Primenenie Aranozy pri neyroendokrinnykh opukholyakh

Abstract

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) – достаточно редкие опухоли (частота составляет от 2 до 5 случаев на 100 тыс. населения), возникающие из клеток диффузной эндокринной системы и желез внутренней секреции, имеющие разные клинические проявления, связанные с секрецией различных пептидов и нейроаминов. В соответствии с базой данных эпидемиологического надзора и отдаленных результатов США [the US Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) database] распространенность НЭО существенно увеличилась за последние 30 лет. Этому пытаются найти разные объяснения, одно из них, например, улучшение метода диагностики и увеличение осведомленности врачей об этих опухолях.

Full Text

Н ейроэндокринные опухоли (НЭО) – достаточно редкие опухоли (частота составляет от 2 до 5 случа- ев на 100 тыс. населения [1]), возникающие из клеток диффузной эндокринной системы и желез внутренней секреции, имеющие разные клинические проявления, свя- занные с секрецией различных пептидов и нейроаминов. В соответствии с базой данных эпидемиологического надзо- ра и отдаленных результатов США [the US Surveillance Epi- demiology and End Results (SEER) database] распространен- ность НЭО существенно увеличилась за последние 30 лет. Этому пытаются найти разные объяснения, одно из них, на- пример, улучшение метода диагностики и увеличение осве- домленности врачей об этих опухолях. Однако естествен- ное увеличение частоты и распространенности данных опухолей также нельзя исключать на фоне увеличения об- щей продолжительности жизни населения. В то же время при анализе баз данных СК и США улучшения в исходе за- болевания за приблизительно тот же период не получено. Понимание в отношении НЭО остается на зачаточном уровне, с тех пор как Зигфрид Оберндорфер в 1907 г. впер- вые описал опухоли тонкого кишечника и обозначил их термином «карциноид». Большинство НЭО образуется в же- лудочно-кишечном тракте – ЖКТ (55%) и бронхолегочной системе (30%) [2], и эти эндокринные опухоли часто назы- вают карциноидными опухолями (карциноидами). В ЖКТ карциноиды наиболее часто развиваются в тонком кишеч- нике (45%), затем по частоте следуют прямая кишка (20%), аппендикс (17%), ободочная кишка (11%) и желудок (7%) [3–6]. Гораздо реже в литературе описываются случаи кар- циноидов молочной железы, гортани, тимуса и желчного пузыря. Традиционно карциноидные опухоли классифици- руются в соответствии с эмбриональным источником про- исхождения: из передней кишки (дыхательные пути, тимус, желудок, поджелудочная железа), из средней кишки (тон- кий кишечник, аппендикс, проксимальный отдел ободоч- ной кишки) и из задней кишки (дистальный отдел ободоч- ной кишки, прямая кишка, органы мочеполовой системы) [7]. В зависимости от морфологических характеристик кар- циноиды разделяют на типичные и атипичные [8, 9]. Типич- ный карциноид – высокодифференцированная опухоль с четкими гистологическими признаками карциноида (ва- рианты островкового, трабекулярного, железистого, сме- шанного или недифференцированного карциноида). Ати- пичный карциноид характеризуется атипией ядра, фокуса- ми некроза и высоким митотическим индексом. Недавно Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) предложила свою классификацию нейроэндокрин- ных опухолей, основываясь на степени потенциала злока- чественности [10]: 1) высокодифференцированная эндок- ринная опухоль (индекс пролиферации – ИП <2%), 