линии пациентов с ГБ. Остаются открытыми вопросы о продолжительности такой терапии, а также о тактике лечения пациентов, уже получавших бевацизумаб (в терапии 1 или 2-й линии). Ряд пилотных исследований показал, что продолжение терапии бевацизумабом в совокупности с заменой используемого цитостатика позволяет продлить выживаемость пациентов на 2–3 мес в сравнении с прекращением применения бевацизумаба у продолжающих лечение пациентов. Следует отметить, что в январе 2013 г. Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration – FDA) одобрило подобную тактику лечения у больных с первым рецидивом колоректального рака. Немаловажным аспектом лечения является качество жизни пациента. Для больных со злокачественными глиомами одной из ведущих проблем является необходимость стероидной терапии для уменьшения неврологической симптоматики, вызванной перитуморальным отеком. Препаратом выбора для противоотечной терапии у больных со злокачественными глиомами является дексаметазон. По продолжительности циркуляции в крови, продолжительности клинического эффекта и частоте побочных явлений он является оптимальным среди других кортикостероидов (гидрокортизон, преднизолон, метилпреднизолон). Маннитол может быть использован в качестве средства экстренной терапии при резком ухудшении состояния, вызванном нарастанием перитуморального отека, в условиях стационара в течение 24–72 ч, длительная терапия маннитолом нецелесообразна. Следует отметить, что не каждый пациент нуждается в терапии кортикостероидами. В послеоперационном периоде продолжительность применения дексаметазона и его дозы должны быть столь минимальны, насколько это позволяет состояние больного. Также не следует назначать дексаметазон, основываясь на наличии отека только по данным МРТ, – при отсутствии его клинических проявлений стероиды не требуются. Отмена дексаметазона должна быть постепенной, чем продолжительнее период его применения – тем медленнее скорость снижения дозы. Учитывая спектр побочных действий дексаметазона, обязательными действиями при его применении являются: одновременное назначение гастропротекторов, контроль глюкозы крови и артериального давления, также следует принимать во внимание риск развития остеопороза (профилактическое назначение препаратов кальция, витамина D), иммуносупрессии, особенно при одновременном применении цитостатиков, повышение риска тромбозов. Особое место дексаметазон занимает у пациентов с первичной лимфомой головного мозга: он разрушает опухолевые клетки, обеспечивая быстрый, но временный эффект в виде улучшения симптоматики и уменьшения опухоли. Это может быть как косвенным признаком первичной лимфомы головного мозга (но не диагностическим тестом), так и препятствием к проведению биопсии опухоли из-за уменьшения ее размеров. При подозрении на первичную лимфому головного мозга рекомендовано по возможности воздержаться от применения стероидов до выполнения биопсии. Как известно, каждый из гистологических типов глиом, независимо от степени злокачественности, неоднороден. В частности, выживаемость больных с ГБ варьирует от нескольких месяцев до 4–5 лет, порой превышая таковую у больных с анапластической астроцитомой или олигодендроглиальной опухолью grade III. В поисках причин такой неоднородности развития опухоли ведущую роль в настоящее время играет молекулярная генетика. Коделеция 1p19q, по результатам 2 крупных независимых исследований (EORTC 26951 и RTOG 9402) с более чем 10-летним периодом наблюдения, признана не только фактором, определяющим более высокую выживаемость, но и фактором, определяющим чувствительность к химиотерапии PCV (прокарбазин, ломустин, винкристин) у больных с олигодендроглиальными опухолями grade III (анапластическая олигодендроглиома и анапластическая олигоастроцитома). Применение PCV в дополнение к лучевой терапии улучшало общую выживаемость только при наличии в опухоли 1p19q-коделеции. Следует отметить, что каждая из делеций в отдельности (или 1р, или 19q) прогностической значимостью не обладает. Полученные данные позволяют рекомендовать выявление одновременной 1p19q-делеции (коделеции) с целью определения целесообразности назначения PCV этим больным. Для определения чувствительности к химиопрепаратам группы алкилирующих агентов (в частности, темозоломид) предполагалось также оценивать статус гена MGMT и/или экспрессию одноименного белка в опухоли. Однако до сих пор нет ни одного крупного исследования, показавшего четкую зависимость эффективности терапии от MGMT. Тем не менее этот ген оказался очень сильным прогностическим фактором – более высокая выживаемость пациентов с метилированным геном MGMT в сравнении с неметилированным геном показана как у пациентов с ГБ, так и у пациентов с опухолями grade II–III. Исследования в этой области продолжаются как на генетическом (оценка потерь или повторов генов), так и на эпигенетическом (оценка активности гена и экспрессии его продуктов) уровне. При оценке активности генов была выявлена особая группа опухолей, в том числе и среди глиом разной степени злокачественности, у которой большое количество промоторов генов (CpG-islands) находится в метилированном состоянии. Такие глиомы объединены в группу G-CIMP (глиома CpG-гиперметилированного фенотипа), поскольку характеризуются наиболее благоприятным прогнозом в каждом из гистологических типов. Причины этого явления изучены недостаточно. По последним данным, это может быть связано с мутацией гена IDH-1 и нарушением выработки a-кетоглутарата (продукт IDH-1), отвечающего за метилирование/деметилирование ДНК. Ранее мутация гена IDH-1 была признана весомым прогностическим фактором для глиом разной степени злокачественности, при наличии мутации IDH-1 выживаемость значительно выше. При достигнутых успехах в терапии ГБ остается огромное научное поле для дальнейших разработок и подтверждения новых гипотез. Прогнозируемая выживаемость пациентов с ГБ, получающих лечение согласно изложенным принципам, составляет 20–24 мес. С одной стороны, эта цифра вдвое выше, чем 10 лет назад, а с другой – несомненно мала, что требует дальнейшего изучения биологии глиом для совершенствования лечебной тактики.