Ad\"yuvantnaya terapiyav lechenii gastrointestinal'nykh stromal'nykh opukholey

Abstract

Приведены данные об адъювантной терапии при гастроинтестинальных стромальных опухолях. Обсуждаются факторы прогноза: локализация, размер, митотический индекс. Приводятся североамериканские и европейские рекомендации по лечению стромальных опухолей.

Full Text

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) составляют приблизительно 3% от всех злокачест- венных новообразований и относятся к мезенхи- мальным опухолям желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), позитивным по экспрессии рецептора с-KIT (CD117). Час- тота встречаемости составляет 10–20 случаев на 1 млн населения в год. ГИСО могут происходить из любого отдела ЖКТ. Пер- вичные опухоли чаще локализуются в желудке и тонкой кишке, на долю этих локализаций приходится 0–70 и 20–30% соответственно. Другие ГИСО возникают в пище- воде, сальнике, брюшине, толстой и прямой кишке. Еди- ные иммуноморфологические характеристики и патоге- нез позволили выделить ГИСО в отдельную группу опухо- лей. В 95% случаев при данном виде опухоли наблюдается гиперэкспрессия с-KIT (CD117)-рецептора. руживается в экзоне 11, реже (9–13%) – в экзоне 9. В ред- ких случаях выявляется мутация в экзоне 13 (1,2%) и 17 (0,6%). Хотя большинство ГИСО несут в себе KIT-мутации, Мужчины Женщины абс. % абс. % 191 54 170 47163 46 189 52,6 было продемонстрировано, что примерно 20% ГИСО, неимеющих KIT-мутации, несут в себе активационные мута- Размер опухоли, см≥3<6≥6<10 149119 42,133,6 143123 39,834,3 ции в гене, кодирующем α-рецептор ростового факторатромбоцитов (PDGFR-α). ≥10 86 24,3 93 25,9 ГИСО является резистентным к химио- и лучевой тера- РадикальностьR0 330 93,2 325 90,5 пии злокачественным новообразованием. Хирургический R1 23 6,5 34 9,5 метод при лечении метастатических или рецидивных неизвестноЛокализация 1 0,3 0 0 ГИСО также имеет ограниченное значение, роль повтор- желудок 235 66,4 209 58,2 ных операций исследуется. До недавнего времени заболе- тонкая кишка 102 28,8 125 34,8 вание считалось фатальным. Понимание ключевого цито- прямая кишка 5 1,4 5 1,4 генетического механизма, ответственного за опухолевую другое 12 3,4 18 5 трансформацию и прогрессию, привело к созданию и неизвестно 0 0 2 0,6 Показано, что ключевым механизмом в патогенезе ГИСО и опухолевой прогрессии является мутация рецеп- тора гена c-kit, приводящая к независимому от лиганда ау- тофосфорилированию рецептора с последующей его ак- тивацией. В большинстве ГИСО (60–70%) мутация обнавнедрению в клиническую практику при лечении ГИСО низкомолекулярного тирозинкиназного ингибитора ссти после радикального оперативного лечения без допол- нительного лечения составляет всего 5 лет. Ранее было продемонстрировано, что важными критериями опреде- ления прогноза ГИСО являются размер опухоли и митоти- ческий индекс [5]. Больные с размером опухоли более 5 см и митотическим индексом 5 и более в 50 полях зрения при большом увеличении относятся к группе высокого риска. В настоящее время факторами неблагоприятного прогно- за также считаются локализация опухоли в тонкой кишке и разрыв капсулы опухоли. Принимая во внимание дока- зательства эффективности терапии иматинибом при ме- тастатических ГИСО, а также высокий риск рецидива у па- циентов после радикальной операции, были инициирова- ны исследования по оценке эффективности адъювантной терапии иматинибом после хирургического удаления опухоли. Одно из самых крупных рандомизированных исследо- ваний (плацебо-контролируемое двойное слепое) по адъювантной терапии ГИСО (ACOSOG Z9001) было про- ведено в США. С 2002 по 2007 г. в исследовании участвова- ло 230 клиник США и Канады. Критериями включения были следующие показатели: опухоль более 3 см в диа- метре, радикальная (либо R1) операция, возраст старше 18 лет, CD117-положительная опухоль. Критерии исклю- Таблица 1. Краткая характеристика больных в исследовании ACOSOG Z9001 Показатель Плацебо* (n=354) Иматиниб** (n=359) Примечание. *средний возраст 58 лет (от 18 до 91 года); **средний возраст 59 лет (от 18 до 88 лет). KIT- и PDGF-рецепторов – иматиниба (Гливек). В ряде исследований продемонстрировано, что при ГИСО эффективность иматиниба