Rol' rituksimaba v lechenii nekhodzhkinskikh limfom(referativnyy obzor randomizirovannykh klinicheskikh issledovaniy)

Abstract

За последние 30 лет благодаря стремительному развитию молекулярной генетики и иммунологии радикальным образом изменилось представление о биологиилимфопролиферативных заболеваний. Новые данные были отражены в менявших друг друга классификациях лимфом начиная с «морфологической» классификации Раппопорта и заканчивая классификацией ВОЗ 2008 г., учитывающей не только линейную принадлежность лимфомы (В-, Т- или НК- клеточную), но и ее генетические особенности. Полученные знания привели к созданию принципиально новых препаратов направленного или целевого (таргетного) воздействия на опухолевые клетки.

Full Text

З а последние 30 лет благодаря стремительному разви- тию молекулярной генетики и иммунологии радикаль- ным образом изменилось представление о биологии лимфопролиферативных заболеваний. Новые данные были отражены в менявших друг друга классификациях лимфом начиная с «морфологической» классификации Раппопорта и заканчивая классификацией ВОЗ 2008 г., учитывающей не только линейную принадлежность лимфомы (В-, Т- или НК- клеточную), но и ее генетические особенности. Полученные знания привели к созданию принципиально новых препара- тов направленного или целевого (таргетного) воздействия на опухолевые клетки. Наиболее ярким событием стало по- лучение препарата ритуксимаб (Мабтера), представляющего собой химерные моноклональные антитела к белку CD20, находящемуся на поверхности мембраны пре-В-клеток и зрелых лимфоцитов. CD20-молекула экспрессируется на многих опухолях, имеющих В-клеточное происхождение. Внедрение ритуксимаба в широкую лечебную практику обо- значило начало новой эры в лечении лимфом. Впервые риту- ксимаб был одобрен в США FDA (Food and Drug Administra- tion) в 1997 г. для лечения В-клеточных неходжкинских лим- фом, резистентных к другим химиотерапевтическим режи- мам. В дальнейшем показания к применению препарата бы- ли существенно расширены. В настоящее время нет ни од- ной В-клеточной CD20-позитивной лимфомы, при которой ритуксимаб не был бы включен в режим терапии. Преимущества использования ритуксимаба в первой линии терапии у больных фолликулярной лимфомой (ФЛ) были показаны в четырех рандомизированных ис- следованиях. Некоторые детали и результаты этих иссле- дований представлены в табл. 1. Период наблюдения в этих работах составил 4–5 лет, что не много для индолентных лимфом. В связи с этим появи- лась необходимость оценить вклад ритуксимаба в эффек- тивность лечения на большом временном отрезке. Герман- ская группа по изучению индолентных лимфом (German Low Grade Lymphoma Study Group – GLSG) провела исследо- вание, охватывающее период с 1996 по 2005 г. [5]. Авторы сравнили результаты двух последовательных исследований с одинаковыми критериями включения и распределением пациентов по группам риска: первое проспективное рандо- мизированное исследование проведено в 1996–2000 гг. В нем участвовали 1332 больных с III и IV клиническими ста- диями ФЛ, получивших в качестве первой линии лечение по схемам CHOP против MCP без ритуксимаба. Второе исследование было инициировано в 2000 г. Па- циентов лечили по схемам CHOP либо R-CHOP. Результаты лечения больных, получивших только химиотерапию – ХТ (СНОР или МСР), были сравнимы в отношении общей выживаемости и времени до прогрессии. Однако при использовании режима СНОР удалось индуцировать боль- шее количество ремиссий по сравнению с МСР. В целом при сравнении результатов лечения пациентов в исследо- вании GLSG-96 и более позднем GLSG-2000 оказалось, что в последней работе уровень ответа на терапию, время до прогрессии и общая выживаемость были лучше. Данные представлены в табл. 2. Существенным отличием протоко- ла GLSG-2000 было добавление ритуксимаба к ХТ в дозе 375 мг/м2 (всего 8 введений, 1 раз в 21 день), что, по мне- нию авторов, стало причиной улучшения как непосредст- венных, так и отдаленных результатов терапии. Кохрейновская группа по гематологическим опухолям (Cochrane Hematological Malignancies Group – CHMG) опубликовала данные метаанализа 7 рандомизированных контролируемых исследований, охватывающих 15 лет- ний промежуток времени [6]. В анализ были включены данные о 1943 пациентах с рецидивами или впервые вы- явленными ФЛ, лимфомой из клеток зоны мантии (ЛКЗМ) и другими индолентными лимфомами, получивших лече- ние в период с 1990 по 2005 г. Во всех 7 исследованиях проведено сравнение эффективности и токсичности ХТ в сравнении с ХТ в сочетании с ритуксимабом. Оценивали Таблица 1. Результаты рандомизированных исследований эффективности ритуксимаба при лечении индолентных лимфом Исследование; автор n Лимфома Режим Период наблюдения, мес Показатель Статистическая значимость R- R+ М39021; Marcus и соавт.