2) вы- сокодифференцированная эндокринная карцинома (ИП >2%, но <15%), 3) низкодифференцированная эндокрин- ная карцинома (ИП >15%), 4) смешанные экзокринно-эн- докринные опухоли и 5) опухолеподобные образования. ИП обычно оценивается по степени экспрессии белка Ki67 при иммуногистохимическом исследовании с помо- щью моноклонального антитела MIB-1. Наиболее частым секретируемым биологически актив- ным веществом при НЭО является серотонин. Высвобож- дение серотонина в системный кровоток вызывает так на- зываемый карциноидный синдром, проявляющийся диа- реей, приливами, бронхоспазмом и со временем измене- нием клапанов правых отделов сердца. Однако часто кли- нические признаки отсутствуют и обнаруживаются позд- нее как проявление большого объема опухоли. На этом ос- новано разделение нейроэндокринных опухолей на «функционирующие» и «нефункционирующие». Диагноз НЭО ставится на основании характерных кли- нических проявлений (например, карциноидный син- дром), маркеров сыворотки (маркеры сыворотки с оцен- кой их специфичности представлены в табл. 1) и тканевых маркеров, определяемых при иммуногистохимическом исследовании (тканевые маркеры, их роль и чувствитель- ность представлены в табл. 2). При обследовании и лечении для каждого пациента не- обходим строго индивидуальный подход, учитывая при- роду опухоли и общее состояние пациента. Методы лече- ния включают операцию с целью излечения (достигается редко) или циторедукции, методы интервенционной ра- диологии (химиоэмболизация и радиочастотная абля- ция), химиотерапию и аналоги соматостатина для конт- роля симптомов, возникающих при высвобождении пеп- тидов и нейроаминов. Исследуются новые биологические препараты и меченный радионуклидами соматостатин. Недостаточное количество значимых рандомизирован- ных исследований и незначительное или отсутствие уве- личения выживаемости за последние 30 лет обусловлены сложностью, разнородностью и редкостью НЭО. При лечении НЭО за рубежом применяют стрептозото- цин – 2-дезокси-2(3-метил-3-нитрозомочевина)-глюкоклиническая онкология Таблица 1. Маркеры сыворотки в качестве диагностических и прогностических факторов при НЭО Маркеры сыворотки Специфичность Общее диагностическое применение Все локализации Хромогранин-А, хромогранин-В,панкреатический полипептид, нейроноспецифическая енолаза Хорионический гонадотропин-α, хорионический гонадотропин-β ВысокаяУмеренная Низкая Специфическое диагностическое применение ТимусБронх Желудок Поджелудочная железа Двенадцатиперстная кишка Подвздошная кишка Толстая кишка Адренокортикотропный гормонАдренокортикотропный гормон, антидиуретический гормон, серотонин (5-гидроксииндолуксусная кислота в моче)Гистамин (U-метилимидазол уксусная кислота), гастринвысвобождающий пептид, рилизинг-фактор гормона роста, вазоактивный интестинальный пептид, протеин, подобный паратиреоидному гормонуГистамин, гастрин ГрелинГастрин, инсулин, проинсулин, глюкагон, соматостатинПроинcулин С-пептид, нейротензин, вазоактивный интестинальный пептид, протеин, подобный паратиреоидному гормону, кальцитонинСоматостатин, гастринСеротонин (5-гидроксииндолуксусная кислота в моче) Нейрокинин А, нейропептид К, вещество РПептид YY, соматостатин УмереннаяУмеренная Низкая Высокая Низкая Высокая Умеренная Высокая Высокая Умеренная Умеренная Таблица 2. Тканевые маркеры в качестве диагностических и прогностических факторов при НЭО Тканевые маркеры Роль Применение Чувствительность Хромогранин-А, синаптофизин, Гистопатологическое Выявление