коррелирует с типом мутации в с-KIT и PDGFR-α. У больных с мутациями в 11 экзоне c-KIT-рецептора частота объективных эффектов Таблица 2. Риск метастазирования ГИСО по C.Fletcher [5] Риск малигнизации Размер опухоли, см Число митозов достигает 84% по сравнению с 48% у пациентов с мутациями в 9 экзоне. В редких случаях (мутация D842V) опухо- ли считаются нечувствительными к Гливеку. В настоящее время медиана продолжительности жизни при метастати- ческой форме болезни на фоне лечения Гливеком состав- ляет 5 лет [1]. Несмотря на то что хирургический метод является ос- новным в лечении локализованных форм ГИСО, в 40–90% случаев в последующем развивается местный рецидив или метастатическое поражение [2–4]. Медиана выживаемо- Очень низкий ≤2 <5 Низкий 2–5 <5 Средний <5 6–10 5–10 <5 Высокий >5 >5 >10 Любое Любой >10 Таблица 3. Риск прогрессирования заболевания с учетом локализации опухоли [12] Митотический индекс Размер, см Риск рецидива заболевания, % желудок тонкая кишка двенадцатиперстная кишка прямая кишка ≤5 ≤2 0 0 0 0 >2, ≤5 1,9 8,3 4,3 8,5 >5, ≤10 3,6 * 24 * >10 10 34 52 57 >5 ≤2 * * * 54 >2, ≤5 16 50 73 52 >5, ≤10 55 * 85 * >10 86 86 90 71 *Данных недостаточно. Таблица 4. Риск прогрессирования заболевания по H.Joensuu [11] вовала улучшению показателей безрецидивной выживаемости с 83% в контрольной группе до 97% в группе лече- Риск Размер Митотический Локализация опухоли, см индекс опухоли Очень низкий <2 ≤5 Любая Низкий 2,1–5,0 ≤5 Любая Промежуточный 2,1–5,0 >5 Желудок <5,0 6–10 Любая 5,1–10,0 ≤5 Желудок Высокий Любой Любой Разрыв опухоли >10 Любой Любая Любой >10 Любая >5,0 >5 Любая 2,1–5,0 >5 Не желудочная 5,1–10,0 ≤5 Не желудочная чения: предварительная химиотерапия, лучевая терапия, лечение Гливеком до операции, прием антибиотиков ме- нее чем за 14 дней до включения в исследование, выра- женная кардиальная патология, а также прием пациентом повышенных доз варфарина. Компьютерную или магнит- но-резонансную терапию с внутривенным усилением вы- полняли каждые 3 мес на протяжении 2 лет, затем каждые 6 мес на протяжении еще 3 лет. При возникновении реци- дива болезни «ослепление» прекращали и больным из плацебо-группы предлагали лечение Гливеком. Первона- чально планировали оценить общую выживаемость с на- бором 380 пациентов. В последующем дизайн исследова- ния был несколько изменен, и безрецидивная выживае- мость стала основным анализируемым показателем. При- чины для этого были следующие: первоначальный дизайн исследования был определен в конце 2000 г., когда только появились первые пациенты с ГИСО. В последующем ста- ло ясно, что показатель смертности как конечное собы- тие будет значительно ниже, чем ожидалось на момент начала протокола, вследствие «crossover design» (переход больных из одной группы в другую). Число первоначаль- но запланированных больных оказалось недостаточным для статистического анализа. Решено было его увеличить до 800 больных со сроком наблюдения не менее 3 лет. Промежуточный статистический анализ на оценку мощ- ности и ошибки проводили каждые 6 мес с декабря 2005 г. Из 778 набранных в исследование пациентов: 60 были ис- ключены вследствие ошибок рандомизации и 5 – из-за позднего набора. Таким образом, рандомизация проведе- на у 713 пациентов (табл. 1). Как и следовало ожидать, большинство больных имели опухоли желудка, около 30% – опухоли тонкой кишки. Интересно, что возраст оперированных достигал 90 лет. Каждая 4-я опухоль в обеих группах превышала размер 10 см. При тщательном пересмотре данных 32 пациента из группы лечения и 33 из плацебо-группы были исключены из дальнейшего анализа. В группе лечения Гливеком на- блюдали 30 событий и 5 летальных исходов от разных причин без рецидива болезни. В плацебо-группе зафик- сировано 70 событий, при этом 69 возвратов болезни, 1 летальный исход без рецидива, 7 летальных исходов пос- ле развития рецидива болезни: 5 – от прогрессирования ГИСО, 2 – от других причин. Надо отметить, что первые промежуточные результаты этого исследования были опубликованы в 2007 г. При этом установлено, что адью- вантная терапия иматинибом в течение 1 года способстния. Отсутствие различий в общей выживаемости объяс- нялось коротким сроком наблюдения и назначением те- рапии