Glivek v ad\"yuvantnoy terapii gastro-intestinal'nykh stromal'nykh opukholey. Novoe pokazanie – novye vozmozhnosti

Abstract

Высокая частота рецидивов при удалении первичных GIST, а также доказанная эффективность и хорошая переносимость препарата Гливек при лечении первично неоперабельных форм легли в основу изучения применения Гливека в режиме адъювантной терапии.Это послужило основой для проведения 5 крупных рандомизированных исследований, результаты четырех из которых уже позволили сделать определенные выводы. Так, исследование II фазы кооперативной группы ACOSOG Z9000 доказало, что применение Гливека в режиме адъювантной терапии в дозе 400 мг/сут в течение 1 года у пациентов с размером опухоли более 10 см сопровождалось увеличением безрецидивной выживаемости по сравнению с историческим контролем. Была также показана хорошая переносимость длительной терапии Гливеком, большинство имевших место нежелательных явлений относились к легкой и средней степени тяжести.

Full Text

В рамках XIII Российского онкологического конгрес- са 18 ноября 2009 г. состоялся научный симпо- зиум «Гливек в адъювантной терапии гастроинтестинальных стромальных опухолей. Новое по- казание – новые возможности» под председательст- вом заведующей кафедрой онкологии РМАПО чл.-кор. РАМН, проф. И.В.Поддубной и чл.-кор. РАМН, проф. И.С.Стилиди, организованный при поддержке компании «Новартис». В его работе приняли участие авторитетные российские специалисты, занимающиеся исследования- ми в области новейших возможностей лечения онкологи- ческих заболеваний: чл.-кор. РАМН, проф. И.В.Поддубная (РМАПО, кафедра онкологии, Москва) чл.-кор. РАМН, проф. И.С.Стилиди (РОНЦ им. Н.Н.Бло- хина РАМН, Москва) старший научный сотрудник М.П.Никулин (РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва) П.П.Архири (РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва) Во вступительном слове Иван Сократович Сти- лиди очертил основные современные проблемы в облас- ти диагностики и адекватной терапии больных со стро- мальными опухолями желудочно-кишечного тракта (GIST). Отдельно была отмечена важнейшая роль иммуно- гистохимической диагностики и определения CD117 как суррогатного маркера GIST. Было предложено оценить роль адъювантной терапии Гливеком, а также обсудить место и объем хирургического вмешательства в различ- ных клинических ситуациях. Ирина Владимировна Поддубная начала свой доклад «Эра Гливека в лечении GIST» с констатации факта: значи- тельные успехи последних лет в лечении неоперабельных и метастатических форм GIST достигнуты за счет лекарст- венной терапии Гливеком, которая эффективна у 84% больных. Это убедительно подтверждается и сопоставле- нием медианы выживаемости этих пациентов – до эры применения Гливека (19 мес) и после начала активного использования этого препарата (57 мес). В настоящее вре- мя терапия Гливеком – признанный стандарт лечения не- операбельных и/или метастатических форм GIST. В случае операбельных форм основным методом лече- ния является радикальное хирургическое удаление опухо- ли. Однако анализ исторического опыта хирургического лечения показывает, что в первые 5 лет рецидивы развива- ются у 35–65% прооперированных пациентов, т.е. у каждо- го второго больного. А если еще принять во внимание, что наиболее часто опухоль возникает в активном возрасте 40–60 лет и количество выявленных пациентов увеличи- вается год от году, то постановка вопроса о возможно- стях улучшения результатов лечения пациентов с первич- но операбельными GIST абсолютно закономерна и акту- альна. Высокая частота рецидивов при удалении первичных GIST, а также доказанная эффективность и хорошая пере- носимость препарата Гливек при лечении первично не- операбельных форм легли в основу изучения применения Гливека в режиме адъювантной терапии. Это послужило основой для проведения 5 крупных ран- домизированных исследований, результаты четырех из которых уже позволили сделать определенные выводы. Так, исследование II фазы кооперативной группы ACOSOG Z9000 доказало, что применение Гливека в режиме адъю- вантной терапии в дозе 400 мг/сут в течение 1 года у паци- ентов с размером опухоли более 10 см сопровождалось увеличением безрецидивной выживаемости по сравне- нию с историческим контролем. Была также показана хо- рошая переносимость длительной терапии Гливеком, большинство имевших место нежелательных явлений от- носились к легкой и средней степени тяжести. Пресс-релиз Москва, ноябрь 2009 г. Результаты ключевого исследования III фазы ACOSOG Z9001 (более 700 пациентов после первичного хирурги- ческого вмешательства и с размером GIST не менее 3 см) легли в основу регистрации нового показания к примене- нию Гливека – адъювантной терапии у пациентов с пер- вичными GIST после радикального хирургического удале- ния опухоли. Промежуточный анализ этого рандомизи- рованного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования показал, что применение Гливека в после- операционной терапии в течение 1 года сопровождалось достоверным увеличением безрецидивной выживаемости пациентов: 98% по сравнению с 83% в группе плацебо (p<0,0001). Специалисты, занимающиеся лечением GIST, практически единодушно сходятся во мнении: 12 мес адъювантной терапии Гливеком явно недостаточно. Продолжающиеся в настоящее время исследования EORTC 62024 и SSGXVIII/AIO по изучению адъювантной терапии Гливеком у пациентов с GIST высокого и средне- го риска по сравнению с плацебо направлены как раз на определение оптимальной продолжительности адъю- вантной терапии Гливеком и оценки его влияния на об- щую выживаемость. В данных исследованиях суточная до- за Гливека составила 400 мг/сут, а