Vektibiks (panitumumab) – novoe monoklonal'noe antitelok retseptoram epidermal'nogo faktora rosta pri lechenii metastaticheskogo kolorektal'nogo raka

Full Text

Введение Колоректальный рак (КРР) в настоящее время занимает 3-е место в мире в структуре заболеваемости злокачест- венными опухолями, уступая лишь раку легкого и раку мо- лочной железы. Примерно у половины пациентов на мо- мент постановки диагноза или позже развивается диссе- минация процесса. Еще 30 лет назад единственным дос- тупным для лечения метастатического КРР (МКРР) препа- ратом был 5-фторурацил (5-ФУ), а средняя продолжитель- ность жизни больных МКРР составляла около 12 мес. Но- вые химиотерапевтические препараты, такие как ирино- текан и оксалиплатин, в сочетании с инфузиями 5-ФУ (ре- жимы FOLFIRI и FOLFOX) позволили увеличить этот пока- затель до 20 мес. С 1990-х годов арсенал химиотерапевта пополняется новым классом противоопухолевых средств моноклональными антителами. В настоящее время для лечения МКРР применяются две группы данных препара- тов: угнетающие опухолевый неоангиогенез и блокирую- щие рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR). Моноклональное антитело к сосудистому эндотелиально- му фактору роста (VEGF) – бевацизумаб, добавленное к химиотерапии, увеличивает время до прогрессирования и продолжительность жизни по сравнению только с химио- терапией. Другим перспективным направлением является терапия, направленная против EGFR. EGFR входит в состав семейства трансмембранных ре- цепторов HER, в которое также входят her-2/neu, EGFR3 и EGFR4. Факторами (лигандами), активирующими EGFR, являются трансформирующий фактор роста-α, эпидер- мальный фактор роста, амфирегулин и эпирегулин. После взаимодействия лиганда с EGFR происходит его гомо- или гетеродимеризация, что приводит к аутофосфорилирова- нию ряда тирозинкиназ. Далее сигналы каскадно переда- ются в ядро клетки, регулируя клеточный рост, пролифе- рацию, ангиогенез, инвазию и метастазирование. Среди анти-EGFR-антител в настоящее время доступны два препарата: цетуксимаб и панитумумаб (Вектибикс). Основное их отличие заложено в структуре. Так, цетукси- маб представляет собой химерное моноклональное анти- тело к EGFR и на 34% состоит из мышиных антител, что может вызывать нежелательную иммунологическую реак- цию. Панитумумаб является на 100% человеческим имму- ноглобулином G2 (IgG2) и обладает большей аффинностью к EGFR, чем его натуральные лиганды. Меньшая иммуногенность препарата позволила в 3 раза снизить час- тоту выраженных инфузионных реакций по сравнению с цетуксимабом, а также отказаться от премедикации. В данной статье будут рассмотрены эффективность и переносимость панитумумаба при терапии МКРР. Исследования I фазы Проведены 2 больших исследования I фазы. В одном из них приняли участие 84 пациента с различными рези- стентными к стандартной терапии опухолями [1]. Часть больных получали препарат в дозе 6 мг/кг каждые 2 нед, другая – 9 мг/кг каждые 3 нед. Среди 11 включенных в ис- следование больных МКРР отмечены 2 частичные регрессии и 5 стабилизаций. Основной дозозависимой токсич- ностью была кожная сыпь. В другом исследовании 96 пациентов получали паниту- мумаб в дозе 0,01–5 мг/кг еженедельно, 6 мг/кг каждые 2 нед или 9 мг/кг каждые 3 нед [2]. Максимально переноси- мая доза не была достигнута, основной токсичностью так- же была кожная сыпь. Среди 39 пациентов МКРР частич- ные ремиссии зафиксированы у 13%. Независимо от режима введения фармакокинетика пре- парата была сходной: концентрации препарата в сыворот- ке не различались, время полужизни составляло 6–8 дней. Выведение панитумумаба, как