Klinicheskaya effektivnost'i bezopasnost' primeneniya otechestvennogo rekombinantnogo granulotsitarnogo koloniestimuliruyushchego faktora Neypomaks® u bol'nykh rakom molochnoy zhelezy, poluchayushchikh khimioterapiyu doksorubitsinom i dotsetakselom

Full Text

В недрение в клиническую практику большого коли- чества эффективных схем цитостатической тера- пии позволило, с одной стороны, сделать излечимыми ряд злокачественных опухолей, ранее считавшихся фатальными (герминогенные опухоли, лейкозы, лимфо- мы и т.д.), с другой – поставило перед клиницистами но- вые задачи, обусловленные необходимостью улучшения качества жизни больных и преодоления токсичности про- водимой терапии. Подавление кроветворной функции костного мозга, приводящее к развитию лейкопении, тромбоцитопении и анемии, является одним из наиболее частых и опасных побочных явлений противоопухолевого лечения. Открытие цитокинов, участвующих в регуляции крове- творения, стало значимым событием в медицинской нау- ке, а рекомбинантные технологии сделали их доступными для клинического использования с целью стимуляции ге- мопоэза, поврежденного опухолью и/или воздействием цитостатической терапии. Нейтропения является одним из наиболее частых и опасных побочных эффектов цитостатической терапии. Риск развития инфекционных осложнений напрямую за- висит от продолжительности и глубины нейтропении. Инфекция на фоне снижения количества нейтрофилов характеризуется стремительным течением и высокой ле- тальностью. Кроме непосредственной угрозы для жизни, инфекционные осложнения приводят к необходимости госпитализации и назначения дорогостоящих антибиотиков. Длительная нейтропения зачастую не позволяет проводить химиотерапию в запланированные сроки, мо- жет приводить к редукции доз цитостатиков, что в свою очередь снижает эффективность противоопухолевого ле- чения. Для борьбы с этим наиболее часто используются грану- лоцитарные колониестимулирующие факторы (Г-КСФ). При этом достигается сокращение длительности нейтро- пении, уменьшается риск развития нейтропенической ин- фекции. Все это позволяет сохранить запланированную дозовую интенсивность режима, а в некоторых случаях и интенсифировать режим за счет сокращения интервалов между курсами. Среди эффективных режимов при лечении рака молоч- ной железы (РМЖ) значительное место занимает комби- нация доксорубицин + доцетаксел. Эффективность этого режима в первой линии лечения метастатического РМЖ достигает 70–81% [1, 2]. Однако наряду с его высокой эф- фективностью отмечается и высокая частота развития нейтропении III–IV степени, что связано с риском инфек- ционных осложнений, необходимостью снижения доз препаратов и/или увеличения интервалов между циклами. Согласно результатам обзора B.K. Link, включившего бо- лее 1000 наблюдений, в условиях повседневной клиниче- ской практики по меньшей мере у 45% женщин, получав- ших адъювантную химиотерапию, зарегистрирован хотя бы один эпизод либо переноса курса химиотерапии, либо снижения дозы препаратов; причем в 58% случаев цикл 50 | современная онкология №3 | том 11 | 2009 клиническая онкология Таблица 1. Изменение уровня нейтрофилов в крови на первом и втором циклах химиотерапии AT, 109/л Время исследования Первый цикл химиотерапии Второй цикл химиотерапии + Нейпомакс® p Перед циклом химиотерапии 4,6±2,2 (4,0) 4,0±1,6 (3,7) 0,47 2-й день 8,2±2,9 (8,0) 8,9±3,7 (7,4) 0,39 4-й день 3,8±1,3 (3,85) 31,6±11,6 (29,3) 0,0001* 6-й день 3,2±1,2 (2,9) 11,7±10,1 (9,3) 0,0002* 7-й день 2,3±1,1 (2,45) 6,0±7,3 (3,2) 0,020* 8-й день 1,6±1,3 (1,1) 6,4±7,7 (2,75) 0,0054* 9-й день 1,0±1,2 (0,7) 12,4±9,1 (9,1) 0,0002* 10-й день 0,7±0,9 (0,2) 15,4±7,3 (13,65) 0,0004* 11-й день 0,6±1,3 (0,2) 8,7±3,6 (8,5) 0,0022* 13-й день 0,7±1,0 (0,5) 6,7±9,9 (4,4) 0,0019* 15-й день 1,8±2,2 (0,75) 3,4±1,5 (3,2) 0,004* 21-й день 4,0±1,6 (3,7) 4,0±2,0 (3,75) 1,00 Примечание. Все величины приведены в виде M±sd (med), где M – среднее значение, sd – стандартное отклонение, med – медиана. *Разли- чия являются статистически значимыми. Число нейтрофилов, тыс. Рис. 1. Изменение уровня нейтрофилов на первом и втором циклах химиотерапии АТ (представлены значения медиан числа нейтрофилов, ×109/л). 