нейроэндокринной Высокая нейроноспецифическая енолаза выявление и классификация опухоли Ki67-антиген Индекс пролиферации Оценка уровня клеточной пролиферации Высокая Семейства белков: Ростовые факторы Определение механизмов регуляции Умеренная трансформирующий ростовой и регуляторы пролиферации и потенциальных целей для новых фактор α; трансформирующий лекарственных средств ростовой фактор β; фактор роста эндотелия сосудов; фактор роста эпидермиса Рецепторы к соматостатину Гормональные рецепторы Оценка воздействующего на рецепторы Рецепторы соматостатина – (подтипы 1–5), холецистокинину, лечения, для соматостатина – оценка высокая, рецепторы вазоактивному интестинальному эффекта лечения аналогами соматостатина серотонина – умеренная, пептиду, полипептиду, (либо нерадиоактивными, либо меченными другие рецепторы – низкая активирующему аденилатциклазу радиоизотопами) или недоказанная гипофиза, тахикинину, серотонину, дофамину AF-10, протеин 3, связывающий Онкопротеины или белки, Показатели пролиферации и склонности Низкая или недоказанная инсулиноподобный фактор, контролирующие деление к агрессивному течению и метастазированию Р21 (ингибитор циклинзависимой клетки киназы 1), Р27, антиген CD99, транскрипционый фактор jun-D Молекула адгезии нервных Регуляторы функции клетки Показатели нейроэндокринной Низкая или недоказанная клеток 1, CDX2, фактор терминации дифференцировки и склонности транскрипции 1, гликопротеин к агрессивному течению синаптических пузырьков замин, который в Россию не поставляется. В связи с этим в отделении химиотерапии у больных с НЭО проводится изучение комбинаций с отечественным производным ни- трозомочевины – Аранозой (3-6-L-арабинопиранозил- 1)–1-метил-нитрозомочевиной, которая, так же как и стрептозотоцин, является сахаросодержащим производ- ным. У 25 больных диссеминированными НЭО высокой и умеренной степени дифференцировки с разной локали- зацией первичного очага изучалась эффективность Ара- нозы в разных комбинациях с другими противоопухоле- выми препаратами: доксорубицином (8 больных, оцене- ны 7), кселодой (11 больных, оценены 9), 5-фторураци- лом (4 больных), монотерапией (2 больных). Использова- ли следующие режимы: Араноза 1 г 1 и 2-й день + Кселода 2 г/м2/сут (1 г/м2 2 раза в день) 1–14-й день. Перерыв 1 нед каждые 3–4 нед; Араноза 1 г 1 и 2-й день + доксорубицин 50 мг/м2 3-й день (или эпирубицин 70 мг/м2) каждые 3–4 нед; Араноза 1 г 1 и 2-й день + 5-фторурацил 325 мг/м2 1–5-й день каждые 4 нед; Араноза (монотерапия) 1 г 1, 2, 3-й день; каждые 3–4 нед. Характеристика больных представлена в табл. 3. Локализация метастазов представлена в табл. 4. Лечение, которое получали больные с НЭО, указано в табл. 5. Одновременно с химиотерапией 16 больных получали α-интерферон, 10 больных – аналоги соматостатина в связи с карциноидным синдромом (клиническим или биохимическим). К настоящему времени оценены 22 больных. У 10 имелись клинические проявления синдро- ма, у 21 больного – биохимический «скрытый синдром» (повышение одного из показателей – хромогранин А, 5ОИУК, серотонин, гистамин, гастрин, кальцитонин). Больные со «скрытым синдромом» также получали про- лонгированные аналоги соматостатина: Сандостатин Лар, или октреотид депо. Всего больные получили от 2 до 38 курсов лечения с аранозой. У 2 больных в процессе лече- ния заменялся второй компонент режима: доксорубицин на Темодал, Кселода на цисплатин. У 1 больного из 22 оце- ненных больных (4,6%) отмечен полный эффект (Араноза + 