и нормальных иммуно- глобулинов, осуществляется двумя путями: ретикулоэндо- телиальной системой или путем связывания с рецептора- ми. Не отмечено влияния на фармакокинетику препарата таких параметров, как возраст, пол, раса, функция почек и печени. В настоящее время наиболее часто применяемой дозой является 6 мг/кг каждые 2 нед. Однако в случае 3-недель- ных режимов возможна и дозировка 9 мг/кг каждые 3 нед. Исследования II фазы Основываясь на обещающей активности панитумумаба в исследованиях I фазы при МКРР, было проведено 3 ис- следования II фазы. Суммарно в них приняли участие 350 пациентов МКРР, получившие ранее 1–3 линии химиоте- рапии с включением 5-ФУ, оксалиплатина и/или ириноте- кана [3–5]. В одном из исследований применялась доза 2,5 мг/кг еженедельно, в двух других – 6 мг/кг каждые 2 нед. Вне за- висимости от режима введения эффективность панитуму- маба оказалась сходной: частота объективного ответа со- ставила 4–14%, стабилизации – 21–35%. Медиана времени до прогрессирования была около 8 нед, а медиана продол- жительности жизни варьировала в пределах 7,4–10,1 мес. Основной токсичностью была кожная сыпь, отмечен- ная у 95% больных. Реже встречалось поражение ногтей (около 30%) и глаз (8–17%, все степени). Среди других ви- дов токсичности преобладали диарея (около 25%, включая 1–3% III степени) и гипомагнезиемия (около 10%, включая 3% III степени). При этом частота выраженных инфузионных реакций III степени не превышала 1%. Проанализирована эффективность терапии в зависимости от уровня экспрессии EGFR, определяемой иммуно- гистохимически. Оказалось, что эффекты одинаково час- то регистрировались как при EGFR+, так и EGFR--опухолях. Время до прогрессирования также не различалось. Рандомизированные исследования III фазы Монотерапия в сравнении с симптоматической терапией Первым рандомизированным исследованием панитумумаба, на основании которого он был зарегистрирован в США и Европе, было сравнение его в качестве монотера- пии с симптоматической терапией у больных МКРР, полу- чавших ранее фторпиримидины, иринотекан и оксалип- латин. В исследовании участвовали 463 больных с экс- Рис. 1. PFS в зависимости от статуса K-RAS: панитумумаб в сравнении с симптоматической терапией (BSC). Медиана, нед панитумумаб – нет мутации 12,3 панитумумаб – есть мутация 7,4 BSC – нет мутации 7,3 BSC – есть мутация 7,3 Срок наблюдения, нед прессией EGFR, панитумумаб назначался в дозе 6 мг/кг ка- ждые 2 нед [6]. Основной задачей исследования было улуч- шение выживаемости до прогрессирования. Назначение панитумумаба достоверно повысило частоту объектив- ных ответов с 0 до 10% (p<0,001), стабилизации заболева- ния – с 10% до 27% и выживаемости до прогрессирования с 7,3 нед до 8 нед (p<0,001) по сравнению с аналогичны- ми показателями при симптоматической терапии. Воз- росла и токсичность: выраженные (III и IV степени) по- бочные реакции в группе панитумумаба развились у 33% и 2% больных соответственно, тогда как в контрольной группе они наблюдались у 18% и 2%. Кроме типичной кож- ной сыпи, увеличилась частота диареи (с 11% до 21%, все степени), общей слабости (с 15% до 24%, все степени) и ги- помагниемии (с 1% до 36%, все степени). Лишь у 1 больно- го имела место инфузионная реакция III степени на пани- тумумаб. При прогрессировании заболевания 176 (76%) пациен- тов из группы симптоматической терапии начали тера- пию панитумумабом (crossover), что, по-видимому, и при- вело к отсутствию различий в продолжительности жизни. Эффективность панитумумаба у больных «симптоматиче- ской» группы, переведенных на панитумумаб, соответст- вовала таковой в группе