1 2 4* 6* 7* 8* 9* 10* 11* 13* 15* 21 День первый цикл химиотерапии второй цикл химиотерапии + Нейпомакс® *Различия являются статистически значимыми. переносился вследствие нейтропении. Нейтропения была причиной снижения дозы препаратов у 53% пациенток. Значимость соблюдения дозовой интенсивности при проведении адъювантной химиотерапии у больных ран- ним РМЖ была продемонстрирована в исследовании I.Chirivella и соавт. [3]. В этой работе было показано, что не- соблюдение дозовой интенсивности адъювантной хими- отерапии ассоциируется со снижением безрецидивной и общей выживаемости. По данным T.Evans и соавт. [4], при использовании в ка- честве неоадъювантного лечения режима АТ (доксоруби- цин 60 мг/м2 + доцетаксел 60 мг/м2 каждые 3 нед) у 183 женщин с местно-распространенным РМЖ полное со- блюдение дозоинтенсивности режима было возможным только в 86% случаев от общего числа циклов химиотера- пии. Редукция дозы химиопрепаратов потребовалась у 47 пациенток при проведении 150 циклов лечения, а задерж- ка начала очередного курса – у 26 пациенток (45 циклов). Нейтропения III–IV степени была зарегистрирована у 93% больных, в то время как частота развития фебрильной нейтропении (ФН) и/или нейтропенической инфекции, потребовавшей назначения парентеральной антибакте- риальной терапии, в этом исследовании составила 24%. По данным других авторов [4], при проведении химиоте- рапии доксорубицин + доцетаксел частота развития ней- тропении III–IV степени достигает 93–97%, а ФН – 33–48%, что позволило отнести эту схему к режимам, имеющим вы- сокий риск развития ФН [5]. Согласно рекомендациям ASCO и EORTC, при проведении режимов химиотерапии, имеющих высокий риск развития ФН, оправдано назначе- ние Г-КСФ в качестве первичной профилактики [6]. В Институте биоорганической химии им. М.М.Шемяки- на и Ю.А.Овчинникова РАН под руководством академика РАН А.И.Мирошникова была разработана технология по- лучения отечественного рекомбинантного человеческого Г-КСФ – филграстима (Нейпомакс®). Нейпомакс® (филграстим) – высокоочищенный негли- козилированный белок, состоящий из 175 аминокислот. Вырабатывается лабораторным штаммом бактерии Escherichia coli, в которую методами генной инженерии введен ген Г-КСФ человека. По результатам доклинических исследований, специ- фическая активность, определяемая как способность вы- зывать гемостимулирующие эффекты у лабораторных животных (мыши), величины токсичности и изменения физиологических показателей, вызванных применением препарата Нейпомакс®, была сопоставима с таковыми у других, уже зарегистрированных препаратов филграсти- ма. На основании результатов экспериментального изуче- ния общетоксического действия (острой и подострой то- ксичности) лекарственная форма препарата Нейпомакс® была отнесена к V классу практически нетоксичных ле- карственных веществ [7]. Показано, что препарат не обла- дает пирогенным эффектом и не вызывает раздражения, воспаления или деструкции тканей в месте введения. Нейпомакс®, являясь аналогом человеческого Г-КСФ, обладает эффектами, характерными для своего естествен- ного аналога. При его использовании происходит стиму- ляция клеток-предшественников гемопоэза к пролифера- ции и дифференцировке в зрелые, функционально актив- ные нейтрофилы; стимулируется миграция клеток пред- шественников гемопоэза из костного мозга в перифери- ческую кровь. Целью исследования являлась оценка эффективно- сти и безопасности применения препарата Нейпомакс® у больных РМЖ, получающих неоадъювантную химиотера- пию в режиме доксорубицин 50 мг/м2 + доцетаксел 75 мг/м2 каждые 3 нед. Изучали время до развития нейтропении IV степени (менее 0,5×109/л), ее длительность, время до восстановле- ния нормального числа нейтрофилов (≥2,0×109/л), а так- же частоту развития инфекционных осложнений. Изучена частота увеличения интервала до начала оче- редного курса, а также необходимость снижения доз ис- пользуемых цитостатиков. Материалы и методы В работе проведен сравнительный анализ частоты разви- тия нейтропении