Tartseva (erlotinib) v terapii rasprostranennoy adenokartsinomy legkogo pri nalichii mutatsii retseptora epidermal'nogo faktora rosta

Full Text

Н емелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ) остается ведущей причиной смертности от онкологиче- ских заболеваний. Ежегодно в мире заболевают более 1 млн человек и погибают около 880 тыс. Прогноз при распространенной стадии заболевания за последние 20 лет радикально не изменился: выживаемость в течение 1 года составляет 33–39%, в течение 2 лет – 10–11% [1]. В связи с тем, что стандартная химиотерапия оказывает умеренное влияние на увеличение продолжительности жиз- ни при распространенном НМКРЛ, надежды на улучшение результатов связаны в первую очередь с молекулярно-на- правленной (таргетной) терапией, важнейшей мишенью которой является рецептор эпидермального фактора роста (EGFR). Одним из наиболее эффективных ингибиторов ти- розинкиназы EGFR в настоящее время является Тарцева (эр- лотиниб). Тарцева – препарат молекулярно нацеленного действия, высокоспецифично блокирующий тирозинкина- зу рецептора EGFR, играющего важную роль в развитии опу- холи, ее росте, ангиогенезе и метастазировании. Механизм действия Тарцевы коренным образом отличается от таково- го химиотерапевтических средств, которые нарушают деле- ние не только опухолевых, но и других нормальных клеток организма, вызывая такие тяжелые побочные эффекты, как анемия, нейтропения, выраженная слабость и др. Тарцева доказала эффективность на широкой популяции больных распространенным НМКРЛ (независимо от пола, расы, гис- тологического типа опухоли) в ходе двух крупномасштаб- ных исследований III и IV фазы (BR.21 и TRUST) с вовлечени- ем более 7700 больных. В ходе этих исследований показано значительное увеличение основных показателей эффектив- ности с высокой степенью статистической значимости при применении эрлотиниба у больных НМКРЛ [2–4]. Рис. 1. Больная Г., 74 года: компьютерная томография грудной клетки до начала лечения. Рис. 2. Больная Г., 74 года: компьютерная томография грудной клетки через 10 мес. Рис. 3. Умеренно дифференцированная аденокарцинома легкого. Окрашивание гематоксилином и эозином (×120). Рис. 4. Узел в S10 без элементов опухоли, представленный соединительной тканью с большим количеством сосудов. Окрашивание гематоксилином и эозином (×140). Рис. 5. Склерозированные деформированные сосуды с утолщенными стенками. Окрашивание гематоксилином и эо- зином (×180). Рис. 6. Рассеянные очаги погибших клеток, замещенные соединительной тканью с миксоматозом. Окрашивание гема- токсилином и эозином (×120). Внедрение Тарцевы в практику предоставило эффектив- ный и хорошо переносимый вариант лечения второй линии НМКРЛ, а также возможность проведения первой линии ле- чения у пожилых пациентов с сопутствующей патологией, не подходящих или отказывающихся от химиотерапии [5]. Несмотря на то, что гиперэкспрессия EGFR выявляется у подавляющего большинства больных НМКРЛ, и клиниче- ский эффект, и улучшение выживаемости при терапии Тарцевой наблюдались во всех группах больных, незави- симо от гистологического варианта опухоли, значитель- ная регрессия опухоли отмечена только у 9–12% общей популяции больных НМКРЛ. Анализ клинических иссле- дований показал, что объективный ответ на лечение Тар- цевой наиболее часто встречался при аденокарциноме у женщин, пациентов азиатской расы, некурящих [2]. При молекулярно-генетическом исследовании образцов опу- холи этих больных выявлена корреляция между чувстви- тельностью к Тарцеве и наличием активирующей мутации гена EGFR. Обнаружение мутаций гена EGFR у некурящих лиц было самым значительным открытием, сделанным в последние годы в патогенезе НМКРЛ. Тарцева продемонстрировала эффективность у боль- ных распространенным НМКРЛ с наличием мутаций EGFR в исследовании