первоначально получавших пани- тумумаб. Медиана продолжительности жизни в обеих группах составила 6,3 мес. Таким образом, в группе паци- ентов, уже получивших всю активную химиотерапию, па- нитумумаб достоверно улучшил выживаемость до про- грессирования и частоту объективных ответов по сравне- нию с одной симптоматической терапией. Факторы, предсказывающие эффективность терапии панитумумабом С целью предсказания эффективности панитумумаба и цетуксимаба исследовали разные молекулярные факторы. На ранних этапах казалось, что наиболее подходящим кандидатом на эту роль является определение экспрессии EGFR на поверхности опухолевых клеток, как это широко используется для определения чувствительности к трасту- зумабу и гормонотерапии при раке молочной железы. Од- нако уже в исследованиях II фазы не было выявлено зави- симости между эффективностью панитумумаба и уровнем экспрессии EGFR. Мутация K-RAS Ген K-RAS является важным участником в передаче сигналов от рецептора EGFR в ядро клетки. Около 40% адено- карцином толстой кишки имеет его мутацию, в результате ген начинает передавать активирующие сигналы даже при отсутствии стимулирующих сигналов со стороны EGFR. Впервые предсказывающее значение мутации K-RAS было продемонстрировано в упомянутом исследовании III фа- зы монотерапии панитумумабом в сравнении с симптома- тической терапией. Оказалось, что при отсутствии мута- ции K-RAS добавление панитумумаба достоверно увеличи- вало медиану выживаемости до прогрессирования с 7,3 до 12,3 нед (p<0,001) и частоту объективного ответа с 0 до 17%, а частоту стабилизаций заболевания – с 12% до 34% по сравнению с симптоматической терапией. В то же вре- мя наличие мутации K-RAS предсказывало неэффектив- ность терапии панитумумабом, результаты которой не от- личались от таковых в группе симптоматической терапии (частота объективного ответа 0%, медиана выживаемости до прогрессирования 7,2–7,3 мес) (рис. 1) [7]. Кроме того, в некоторых исследованиях выявлено нега- тивное влияние цетуксимаба и панитумумаба на эффек- тивность терапии у больных с мутацией гена K-RAS [8, 9]. В настоящее время тестирование на наличие мутации гена K-RAS в 12 и 13 кодонах является обязательным перед на- значением анти-EGFR-антител. Другие молекулярные факторы прогноза В качестве других молекулярных факторов прогноза в ретроспективных анализах показано негативное значе- ние мутации B-RAF и числа копий гена K-RAS. B-RAF явля- ется геном, располагающимся ниже K-RAS в цепочке пере- дачи сигнала от EGFR к ядру. Мутация B-RAF может иметь место лишь при отсутствии мутации K-RAS, что обуслов- ливает резистентность к терапии цетуксимабом и паниту- мумабом [10]. Увеличение числа копий гена K-RAS – другой фактор, определяющий неэффективность терапии анти-EGFR-ан- тителами [11]. Однако все эти данные требуют подтвер- ждения в проспективных исследованиях перед тем, как ре- комендовать их использование в рутинной практике. Кожная сыпь Важным клиническим фактором, предсказывающим ответ на анти-EGFR-терапию, является кожная сыпь. Чем вы- ше ее степень, тем лучше результаты терапии. Впервые это было показано для низкомолекулярных ингибиторов ти- розинкиназ EGFR (гефитиниб, эрлотиниб) у больных ра- ком легкого. В исследовании III фазы монотерапии панитумумабом в сравнении с симптоматической терапией была выявлена прямая корреляция между выраженностью сыпи и выжива- емостью до прогрессирования [12]. Панитумумаб в комбинации с химиотерапией 2-я линия химиотерапии Эффективность панитумумаба во 2-й линии химиотерапии была определена в большом рандомизированном ис- следовании III фазы. В исследовании