5-фторурацил/лейковорин) в сочетании с иммунными препаратами (α-интерферон, молексан), частичный эф- фект – у 3 (13,6%), стабилизация – у 11 (50%) больных, у 7 современная онкология №3 | том 11 | 2009 | 59 клиническая онкология Таблица 3. Характеристика больных НЭО Локализация первичной опухоли Количество больных Токсичность режимов была незначительная, в основном гематологическая (табл. 7). На рисунке представлена выживаемость без прогрессирования. Легкие 3 Средостение 2 Поджелудочная железа 9 Толстая кишка 2 Тонкая кишка 2 НПО 5 Яичники 1 Почка 1 По предварительным данным, Араноза представляется эффективным препаратом для ЭО и обладает умеренной токсичностью. Отдельно следует упомянуть о мелкоклеточном и круп- ноклеточном раке легкого. Эти злокачественные опухоли включены в гистологическую классификацию НЭО легко- го Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) [11]: Примечание. 25 больных, 22 оценены. Мужчины – 10 больных; женщины – 15 больных; средний возраст 51,6 (23–75) года. типичный карциноид, характеризующийся высокой степенью дифференцировки и низким митотическим индексом; Таблица 4. Локализация метастазов Локализация Количество больных Печень 17 Кости 4 Лимфоузлы 7 Легкие 3 Яичники 1 Брюшина/плевра 2 Число пораженных органов 1 15 6 4 Таблица 5. Лечение, которое получали больные с НЭО Лечение Количество больных Химиотерапия 25 Аналоги соматостатина 10 α-Интерферон 17 Операция 15 Облучение 2 Линии лечения 1-я 13 2-я 9 3-я 1 4-я 1 5-я 1 Таблица 6. Эффективность лечения НЭО режимами с Аранозой Оценены 22 больных От 2 до 38 курсов лечения Полный эффект – 4,6% (1 больной, Араноза + 5-фторурацил/лейко- ворин 5 курсов + интерферон, Молексан; лечится с сентября 2005 г.) Частичный эффект – 13,6% (3 больных) Стабилизация – 50% (у 7 из 11 больных минимальный эффект) Контроль роста опухоли – 68,2% (15 больных) Прогрессирование – 31,8% (7 больных) Безрецидивная выживаемость больных диссеминирован- ным карциноидом при лечении режимами химиотерапии с включением Аранозы. из этих больных наблюдался минимальный эффект в рам- ках стабилизации. Всего контроль роста опухоли отмечен у 15 (68,2%) больных, прогрессирование – у 31,8%. Эффект лечения в зависимости от локализации первич- ной опухоли представлен в табл. 6. атипичный карциноид, характеризующийся более высоким митотическим индексом, меньше 10/10HPF, и от- дельными участками очагового некроза; крупноклеточная нейроэндокринная карцинома, ко- торую бывает сложно отличить от атипичного карцинои- да; характеризуется большим митотическим индексом (>10/10HPF) и более распространенными некрозами; мелкоклеточный рак легких (МКРЛ) – самая низко- дифференцированная НЭО легких, называемая также классической «овсяноклеточной карциномой». Митотиче- ский индекс очень высокий (>80/10 HPF) с обширными зонами некроза. Иммуногистохимические характеристики МКРЛ и круп- ноклеточного рака легкого соответствуют НЭО, но крайне злокачественный потенциал, который обусловливает осо- бое клиническое течение и, соответственно, подходы к ле- чению, заставляет клиницистов рассматривать эти опухо- ли отдельно от НЭО в типичном понимании. Ki67 у этих опухолей превышает 50%. Далее приведены сведения об эффективности нитрозо- производных мочевины при МКРЛ (табл. 8) и эффектив- ные режимы комбинированной химиотерапии рецидив- ного МКРЛ (табл. 9). В отделении химиотерапии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН разработан трехкомпонентный режим химиотера- пии рецидивного