длительность приема в адъювантном режиме – 2 года в исследовании EORTС 62024 и сравнение эффективности адъювантной терапии в течение 1 и 3-х лет (SSGXVIII/AIO), период наблюдения во втором исследовании – до 5 лет. Результаты исследова- ний смогут дать ответ на вопрос об оптимальной продол- жительности адъювантного применения Гливека. Докладчик отметил важность обязательной и коррект- ной оценки риска рецидива GIST, которая на сегодняшний день уже во многом унифицирована: прогностическими факторами являются следующие характеристики опухоли митотический индекс и размер опухоли, а также локали- зация процесса. Факт инвазии слизистой оболочки и раз- рыв капсулы опухоли являются независимыми неблаго- приятными прогностическими признаками. Тип мутации позволяет прогнозировать ответ на терапию, но в настоя- щее время представляет скорее сферу научного интереса. Петр Петрович Архири в своем сообщении остано- вился на вопросах хирургических подходов в лечении первичных локализованных GIST. В проводимом автором исследовании предпринималось хирургическое лечение различного объема у пациентов с локализованными и ме- стно-распространенными и метастатическими GIST. Ав- тором показана целесообразность проведения предопе- рационной терапии Гливеком при комбинированных операциях. Максим Петрович Никулин в докладе «Российский регистр пациентов с Гастроинтестинальными Стромальными Опухолями» остановился на исто- рии развития представлений о GIST. К настоящему времени клиническая картина GIST желудка и тонкой киш- ки достаточно изучена. Первые эпидемиологические ис- следования GIST были выполнены в Скандинавских стра- нах. По мировым данным в среднем в год выявляется 15–20 случаев GIST на 1 млн жителей. Точной статистики подоб- ного рода по России нет, однако, по приблизительным рас- четам, в России должно регистрироваться около 2000 па- циентов в год. В 2007 г. стартовал проект «Российский ре- гистр пациентов с GIST» с целью изучения эпидемиологи- ческих параметров, методов лечения, а также обеспечения обмена информацией в рамках совместных исследований с онкологическими регистрами округов Российской Феде- рации. Этому предшествовал ряд мероприятий: обеспече- ние большинства лабораторий онкологических учрежде- ний маркерами для подтверждения диагноза GIST – выпол- нения иммуногистохимических исследований – CD117 (при поддержке компании «Новартис»), проведение науч- ных конференций с участием ведущих специалистов, анкетирование онкологов по вопросам основных демогра- фических и клинических характеристик пациентов. В ряде учреждений был проведен ретроспективный анализ мор- фологических диагнозов и иммуногистохимическое ис- следование при подозрении на GIST. По предварительным результатам диагностика GIST с локализацией в желудке находится на более высоком уровне, чем в случае локализа- ции в других анатомических отделах желудочно-кишечно- го тракта, а каждый четвертый пациент, к сожалению, по тем или иным причинам не получает адекватного лечения. Докладчик отметил, что создание регистра GIST в нашей стране поможет не только создать инструмент для изуче- ния распространенности/заболеваемости GIST, динамики способов диагностики, но также и оценки внедрения сов- ременных методов лечения этого заболевания. Подводя итоги, председатель симпозиума чл.-кор. РАМН, проф. Иван Сократович Стилиди резюмировал, что пра- вильные эпидемиологические методики, совре- менная и своевременная диагностика GIST, оценка степени риска рецидива, а также широкое внедре- ние в повседневную клиническую практику совре- менных методов терапии, таких как терапия Гливе- ком, теперь и в режиме адъювантной терапии смо- гут значительно улучшить результаты лечения. Таким образом, по мнению ведущих специалистов, несмотря на основную роль хирургического лечения при первично операбельных GIST, достижение столь убеди- тельных результатов эффективности адъювантной тера- пии Гливеком в дозе 400 мг/сут у больных после операции позволяет рассчитывать на то, что этот метод станет та- ким же стандартом терапии больных с первично опера- бельными GIST, каким сегодня является терапия Гливеком у пациентов с неоперабельными формами заболевания. Информация о препарате Гливек Гливек® (иматиниба мезилат), одобрен для ле- чения целого ряда заболеваний: Ph+-хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) во всех фазах более чем в 90 странах мира, в том числе в России, США, странах Европейского союза и Японии; в России и странах Европейского союза Гливек одобрен для лечения взрослых больных с впервые выявленным Ph+-острым лимфобластным лейкозом (Ph+ОЛЛ) в комбинации с химиотерапией, а также в каче- стве монотерапии у больных с рецидивами либо резистентным Ph+ОЛЛ; миелодиспластических/мие- лопролиферативных заболеваний (МДС/МПЗ), связан- ных с генными перестройками рецептора фактора рос- та тромбоцитов (PDGFR) у взрослых пациентов; систем- ного мастоцитоза у взрослых пациентов с неизвестным c-Kit мутационным статусом или при отсутствии D816V c-Kit мутации; гиперэозинофильного синдрома и/или хронического эозинофильного лейкоза у взрослых па- циентов; неоперабельной, рецидивирующей и/или ме- тастатической выбухающей дерматофибросаркомы у взрослых пациентов. При GIST Гливек также одобрен при следующих показаниях: терапия неоперабельных и/или мета- статических злокачественных гастроинтести- нальных стромальных опухолей, позитивных по с- Kit (CD117), у взрослых пациентов. 22 октября 2009 г. состоялась регистрация ново- го показания Гливека (400 мг/день) в Российской Фе- дерации: адъювантная терапия гастроинтести- нальных стромальных опухолей, позитивных по с- Kit (CD117), у взрослых пациентов.