[1] 321 ФЛ CVP vs. RCVP 30 ВДНТ ВДНТ да 7 мес 27 мес GLSG; Hiddemann и соавт. [2] 557 ФЛ CHOP vs. RCHOP 18 ВДНТ ВДНТ да 144/205 195/223 M39023; Heroid и соавт. [3] 358 ФЛ, ЛКЗМ, ЛПЦЛ MCP vs. RMCP 19 БСВ-2 БСВ-2 да 44% 89% FL2000; Salles и соавт. [4] 359 ФЛ CHVP IFN vs. RCHVP IFN 30 БСВ-2,5 БСВ-2,5 да 62% 78% Примечание. ФЛ – фолликулярная лимфома; ЛКЗМ – лимфома из клеток зоны мантии; ЛПЦЛ – лимфоплазмоцитарная лимфома; CVP – циклофосфан, винкристин, преднизолон; CHOP – циклофосфан, доксорубицин, винкристин, преднизолон; MCP – митоксантрон, хлорамбуцил, преднизолон; CHVP – циклофосфан, доксорубицин, винкристин, преднизолон; IFN – интерферон; R- – без ритуксимаба, R+ – с ритуксимабом; ВДНТ – время до неудачи терапии; БСВ-2 – бессобытийная выживаемость двухлетняя; БСВ-2,5: бессобытийная выживаемость за 2,5 года. Таблица 2. Результаты клинических исследований GLSG-96 и GLSG-2000 Исследование Общий ответ, % Время до прогрессии, мес Общая 4-летняя выживаемость, % GLSG-96 88 32 78 GLSG-2000 94 48 89 р 0,0002 <0,0001 <0,0001 клиническая онкология Таблица 3. Результаты 7-летнего наблюдения за пациентами протокола LNH-98.5. (модифицированного)(B.Coiffer и соавт., 2007) Показатель R-CHOP, % CHOP, % p Любое событие 58 76 0,0002 7-летняя БВ 42 25 <0,0001 7-летняя ВБП 52 29 <0,0001 7-летняя БРВ 66 42 0,0001 Смерть 47 65 0,0002 7-летняя ОВ у больных <70 лет 58 38 0,0037 70–74 лет 55 41 0,0876 >74 лет 41 22 0,0569 Примечание. БСВ – бессобытийная выживаемость; ВБП – выживаемость без прогрессии; БРВ – безрецидивная выживаемость; ОВ – общая выживаемость. Таблица 4. Бессобытийная и общая выживаемость пациентов старше 60 лет в исследовании RICOVER-60 Ветки сравнения 3-летняя общая выживаемость, % 3-летняя бессобытийная выживаемость, % 6 × CHOP-14 (n=307) 68 47 8 × CHOP-14 (n=305) 66 53 6 × R-CHOP-14 (n=306) 78 66 8 × R-CHOP-14 (n=306) 72 63 общую выживаемость, частоту ремиссий и контроль над течением болезни. Все перечисленные показатели оказа- лись достоверно лучше в группе пациентов, получавших ритуксимаб. Такие же закономерности сохранились при анализе подгрупп больных с ФЛ и ЛКЗМ. Относительный риск лейкопении и лихорадки был выше у больных, полу- чавших ХТ с ритуксимабом, но это не привело к увеличе- нию инфекционных осложнений. Таким образом, включе- ние ритуксимаба в терапию первой линии или рецидивов заболевания улучшило краткосрочный и отдаленный про- гноз у больных индолентными лимфомами. Тем не менее, несмотря на явные успехи, ФЛ остается не- излечимым заболеванием. Поэтому весьма закономерны попытки продлить ремиссию или уменьшить количество рецидивов с помощью поддерживающей терапии ритук- симабом. Несколько рандомизированных исследований было посвящено этой проблеме. В ECOG 1496 поддержку ритуксимабом проводили в первой ремиссии ФЛ [7]. SAKK 35/98, EORTC20981 и GLSG изучали роль ритуксимаба в поддержке второй или последующих ремиссий[8–10]. В последнем исследовании пациенты с рецидивом индо- лентных лимфом были рандомизированы в группу лечения МСР (митоксантрон, хлорбутин и преднизолон) либо в груп- пу МСР + ритуксимаб. Однако после набора первых 148 па- циентов «ветка» лечения МСР была закрыта в связи с явным преимуществом терапии МСР + ритуксимаб. В дальнейшем все пациенты продолжали получать цитостатическую тера- пию в сочетании с риуксимабом. Больные, достигшие час- тичной или полной ремиссии, подверглись следующей ран- домизации: половина когорты получала поддержку ритукси- мабом, остальные больные оставались под наблюдением без какой-либо дальнейшей терапии. Протокол был закрыт в 2005 г. после рандомизации 195 пациентов в группу с под- держивающей терапией ритуксимабом. Анализ показал, что при медиане наблюдения 26 мес (1–64) медиана длительно- сти ответа не была достигнута в группе с поддерживающей терапией по сравнению с 17 мес в контрольной группе. В 2006 г. в материалах ежегодной конференции Амери- канского общества гематологов (ASH) опубликованы дан- ные дополнительного анализа исследования GLSG [11]. Была выделена группа больных, которые до рецидива за- болевания уже получали ритуксимаб. Таких пациентов бы- ло 18 из 268. Остальным 250 участникам протокола риту- ксимаб в первой линии