МКРЛ с включением отечественного ни- трозопроизводного мочевины – Аранозы. Араноза – 3-/a-L-арабинопиранозил-1-метил-1-нитро- зомочевина – синтезирована в лаборатории химического синтеза РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН в 1975 г. и представ- ляет собой метильное производное нитрозомочевины, в котором носителем цитотоксической группы является моносахарид L-арабиноза. Араноза – противоопухолевое алкилирующее средство, игибирующее синтез ДНК в опу- холевых клетках. Дозолимитирующая токсичность – мие- лосупрессия. Для II фазы исследования рекомендован ре- жим введения 550–800 мг/м2 внутривенно струйно в 5% растворе глюкозы 3 дня подряд или через день с интерва- лом 4 нед. Л.М.Когония представила данные II фазы клинического изучения Аранозы в 1990 г., в ходе которого была проде- монстрирована высокая эффективность при МКРЛ [12]. Из 19 больных диссеминированным МКРЛ у 9 (47,4%) полу- чен объективный эффект, что позволило продолжить изу- чение Аранозы в комбинированной терапии МКРЛ. В исследование включали пациентов с прогрессировани- ем после 1-й линии химиотерапии на основе препаратов платины (цисплатин/карбоплатин). Чувствительная к 1-й линии химиотерапии опухоль была всего у 2 пациентов (ремиссия после 1-й линии лечения составила более 3 мес). Режим химиотерапии был следующим: Араноза 1 г в 1, 2-й день внутривенно струйно + доксорубицин 40 мг/м2 в 1-й день внутривенно струйно + винкристин 1,4 мг/м2 в 1-й день внутривенно струйно. Цикл повторялся через 21 день. В исследование по изучению рецидивного МКРЛ были включены 43 пациента (40 мужчин, 3 женщины). Средний возраст участников составил 55,7 года (от 39 до 70 лет), общее количество проведенных курсов химиотерапии – 153, среднее количество курсов на каждого пациента – 3,6 (от 1 до 8). Объективный эффект составил 23,2%, медиана времени до прогрессирования – 3,2 мес (от 2,87 до 3,53 мес при 60 | современная онкология №3 | том 11 | 2009 Таблица 7. Токсичность режимов с Аранозой Показатель клиническая онкология Гематологическая токсичность, стадия I II III IV абс. % абс. % абс. % абс. % Тромбоцитопения 6 33,3 3 16,7 – – – – Лейкопения 3 16,7 2 11,1 1 5,6 – – Нейтропения 2 11,1 1 1 5,6 1 5,6 Анемия 2 11,1 3 16,7 – – 1 5,6 Негематологическаятоксичность ЛПС – – – – 1 5,6 – – Диарея – – 2 11,1 – – – – Слабость 1 5,6 – – – – – – Тошнота 1 5,6 – – – – – – Гипербилирубинемия 1 5,6 – – – – – – ЩФ↑ 1 5,6 – – – – – – Мерцательная аритмия 1 больной – – – – – – – Примечание. ЛПС – ладонно-подошвенный синдром, ЩФ – щелочная фосфатаза. Таблица 8. Нитрозопроизводные мочевины в лечении МКРЛ Препарат Режим введения Количество пациентов (оценены) Линия лечения ОЭ, % Автор Нимустин 67,9 мг/м2 в/в каждые 6–8 нед 30 1 47 N.Saijo, 1980 Нимустин 100 мг/м2 в/в каждые 6 нед 39 (28) >1 11 R.Joss, 1984 Кармустин 5 мг/кг в/в каждые 6 нед 5 1 0 S.Olshin, 1972 Ломустин 130 мг/м2 п/о каждые 6 нед 25 (25) – 12 D.Stolinsky, 1975 Ломустин 130 мг/м2 п/о каждые 6 нед 41 (34) >1 12 J.Edmonson, 1976 Нитруллин 500 мг/м2 в/в каждые 4 нед 9 1 55 В.А.Горбунова, 2006 Араноза 550 мг/м2 1, 2, 3-й день каждые 4 нед 19 (19) 1 47 Л.М.Когония, 1990 Примечание. В/в – внутривенно, п/о – перорально. Таблица 9. Эффективность комбинированной химиотерапии при рецидивах МКРЛ Комбинация ОЭ, % Предшествующее лечение Автор CAV 13–35 После РЕ Shepherd, 1987; Sculier, 1990 ЕР 20–44 После CAV Evans, 1984; Lopez, 1985; Fukuka, 1991 Паклитаксел + карбоплатин 36–76 Интенсивное лечение САЕ Smit, 1998; Groen, 1999 Араноза + доксорубицин + 20 После РЕ Gorbounova, 2006 винкристин Контроль роста опухоли 55 Гемцитабин + иринотекан 31 Интенсивное лечение M.Domine, 2004 Ст. 33 Рефр. 22 Чувств. 