после первого курса химиотерапии (без Нейпомакса®) и после второго курса (с Нейпомаксом®). У 21 больной местно-распространенным РМЖ (сред- ний возраст 45,5 года – от 28 до 65 лет) в качестве неоадъ- ювантной химиотерапии применяли в рамках исследова- ния 2 курса химиотерапии в режиме доксорубицин 50 мг/м2 + доцетаксел 75 мг/м2 (1-часовая инфузия на фоне стандартной пре- и постмедикации дексаметозоном). Второй цикл химиотерапии начинали не ранее чем че- рез 21 день от даты проведения 1-го цикла при абсолют- ном числе нейтрофилов 1,5×109/л и более, уровне тром- боцитов 100×109/л и более при условии отсутствия прояв- лений негематологической токсичности I степени (за ис- ключением алопеции). современная онкология №3 | том 11 | 2009 | 51 клиническая онкология Таблица 2. Частота нейтропении у пациенток после химиотерапии Уровень нейтрофилов, ×109/л Первый цикл химиотерапии Второй цикл химиотерапии + Нейпомакс® p абс. % абс. % <2,0 20 95,2 11 52,4 0,012* <1,5 19 90,5 6 28,6 0,0002* <1,0 19 90,5 6 28,6 0,0002* <0,5 19 90,5 2 9,5 <0,0001* Таблица 3. Средняя продолжительность нейтропении Нейтропения, степень (число нейтрофилов, ×109/л) Первый цикл химиотерапии, дни Второй цикл химиотерапии + Нейпомакс®, дни p I–IV (<2,0)II–IV (<1,5)III–IV (<1,0)IV (<0,5 х109/л) 10,8±3,99,4±4,08,9±3,64,9±2,7 1,3±1,70,6±1,00,4±0,70,1±0,3 0,0001*0,0001*0,0001*0,0001* *Различия являются статистически значимыми. Рис. 2. Средняя продолжительность нейтропении. p=0,00006 Регистрируемое на 4-е сутки второго цикла химиотера- пии значимое повышение числа нейтрофилов обусловле- но суммирующим действием Нейпомакса® и дексаметазоp=0,0004 p=0,0003 p=0,003 на, используемого в качестве постмедикации доцетаксела. Таким образом, при введении на втором цикле химио- терапии препарата Нейпомакс® достигнуто значитель- ное и статистически достоверное увеличение числа ней- трофилов на всем протяжении цикла (по 15-й день вклю- чительно). Использование препарата Нейпомакс® на втором цикле химиотерапии АТ позволило статистически достоверно I–IV II–IV III–IV IV Степень первый цикл химиотерапии второй цикл химиотерапии + Нейпомакс® Терапию препаратом Нейпомакс® проводили только после второго цикла и начинали не ранее чем через 24 ч после завершения цикла химиотерапии. Каждая пациент- ка, включенная в исследование, получала Нейпомакс® по 5 мкг/кг (в среднем по 300 мкг) 1 раз в сутки ежедневно, подкожно, до момента достижения количества нейтрофи- лов более 10×109/л (после максимального падения уровня нейтрофилов – надира), но не более 14 дней. Больные по- лучили от 6 до 11 инъекций Нейпомакса® (в среднем по 8 инъекций). Во время обоих циклов показатели клинического ана- лиза крови (с подсчетом абсолютного числа нейтрофи- лов) изучали за 1 сут до введения химиопрепаратов, на 2, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13, 15 и 21-е сутки цикла. ФН считали состояние, при котором число нейтрофи- лов было менее 0,5×109/л и температура, измеренная в ро- товой полости, составляла выше 38,2°С. При анализе данных сравнивали полученные результаты двух циклов химиотерапии – с и без использования Ней- помакса®. Статистически значимыми считались такие из- менения и различия, при которых р<0,05. Статистическую обработку результатов исследования проводили с исполь- зованием пакета статистических программ SPSS 6.0. Результаты Все включенные в исследование пациентки получили по 2 курса химиотерапии доксорубицин + доцетаксел в за- планированных дозах (редукцию дозы цитостатиков не проводили ни у одной пациентки). Максимальное снижение уровня нейтрофилов на пер- вом цикле приходилось на 9–12-й день от начала химио- терапии. При стимуляции гемопоэза препаратом Нейпо- макс®, осуществляемой на втором цикле, максимальное снижение числа нейтрофилов отмечено на 7-е сутки, а уже к 9-м суткам число нейтрофилов практически у всех пациенток было в пределах нормальных значений (табл. 1; рис. 1). Дни снизить частоту развития нейтропении IV степени. На первом цикле химиотерапии без стимуляции гемопоэза у 90% пациенток была нейтропения IV степени, тогда как при использовании