терапии не назначали. Всем боль- ным проведена индукция ремиссии МСР в сочетании с ри- туксимабом. В дальнейшем 9 человек предлеченных риту- ксимабом были рандомизированы в группу с поддержива- ющей терапией. Таким образом, образовалась группа па- циентов, получавших ритуксимаб на всех этапах лечения. Общий ответ, частота полных ремиссий и медиана выжи- ваемости без прогрессии, после реиндукции были одина- ковы в обеих группах и составила 83, 39% и 15 мес в груп- пе с ритуксимабом по сравнению с 77, 23% и 27 мес в группе без ритуксимаба в первой линии терапии соответст- венно. Шесть пациентов из группы Мабтеры остаются в ремиссии, из них 3 – в ремиссии более 20 мес. В настоящее время серьезных противопоказаний к под- держивающей терапии нет. Кроме того, надо помнить, что в соответствии с российской инструкцией к препарату поддержка ритуксимабом может проводиться как после индукции, так и после реиндукции. Как правило, индолентными лимфомами болеют чаще лица старшего возраста. В последнем приведенном в этом обзоре клиническом исследовании средний возраст со- ставил 62 года (33–80 лет). Ритуксимаб хорошо перено- сится и не вызывает проблем у пожилых пациентов. Доба- вление ритуксимаба для усилении терапевтического эф- фекта ХТ-режимов актуально и при лечении больных аг- рессивными лимфомами старше 60 лет, в частности диф- фузными В-крупноклеточными лимфомами (ДВККЛ). Ре- зультаты лечения старшей возрастной группы пациентов уступают результатам, полученным у более молодых лиц. Первое рандомизированное исследование пациентов старше 60 лет LNH-98.5 проведено французской группой по изучению лимфом (GELA) [12]. В исследовании участвовало 399 пациентов с ДВККЛ в возрасте от 60 до 80 лет, не полу- чавших ранее терапии. Средний возраст составил 69 лет. Большинство больных были отнесены к высокому риску со- гласно международному прогностическому индексу. Лече- ние состояло либо из 8 циклов СНОР, либо 8 циклов R-CHOP, повторявшихся каждый 21 день. Первые результаты были опубликованы в 2002 г. [12]. Количество полных ремиссий было существенно выше в группе R-CHOP и составило 75% в сравнении с 63% в группе СНОР. Резистентность к прово- димой терапии наблюдалась у 18% больных, получавших ритуксимаб, и в 31% – без ритуксимаба. В 2007 г. на конфе- ренции Американского общества клинической онколо- гии (ASCO) были представлены отдаленные результаты исследования [13]. Данные 7-летнего периода наблюдения представлены в табл. 3. Данные исследования свидетельствуют о несомненном превосходстве терапии R-CHOP у пациентов старше 60 лет. Дальнейшего усиления противоопухолевого эффекта у пожилых больных без повышения дозы препаратов мож- но добиться путем интенсификации во времени. Ранее было показано, что режим СНОР, повторяемый каждые 14 дней при условии применения колониестимулирующих факторов, приводит к лучшей выживаемости, чем стан- дартный СНОР-21 [14]. Немецкая группа по изучению не- ходжкинских лимфом высокой степени злокачественно- сти (DSHNHL) провела исследование по лечению ДВККЛ у лиц старше 60 лет RICOVER-60, состоящее из 4 рукавов сравнения [15]. Больные получали 6 или 8 циклов ХТ по схеме СНОР-14 с восемью инфузиями Мабтеры или без нее. В период с 2000 по 2005 г. были рандомизированы 1222 пациента. Результаты суммированы в табл. 4. клиническая онкология Выживаемость пациентов, как общая, так и бессобытий- ная, оказалась достоверно лучше у пациентов, получивших 6 циклов CHOP-14 с восемью инфузиями ритуксимаба. Следу- ет отметить, что во всех группах участники исследования были одинаково подобраны по стадии заболевания, прогно- зу, общему состоянию и прочим показателям. На сегодняш- ний день это исследование единственное, убедительно до- казавшее, что у пожилых больных можно добиться результа- тов, сравнимых с результатами лечения молодых пациентов. Подводя итоги анализа имеющихся на сегодняшний день исследований, можно сделать вывод, что начиная с 2000 г. (с момента внедрения в широкую клиническую практику ритуксимаба – моноклональных антител к CD20) существенно улучшились результаты лечения В- клеточных индолентных и агрессивных лимфом. Приме- нение ритуксимаба как в индукции, так и в поддержке, на сегодняшний момент является едва ли не единственным способом добиться максимального эффекта терапии. Ри- туксимаб обладает таргетным воздействием на злокачест- венные В-клетки, благодаря чему позволяет снизить ток- сичность режима химиотерапии без потери клинического эффекта за счет снижения доз химиопрепаратов.