приняли участие 1083 пациента с прогрессированием заболевания в тече- ние не более 6 мес после завершения 1-й линии химиоте- рапии [13]. В 1-й линии химиотерапии 100% больных по- лучили фторпиримидины, а около 70% – и оксалиплатин. Основной задачей исследования было улучшение выжива- емости до прогрессирования и продолжительности жиз- ни больных без мутации K-RAS. Пациентов рандомизиро- вали на лечение по программе FOLFIRI + панитумумаб 6 мг/кг в 1-й день каждого курса (каждые 2 нед) или на одну химиотерапию FOLFIRI. Лечение продолжалось до про- грессирования или развития токсичности. Среди 1083 включенных в исследование больных 597 (55%) не имели мутацию K-RAS, и эффективность терапии была оценена в данной субпопуляции. Добавление пани- тумумаба достоверно улучшило частоту объективного от- вета с 10% до 35% и выживаемости до прогрессирования с 3,9 мес до 5,9 мес (относительный риск – HR=0,73; 95% до- верительный интервал – 95% ДИ 0,59–0,90; p=0,004). Кро- ме того, наблюдалась тенденция и к улучшению продол- жительности жизни с 12,5 мес до 14,5 мес (HR=0,85; 95% ДИ 0,70–1,04; p=0,12), однако не достигшая статистиче- ской значимости. У пациентов с мутацией K-RAS добавле- ние панитумумаба не повлияло на результаты терапии, и все показатели эффективности были сходны с таковыми при применении только одного режима FOLFIRI (табл. 1). Ценой улучшения результатов лечения явился рост час- тоты побочных явлений за счет специфической для пани- тумумаба токсичности. Так, частота кожной сыпи III–IV степени повысилась с 2% до 37%, диареи – с 9% до 14%, а ги- помагнезиемии – менее чем с 1% до 3%. Тем не менее час- тота летальных осложнений в обеих группах была одина- Таблица 1. Панитумумаб в комбинации с FOLFIRI во второй линии химиотерапии: эффективность в зависимости от статуса K-RAS Показатель Режим Количество больных ОЭ, % Медиана PFS, мес Медиана продолжительности жизни, мес Нет мутации K-RAS FOLFIRI + панитумумаб 303 35 5,9 14,5 FOLFIRI 294 10 3,9; p=0,004 12,5; p=0,12 Есть мутация K-RAS FOLFIRI + панитумумаб 238 13 5,0 11,8 FOLFIRI 248 14 4,9; р=0,14 11,1; p=0,55 Примечание. См. здесь и в табл. 2: ОЭ – общий объективный эффект; PFS – выживаемость без прогрессирования. Таблица 2. Панитумумаб при лечении МКРР: результаты рандомизированных исследований (анализ пациентов без мутации K-RAS) Исследование Режим Количество больных ОЭ, % Медиана PFS, мес Медиана продолжительности жизни, мес 1-я линияPRIME, Douillard, 2009 г. FOLFOX + панитумумаб 325 55 9,6 Не достигнута FOLFOX 331 48 8,0; ОР=0,80; p=0,02 18,8; ОР=0,83; p=0,16 2-я линияAMG-181, Peeters, 2009 г. FOLFIRI + панитумумаб 303 35 5,9, 14,5 FOLFIRI 294 10 3,9; ОР=0,73; p=0,004 12,5; ОР=0,85; p=0,12 3-я линияAmado, 2008 г. Панитумумаб 124 17 2,87 8,1 симптоматическая терапия 119 0 1,7; ОР=0,45; p=0,001 7,6; p>0,05 (был crossover) ковой. Вновь обратила на себя внимание низкая (менее 1%) частота инфузионных реакций III–IV степени на паниту- мумаб. 1-я линия химиотерапии Рис. 2. PFS в зависимости от наличия мутации гена K-RAS: FOLOX ± панитумумаб в 1-й линии химиотерапии МКРР: а – отсутствие мутации K-RAS, б – наличие мутации K-RAS. Медиана PFS В этом году были представлены результаты другого ран- а домизированного исследования – PRIME, в котором срав- нивали комбинацию FOLFOX + панитумумаб 6 мг/кг каж- PFS дые 2 нед c режимом FOFLOX в качестве 1-й линии терапии больных МКРР. В исследовании участвовали 1183 пациента, из которых 656 (55%) не имели мутации K-RAS [8]. Основ- ной задачей исследования было улучшение выживаемости до прогрессирования в зависимости от статуса K-RAS. У больных без мутации