препарата Нейпомакс® на втором ци- кле химиотерапии только у 2 (9%) пациенток снизилось число нейтрофилов до уровня менее 0,5×109/л. Существенное различие между циклами наблюдается также по частоте развития нейтропении III степени. Уро- вень нейтрофилов снизился менее 1,0×109/л у 28% паци- енток на фоне введения препарата Нейпомакс®, в то вре- мя как на первом цикле без использования Нейпомакс® таких пациенток было 90% (табл. 2). Средняя продолжительность нейтропении любой сте- пени была статистически достоверно больше на первом цикле химиотерапии (без стимуляции гемопоэза), по сравнению со вторым циклом во время использования Нейпомакс® (табл.3; рис. 2). Среди всех участвовавших в исследовании пациенток отмечен только 1 случай ФН, который произошел во вре- мя первого курса химиотерпиии (без Нейпомакса®). На 9- е сутки первого цикла химиотерапии у больной было за- фиксировано снижение числа нейтрофилов менее 0,5×109/л и температура, измеренная в ротовой полости, выше 38,7°C. ФН осложнилась пневмонией, для лечения которой потребовалось применение парентеральной ан- тибактериальной терапии. Необходимо отметить, что на втором цикле химиотерапии в тех же дозах, но с исполь- зованием Нейпомакса®, у этой пациентки не наблюдали не только ФН, но и вообще нейтропении как таковой. Ми- нимальное значение содержания нейтрофилов на втором цикле химиотерапии составило 6,8×109/л. Таким образом, применение Нейпомакса® во время вто- рого цикла химиотерапии позволило статистически дос- товерно снизить частоту и длительность нейтропении 4-й степени, уменьшить сроки до восстановления нормально- го числа нейтрофилов и избежать развития инфекцион- ных осложнений (табл. 4). Большинство имевшихся нежелательных явлений имело причинно-следственную связь с проводимой химиотера- пией. Из нежелательных явлений, которые могли быть обу- словлены применением Нейпомакса®, следует отметить болезненность в месте введения Нейпомакса® (1 больная) и миалгия с 8-х суток введения Нейпомакса® (1 больная). клиническая онкология Таблица 4. Эффективность Нейпомакса® Показатель Первый цикл химиотерапии Второй цикл химиотерапии + Нейпомакс® Частота развития нейтропении IV степени 19 (90,5%) 2 (9,5%) Среднее время до развития нейтропении IV степени, дни 10 8 Длительность нейтропении IV степени, дни 4,9 0,1 Восстановления нейтрофилов более 2×109/л, день цикла 16 9 Частота инфекционных осложнений 1 0 Заключение Нейпомакс® статистически достоверно увеличивает содержание нейтрофилов у больных, получающих химио- терапию. Частота развития нейтропении IV степени со- кратилась с 90% во время первого цикла без стимуляции гемопоэза до 9% при использовании Нейпомакса® во вре- мя второго цикла химиотерапии. На фоне введения Нейпомакса® выявлено статистиче- ски значимое сокращение средней продолжительности нейтропении всех степеней, а в особенности – IV степени. При введении Нейпомакса® не зарегистрировано ни одного случая развития ФН. Серьезных побочных явлений имевших, какую-либо причинно-следственную связь с исследуемым препара- том, не зафиксировано. Таким образом, Нейпомакс® продемонстрировал высокий уровень эффективности и безопасности при приме- нении у больных РМЖ, получающих химиотерапию. Показано снижение степени и длительности нейтропе- нии при использовании Нейпомакса®, что создает пер- спективу проведения многократных курсов химиотера- пии с возможностью низкого риска осложнений и соблю- дения интенсивности лечения. Использованная методология и получение доказатель- ства эффективности и безопасности Нейпомакса® дают основания для разработки режима доцетаксел + доксору- бицин с укорочением интервалов между курсами, что мо- жет содействовать эффективности лечения. Нейпомакс® может рекомендоваться для применения в период проведения и других режимов химиотерапии, свя- занных с высокой частотой нейтропении. Нейпомакс® может быть использован вместо других препаратов филграстима в период проведения химиоте- рапии.

About the authors

L G Zhukova

M E Abramov

Yu V Vakhabova

A N Lud

A A Obukhov

M R Lichinitser

References

Supplementary files