иматинибом в случае развития рецидива болезни. Столь значительное различие в безрецидивной выживае- мости привело к тому, что организаторами протокола бы- ло принято решение об открытии результатов и пациен- там из плацебо-группы было предложено лечение Гливе- ком. Достаточно любопытным выглядит анализ осложне- ний при лечении иматинибом. Такие специфические ос- ложнения таргетной терапии, как дерматит и отеки, в не- значительной степени встречались и в группе плацебо. Более того, авторы исследования указывают, что сниже- ние дозы или прекращение лечения имели место у 59 (16%) пациентов в лечебной группе и у 17 (5%) в плацебо- группе. На момент анализа последних данных (конец 2008 г.) не было различий в общей выживаемости. В то же время анализ безрецидивной выживаемости по группам в зависимости от размера опухоли показал достоверные различия в безрецидивной выживаемости во всех 3 груп- пах (3–6, 6–10, >10 см). В этом большом исследовании стратификация проведена только по размеру опухоли. Такие важные прогностические показатели, как митоти- ческий индекс и локализация опухоли, не были оценены. Авторы ссылаются на трудность стандартизации подсче- та митотического индекса при большом участии меди- цинских центров. Наиболее отчетливо безрецидивная выживаемость улучшалась в группе пациентов с разме- ром опухоли более 10 см. Также важно отметить, что че- рез 6 мес после прекращения адъювантной терапии в этой же группе частота рецидива болезни вновь увеличи- валась. В связи с этим авторы предполагают, что в группе высокого риска продолжительность терапии в течение 12 мес может быть недостаточной для предотвращения ре- цидива болезни [2]. Результаты исследования ACOSOG Z9001 послужили ос- нованием для того, чтобы в 2008 г. в США, а в Европе и Рос- сии в 2009 г. Гливек был одобрен в качестве адъювантной терапии при CD117+-ГИСО. В 2008 г. на международном симпозиуме по гастроинте- стинальному раку в Орландо (США) были представлены результаты по протоколу ACOSOG Z9000 [6]. Критерии включения в протокол были следующие: опухоль 10 см и более в диаметре, разрыв капсулы опухоли, ГИСО с нали- чием перитонеальных метастазов менее 5. С 2001 по 2003 г. в исследование включены 107 пациентов. Размер опухоли варьировал от 3 до 42 см (медиана 13 см). В же- лудке опухоль локализовалась в 50% случаев, в тонкой кишке – в 42%. Гливек назначали в дозе 400 мг в течение 1 года. При медиане наблюдения 4 года 1-, 2- и 3-летняя об- щая выживаемость составила 99, 97 и 97%, безрецидивная выживаемость – 94, 73 и 61% соответственно. При сравне- нии с историческим контролем адъювантная терапия в те- чение 1 года достоверно улучшила не только безрецидив- ную, но и общую выживаемость. В Европе в настоящее время проводятся 2 крупных ран- домизированных исследования, в которых изучается це- лесообразность более продолжительной терапии имати- нибом (2 и 3 года) в адьювантном режиме у пациентов со средним и/или высоким риском рецидива. В скандинавском исследовании (Scandinavian Sarcoma Group) совместно с Германией изучается эффективность адъювантной терапии в течение 1 года и 3 лет после ради- кальной операции у пациентов с высоким риском рециди- ва. Официальное название исследования: «Короткая (12 мес) и продолжительная (36 мес) адъювантная терапия Гливеком операбельных ГИСО с высоким риском рециди- ва». В исследование включены 400 пациентов (набор за- кончился в декабре 2008 г.). Критерии включения: опухоли размерами более 10 см, более 10 митозов, более 5 см + бо- лее 5 митозов, спонтанный разрыв опухоли или разрыв капсулы во время операции [7]. Оцениваемые эффекты: общая выживаемость, безрецидивная выживаемость, по- бочные эффекты, ГИСО-специфическая выживаемость. Ожидается, что предварительные результаты будут дос- тупны в 2010 г. В европейском исследовании (EORTC 62024) 900 паци- ентов рандомизировали после радикальной операции по поводу ГИСО с высоким и промежуточным риском реци- дива заболевания [8]. Название протокола: «Радикально оперированные ГИСО с высоким риском рецидива, экс- прессирующие KIT-рецептор: рандомизированное конт- ролируемое исследование по адъювантной терапии Гли- веком в сравнении с динамическим наблюдением». Группа больных, получающих