Испанской Группы по Изучению Рака Лег- кого. В это исследование с апреля 2005 по ноябрь 2008 г. было включено 2105 больных, мутации EGFR были выяв- лены у 350 больных (16,6%), 217 больных получили тера- пию Тарцевой в виде 1, 2 и 3 линии терапии. Медиана вы- живаемости без прогрессирования составила 14 мес, ме- диана общей выживаемости – 27 мес [7]. В клинике Института пульмонологии СПбГМУ с 2006 г, все больные НМКРЛ направляются на исследование мута- ционного статуса EGFR. Проведение анализа выполняется в лаборатории молекулярной онкологии НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова (зав. лаб. – проф. Е.Н.Имянитов). Исследо- вание выполняется по методике, разработанной в лабора- тории, основанной на выделении ДНК из срезов парафи- новых блоков с помощью депарафинизации и лизиса тка- ни протеиназой. В течение последних 4 лет обследованы 195 больных, выявлены мутации в 19 и 21-м экзоне гена EGFR у 37 больных, что составило 19% от всех обследован- ных с неплоскоклеточным НМКРЛ. Подавляющее боль- шинство составили женщины – 35 из 37 больных. Курение в анамнезе было у 13 больных (у 11 женщин и 2 мужчин). Тарцеву использовали в качестве второй и третьей линии терапии у 61 больного НМКРЛ (28 больных с мутацией и 33 больных без мутации гена EGFR). При наличии мутации ге- на EGFR отмечен выраженный клинический эффект: объе- ктивный ответ (полная и частичная регрессия) – в 75% слу- чаев, стабилизация – у 25% больных. Эффективность лече- ния характеризует следующий клинический пример. Клинический пример Больная Г., 74 года, ECOG статус 2, не курит. Первые клини- ческие симптомы опухоли легкого появились в мае 2008 г. – нарастающий сухой кашель, слабость. В ноябре в связи с ука- занными жалобами выполнена рентгенография грудной клетки и ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной по- лости. При УЗИ выявлено образование в воротах печени, из- менения на рентгенограммах не были расценены как онко- патология. Больная была направлена для дальнейшего об- следования в хирургическое отделение СПбГМУ, где был ус- тановлен диагноз: аденокарцинома нижней доли правого легкого с метастазами в лимфатические узлы ворот печени и средостения, внутридолевым метастазом: Т4N2M1, IV ста- дия (рис. 1). С января по май 2009 г. больная получила 6 кур- сов паллиативной химиотерапии по схеме: Гемзар (2250 мг в 1-й и 8-й дни) цисплатин (153 мг в 1-й день). Отмечен час- тичный регресс заболевания в виде уменьшения размеров очагов в легких и воротах печени на 35%. Первичное патоморфологическое исследование: при микроскопическом исследовании биопсии бронха выяв- ляется умереннодифференцированная аденокарцинома на фоне хронического бронхита с многорядной гипер- плазией эпителия (рис. 3). При молекулярно-генетиче- ском исследовании опухоли обнаружена мутация в 19 эк- зоне гена EGFR (EGFRex19del). Поэтому с июня 2009 г. больная начала получать Тарцеву в дозе 150 мг/сут. Через 4 мес отмечен полный регресс опухоли (рис. 2). В связи воз- можным резидуальным опухолевым процессом 19 ноября 2009 г. выполнена операция – резекция нижней доли пра- вого легкого с региональной лимфодиссекцией. После- операционный период протекал без осложнений, прием Тарцевы был возобновлен на 5-е сутки. Послеоперационное патоморфологическое исследование. Макроскопически: размер нижней доли правого легкого 11×10×6 см. В толще S10 участок плотной ткани звездчатой формы серо-белого цвета в виде узла размером 3,5×3,0×3,2 см, располагающийся субплеврально. Окружающая легоч- ная ткань уплотнена с белесоватыми прослойками, бронхи умеренно расширены, в просветах слизь. Отдельно при- сланы бронхопульмональные, бифуркационные, параэзофагальные и паратрахеальные лимфатические узлы. Микроскопическое исследование: узел S10 без элементов опухоли, представлен