K-RAS добавление панитумумаба позволило достоверно увеличить медиану выживаемости до прогрессирования с 8,0 мес до 9,6 мес (HR=0,80, 95% ДИ 0,66–0,97; p=0.02). Также отмечена тенденция и к улучше- нию продолжительности жизни (p=0,16), однако оконча- тельный анализ продолжительности жизни еще преждевременен. Частота объективных ответов увеличилась не- б значительно – с 48% до 55% (табл. 2). PFS Интересные результаты получены у пациентов с мута- цией K-RAS. Оказалось, что панитумумаб не только не улучшал, но даже ухудшал результаты терапии, по сравне- нию с таковыми при применении одного режима FOLFOX. Выживаемость до прогрессирования снизилась с 8,8 мес до 7,3 мес (p=0,02), а медиана продолжительности жизни с 18,7 мес до 15,1 мес (p=0,004; рис. 2). Механизм возможного негативного влияния панитумумаба у больных с мутацией гена K-RAS не известен. Таким образом, применение панитумумаба в комбина- ции с режимами FOLFOX и FOLFIRI в первой и второй лини- ях химиотерапии позволяет достоверно улучшить часто- ту объективных ответов и показатели выживаемости до n (95% ДИ), мес панитумумаб + FOLFOX 325 9,6 (9,2–11,1) FOLFOX 331 8,0 (7,5–9,3) ОР = 0,80 (95% ДИ 0,66–0,97) p=0,02 Время наблюдения, мес Медиана PFS n (95% ДИ), мес панитумумаб + FOLFOX 203 7,3 (6,3–8,0) FOLFOX 201 8,8 (7,7–9,4) ОР = 1,29 (95% ДИ 1,04–1,62) p=0,02 Время наблюдения, мес прогрессирования у больных без мутации гена K-RAS. Совместное применение бевацизумаба и анти-EGFR-антител Бевацизумаб и анти-EGFR-антитела в комбинации с химиотерапией улучшают результаты лечения по срав- нению с одной химиотерапией. Обладая разными меха- низмами действия и отличающимся токсическим про- филем, их совместное применение выглядело перспек- тивным. Многоцентровое исследование III фазы PACCE предполагало рандомизацию больных в группы химио- терапия + бевацизумаб 5 мг/кг или химиотерапия + бева- цизумаб 5 мг/кг + панитумумаб 6 мг/кг. В качестве хими- отерапии применяли как режимы на основе оксалипла- тина (823 пациента), так и иринотекана (230). Основной задачей исследования было улучшение выживаемости до прогрессирования в группе с оксалиплатином. Исследование было досрочно приостановлено после планового промежуточного анализа, который показал ухудшение выживаемости до прогрессирования с 11,4 мес до 10,0 мес (HR=1,27; 95% ДИ 1,06–1,52) и продолжительности жиз- ни с 24,5 мес до 19,4 мес в группе панитумумаб + беваци- зумаб по сравнению с одним бевацизумабом [14]. Перво- начально негативные результаты исследования объясня- ли большей токсичностью в экспериментальной группе: частота кожной сыпи III–IV степени увеличилась с 1% до 36%, диареи III–IV степени – с 13% до 24%, инфекции III–IV степени – с 10% до 19%. Однако в сходном исследо- вании CAIRO-2, в котором сравнивали режимы XELOX + бевацизумаб или XELOX + бевацизумаб + цетуксимаб, вы- живаемость до прогрессирования в группе с цетуксима- бом также оказалась ниже [15]. При этом токсичность в обеих группах была сравнимой. По-видимому, существу- ет определенный антагонизм между двумя классами тар- гетных препаратов, механизм которого еще следует уста- новить. Имеющиеся данные 2 исследований свидетельствуют о недопустимости одновременного применения бевацизума- ба и анти-EGFR антител (панитумумаба и цетуксимаба). Кожная токсичность панитумумаба: профилактика, лечение Кожная токсичность является типичной для панитуму- маба и развивается у подавляющего(более 90%) большин- ства больных, включая 10–12% III–IV степени [8, 13]. Пато- генез кожной токсичности не известен. Известно, что вы- сокая экспрессия EGFR наблюдается в кератиноцитах, кожных и волосяных