адъювантную терапию (400 мг), в течение 2 лет будет сравниваться с группой наблюдения. Критерии включения: опухоли размерами более 10 см, бо- лее 10 митозов, более 5 см + более 5 митозов (как и в скан- динавском протоколе), а также группа с промежуточным риском: менее 5 см + 6–10 митозов, 5–10 см и менее 5 ми- тозов. Набор пациентов закончился в 2008 г. Планируется изучить общую и безрецидивную выживаемость в зависи- мости от риска прогрессирования, локализации, степени радикальности (R0/R1). Предполагается, что результаты будут опубликованы в 2011–2112 гг. Таким образом, на сегодняшний день проведено 3 круп- ных рандомизированных исследования, из которых ре- зультаты 2 (европейских) пока не доступны для анализа. Сама идея адъювантной терапии лежит на поверхности: большинство ученых предполагает, что воздействовать на минимальную резидуальную болезнь легче, чем на макро- скопически определяемую опухоль. Так, адъювантная те- рапия прочно вошла в арсенал лечения больных сарко- мой Юинга, раком молочной железы, раком толстой и прямой кишки. Несколько лет назад факторами риска для ГИСО считались размер и митотический индекс, затем (наряду с указанными) – локализация и разрыв опухоли (табл. 2–4). Очевидно, что тип мутации в недалеком буду- щем также будет фактором прогноза. Протокол ACOSOG Z9001 показал, что адъювантная терапия Гливеком в тече- ние 1 года достоверно улучшает безрецидивную выживае- мость, а при сравнении с историческим контролем проде- монстрировано улучшение и общей выживаемости при опухолях более 10 см. Продолжительность адъювантной терапии после радикальной операции остается неясной. Когда одного из ведущих экспертов-хирургов R.De Matteo спросили, как долго нужно проводить адъювантную тера- пию при лечении ГИСО, он ответил, что это вопрос «на миллион долларов» («That's the million dollar question».). Подразумевая, что «миллион» означает «важность вопро- са», нельзя не отметить, что в условиях ограниченности бюджета здравоохранения во многих странах, в том числе и России, высокая стоимость лечения также (может быть, даже подсознательно) влияет на принятие решения об адъювантной терапии. Дизайн европейских протоколов подразумевает, что при высоком, а также при промежуточном риске рецидива длительность адъювантной терапии может быть более 1 года. В североамериканских рекомендациях за 2009 г. адъю- вантная терапия рекомендована как опция для пациентов после полного удаления опухоли больным с промежуточ- ным и высоким риском рецидива. При этом продолжитель- ность лечения должна быть не менее 12 мес, при высоком риске продолжительность может быть дольше. При оценке риска должны учитываться независимые факторы прогно- за: размер, митотический индекс и локализация опухоли [9]. В европейских рекомендациях по лечению ГИСО гово- рится, что адъювантная терапия может предлагаться как альтернатива наблюдению за больным при «значитель- ном» риске рецидива в «условиях неопределенности». Подчеркивается, что на сегодняшний день нет четкого консенсуса о продолжительности терапии и показаниях после радикальной операции. Во всяком случае, «доступ- ные данные говорят о рекомендуемом лечении в течение 12 мес» [10]. В европейских рекомендациях мутационный анализ настоятельно рекомендуется для всех ГИСО. В России адъювантная терапия одобрена в октябре 2009 г. Очевидно, что при низком риске рецидива дина- мическое наблюдение предпочтительнее. При высоком риске адъювантная терапия как минимум улучшает безре- цидивную выживаемость и, вероятнее всего, общую выжи- ваемость. Сам по себе факт достоверного улучшения без- рецидивной выживаемости послужил основанием для до- срочного прекращения североамериканского протокола ACOSOG Z9001. В терминах «средний риск» и «высокий риск» существует элемент неопределенности, тем не ме- нее размер и локализация опухоли, митотический индекс позволяют рассчитать риск прогрессирования в процен- тах (см. табл. 3). Риск прогрессирования более 30% счита- ется высоким. Размер опухоли более 10 см, локализация в тонкой кишке в большинстве случаев означают высокий риск рецидива. В ближайшие годы ожидаются результаты рандомизированных исследований о более продолжи- тельной адъювантной терапии ГИСО.