соединительной тканью, замещаю- щей легочную ткань с сохранением большого числа мел- ких бронхов и сосудов (рис. 4). Процесс склероза имеет разную архитектонику и качественную характеристику. Обширные преобладающие участки представлены резко склерозированными деформированными сосудами с тол- стыми стенками, образующими переплетающие структу- ры с выраженным периваскулярным склерозом (рис. 5). Эндотелий атрофичен. Кроме того, имеются склерозиро- ванные участки, четко очерченные, разной величины, сливающиеся в бесклеточные поля по форме и топогра- фии, соответствующие характеру роста предшествующей опухоли. Рассеянные очаги, «гнезда» погибших клеток, за- местились соединительной тканью (рис. 6). Соединитель- ная ткань, как в сосудах, так и в описанных очагах, с резко выраженной дезорганизацией, мукоидным отеком, очага- ми петрификации и группами гигантских многоядерных клеток рассасывания инородных тел (рис. 7). При окра- шивании альциановым синим хорошо выявляется муко- идный отек. В окружающей легочной ткани типового строения имеются аналогичные, но менее выраженные изменения сосудов – утолщение и фиброз стенок, опухо- левых элементов не выявлено. В бронхопульмональных Рис. 7. Соединительная ткань с мукоидным отеком, очагами петрификации и гигантскими клетками рассасывания ино- родных тел. Окрашивание гематоксилином и эозином (×120). лимфатических узлах и лимфоузлах средостения (бифур- кационные, параэзофагальные и паратрахеальные) опу- холевых клеток не обнаружено. При исследовании фона легочной ткани вне опухолевого узла в 1 внутрилегочном узле из 8 имеется очаг солидного рака со слизеобразова- нием, в остальных – резко выраженный антракоз и конио- фаги. Край резекции без опухолевого роста. Клинический пример демонстрирует выраженный опу- холевый патоморфоз, достигнутый в первую очередь за счет применения ингибитора тирозинкиназы. Показанием к на- значению Тарцевы послужило выявление в процессе прове- дения стандартной первой линии терапии наличия мутации гена EGFR в опухолевом образце ткани. В результате был до- стигнут полный регресс опухоли и созданы условия для вы- полнения паллиативной резекции легкого у больной с ис- ходно неоперабельным распространенным НМКРЛ. Прове- дение хирургического этапа лечения у таких больных не яв- ляется в настоящее время стандартом. Сможет ли выполне- ние подобных «адъювантных» оперативных вмешательств повлиять на выживаемость больных покажут дальнейшие клинические исследования. Немногочисленные аналогич- ные попытки улучшить результаты таргетной терапии с по- мощью хирургии пока не увенчались успехом, что не умаля- ет их значимости для дальнейшей разработки проблемы. Несомненно, необходимо тщательно подходить к селекции таких пациентов с обязательным комплексным обследова- нием (включая позитронно-эмиссионную томографию), направленным на поиск минимальных резидуальных про- явлений заболевания. Терапия ингибиторами тирозинкина- зы должна продолжаться до прогрессии заболевания. Таким образом, Тарцева показала высокую эффективность в качестве компонента терапии НМКРЛ. Высокая частота объективного ответа (более 70%) могла быть достигнута при отборе пациентов с применением молекулярного анализа мутации EGFR, для которого необходимо наличие опухоле- вой ткани, взятой до лечения. Если выполнить биопсию за- труднительно (только цитологическая верификация диагно- за) или определение мутации EGFR невозможно, отбор паци- ентов для проведения терапии ингибитором тирозинкиназы EGFR может быть основан на клинических факторах, таких как женский пол, отсутствие привычки курить, азиатское происхождение и гистологии неплоскоклеточного рака.

About the authors

S V Orlov

I V Dvorakovskaya

I V Mosin

L V Stel'makh

A A Gorokhov

O N Martynenko

A N Poltoratskiy

References

Supplementary files