фолликулах. Возможно, что блоки- рование EGFR приводит к апоптозу в этих клетках. Клини- чески кожная токсичность представлена (в порядке уменьшения частоты) акнеформной сыпью, сухостью, об- разованием трещин, паронихий, изменением ногтей. Сыпь обычно появляется в первые 2–4 нед после начала терапии панитумумабом, при продолжении терапии сте- пень ее выраженности часто уменьшается. Специфиче- ской терапии не существует. В качестве мер профилакти- ки рекомендуется избегать инсоляции, чаще пользоваться увлажняющими кремами. Топические кортикостероиды эффективны лишь в острой фазе, помогая снять зуд. Дли- тельное их использование может лишь усугубить сухость и вызвать истончение кожи. Выраженная (III–IV степени) кожная токсичность чаще всего ассоциирована с присое- динением вторичной бактериальной инфекции и требует местного или системного назначения антибиотиков. В рандомизированном исследовании II фазы STEPP (Skin Toxicity Evaluation Protocol with Panitumumab) изуча- ли возможность профилактики кожной токсичности по- средством раннего назначения терапии (увлажняющее кожу средство, 1% гидрокортизоновая мазь и доксицик- лин внутрь). Пациенты в качестве второй линии химиоте- рапии получали FOLFIRI + панитумумаб 6 мг/кг каждые 2 нед или иринотекан + панитумумаб 9 мг/кг каждые 3 нед [16]. В исследование были включены 95 больных: часть из них с начала химиотерапии получали описанное выше профилактическое лечение сыпи в течение последующих 6 нед, тогда как у остальных данная терапия начиналась лишь при появлении кожной токсичности. Профилактика кожной токсичности позволила более чем в 2 раза сни- зить ее частоту (II степень и более: с 62% до 29%) к 6-й не- деле лечения по сравнению с ее отсроченным лечением. Интересно, что кроме кожной токсичности также более чем в 2 раза уменьшилась частота диарей и нейтропений. Заключение В лечении МКРР за последнюю пару десятилетий произо- шел значительный прогресс. Кроме появления новых хи- миотерапевтических препаратов, арсенал химиотерапевта пополнился двумя классами таргетных препаратов – моно- клональными антителами, блокирующими неоангиогенез, и EGFR. Одним из представителей последнего является па- нитумумаб. Панитумумаб представляет собой полностью человеческий IgG2, связывающийся с EGFR. У больных МКРР, получавших ранее оксалиплатин, иринотекан и фторпиримидины, панитумумаб при монотерапии достоверно увели- чивает выживаемость до прогрессирования по сравнению с одной симптоматической терапией. В этом же исследова- нии впервые было показано, что эффект панитумумаба реа- лизуется только у больных без мутации гена K-RAS. В 2009 г. стали доступны результаты сразу 2 рандомизи- рованных исследований, изучавших роль панитумумаба в комбинации с химиотерапией в 1-й и 2-й линиях МКРР. В обоих исследованиях панитумумаб достоверно увеличил выживаемость до прогрессирования больных без мутации K-RAS. Была также выявлена тенденция и к увеличению продолжительности жизни. Попытка улучшить результаты лечения МКРР путем сов- местного применения бевацизумаба и анти-EGFR-антител не увенчалась успехом: в 2 исследованиях показано ухуд- шение результатов при их одновременном назначении. В настоящее время панитумумаб для монотерапии заре- гистрирован в Евросоюзе и Российской Федерации у больных МКРР без мутации K-RAS, получавших ранее ок- салиплатин, иринотекан и фторпиримидины. Однако, ос- новываясь на результатах успешного применения препа- рата в 1-й и 2-й линиях, в ближайшее время следует ожи- дать расширение показаний к его применению.

About the authors

A A Tryakin

S A Tyulyandin

References

Supplementary files