38 Иринотекан + энирубицин 20 Комбинация с ДДП Larson, 2005 Ст. 50 Иринотекан + VP-16 внутрь 55,6 Резистентность 2–4 л. Arbulut, 2005 Иринотекан + карбоплатин 37 Комбинация с ДДП Hugh, 2005 Топотекан + гемцитабин 24 Комбинация с ДДП Belvedere, 2005 Ст. 19 Иринотекан + Гливек 11,8 Интенсивное лечение Mavrondis, 2005 Ст. 26 95% доверительном интервале – ДИ), медиана выживае- мости – 6,94 мес (от 3,24 до 10,64 мес при 95% ДИ), медиа- на времени до прогрессирования у пациентов с объектив- ным эффектом – 5,57 мес (от 3,0 до 8,14 мес при 95% ДИ), медиана выживаемости у пациентов с объективным эффе- ктом – 8,64 мес (от 0,96 до 16,32 мес при 95% ДИ). Величи- на объективного эффекта и медиана выживаемости были сопоставимы с данными основных международных ис- следований по изучению 2-й линии диссеминированного МКРЛ. Ни один пациент не был исключен из исследования вви- ду токсичности. Токсичность III–IV степени зарегистри- рована в виде угнетения гемопоэза: лейкопения – у 4 (10,5%) пациентов, нейтропения – у 10 (26,3%), у 1 паци- ента в связи с нейтропенией и лейкопенией IV степени до- за Аранозы была редуцирована на 50%, а доксорубицина – на 25%. Тошнота/рвота III степени отмечена у 2 пациентов, у ко- торых в качестве премедикации не были назначены анти- эметики из группы блокаторов серотониновых 5-HT3-рецепторов; у 1 пациента развился запор III степени, что потребовало исключения винкристина при проведении очередных курсов химиотерапии, у 1 пациента развился за- пор II степени, что потребовало редукции дозы винкри- стина на 50%. Доза винкристина была редуцирована на 50% еще у 1 пациента в связи с развившейся осиплостью голоса II степени. В связи с нейтропенией II–IV степени отложены 10 курсов химиотерапии (6,5%) на срок не бо- лее 7 дней. Продемонстрирована умеренная эффективность режи- ма Араноза + доксорубицин + винкристин в качестве 2-й линии химиотерапии диссеминированного МКРЛ. Про- филь токсичности был благоприятным. По отдаленным результатам лечения (медиана продолжительности жизни 7 мес) данный режим химиотерапии рецидивного МКРЛ не уступает рекомендованному FDA режиму монотерапии топотеканом. Эта схема может быть рекомендована для широкого клинического применения в лечении рецидив- ного диссеминированного МКРЛ. В заключение хочется перечислить направления рабо- ты, необходимые для улучшения исходов НЭО: усовершенствование единой классификации; дальнейшее изучение клеточной биологии; разработка клеточных линий и моделей на животных; современная онкология №3 | том 11 | 2009 | 61 клиническая онкология накопление генетических данных; выявление маркеров сыворотки для ранней диагно- стики; определение тканевых маркеров для установления происхождения опухоли; разработка молекулярных патологических критериев для определения прогноза; точное определение топографических данных (до и во время операции); определение молекулярных целей для медикаментоз- ного лечения; разработка лучших режимов (вспомогательного) ле- чения остаточной опухоли; образование центров повышения квалификации и клинических групп из специалистов разных профи- лей в области НЭО; создание центральных клинической и патологиче- ской баз данных; отдельное финансирование правительством клиник и научно-исследовательских институтов в отношении редкихзаболеваний.