Targetnaya terapiya rasprostranennogo raka pochki: problema vybora preparata na primere mul'tikinaznykh ingibitorov

Abstract

В течение длительного времени в качестве стандартного подхода к лечению метастазирующего рака почки (РП) использовали иммунотерапию, дававшую эффект лишь у небольшого процента больных. Появление новых знаний в области молекулярной биологии позволило выявить участие ряда путей передачи сигнала в патогенезе развития и прогрессирования почечно - клеточного рака (ПКР), благодаря чему возникла идея создания так называемых таргетных препаратов, специфически ингибирующих эти пути.

Full Text

В течение длительного времени в качестве стандарт- ного подхода к лечению метастазирующего рака почки (РП) использовали иммунотерапию, дававшую эффект лишь у небольшого процента больных. Появ- ление новых знаний в области молекулярной биологии позволило выявить участие ряда путей передачи сигнала в патогенезе развития и прогрессирования почечно-клеточ- ного рака (ПКР), благодаря чему возникла идея создания так называемых таргетных препаратов, специфически ин- гибирующих эти пути. В настоящее время для лечения рас- пространенного РП применяют таргетные препараты трех групп: 1) тирозинкиназные (мультикиназные) ингибиторы сорафениб (Нексавар) и сунитиниб (Сутент); 2) ингиби- торы mTOR – темсиролимус (Торисел) и эверолимус; 3) моноклональные антитела – бевацизумаб (Авастин), при- меняемый в комбинации с интерфероном-α2а. В соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации по урологии сунитиниб и бевацизумаб показаны к применению у пациентов с хорошим и умеренным прогнозом, а ингиби- торы mTOR – у больных с плохим прогнозом в качестве 1-й линии терапии. Другой тирозинкиназный ингиби- тор – сорафениб – предписано применять в качестве 2-й линии терапии распространенного ПКР (см. рисунок). Од- нако в последнее время некоторые аспекты таргетной те- рапии метастазирующего РП начинают пересматриваться. 9 апреля 2009 г. в Москве состоялось 6-е заседание Мос- ковского регионального отделения Российского общества онкоурологов (РООУ), посвященное рассмотрению совре- менных подходов и новейших достижений в диагностике и лечении онкоурологических заболеваний. Большой инте- рес аудитории вызвал доклад об эффективности тар- гетной терапии (в частности, препарата Нексавар) при распространенном РП, сделанный вице-президентом РООУ проф. В.Б.Матвеевым. В докладе было указано, что Нексавар эффективен и безопасен при лечении метаста- зирующего РП, причем в качестве как 1-й, так и 2-й линии терапии. Доклад вызвал много вопросов, поскольку соглас- но европейским рекомендациям, как уже было отмечено, Нексавар рассматривается как препарат 2-й линии ле- чения распространенного РП. Вместе с тем Националь- ная всеобщая онкологическая сеть США рекомендует и Нексавар, и Сутент к применению при метастазирую- щем РП в качестве 1-й или 2-й линии терапии, не отдавая предпочтения какому-либо из этих двух препаратов. современная онкология №3 | том 11 | 2009 | 23 клиническая онкология Терапия РП Рак почки -я линия терапии -я линия терапии Рецидив или IV стадия РП, Преобла- дание светло- клеточной гистоло- гии Участие в клиническом испытании или сунитиниб (категория 1), или темсиролимус (категория 1 – для пациентов с неблагоприятным прогнозом, категория 2В – для отдельных больных, относящихся к другим группам риска*), или бевацизумаб + интерферон (категория 1), или высокодозная терапия интерлейкином-2 для отдельных пациентов, или сорафениб для отдельных пациентов, Прогрес- сирова- ние Участие в клиническом исследова- нии (является наиболее предпоч- тительным) или эверолимус (категория 1 после применения ингибиторов тиро- зинкиназы***), или сорафениб (категория 1 после терапии цитокинами и категория 2А после лечения ингибиторами тирозинкиназы***), или сунитиниб (категория 1 после терапии цитокинами и категория 2А после лечения ингибиторами тирозинкиназы***), или темсиролимус (категория 2А после терапии цитокинами и ка- тегория 2В после лечения ингиинкурабельная медикаментоз- но и хирургиче- ски Несветло- клеточная гистология или поддерживающая терапия** См. руководство по паллиативному лечению NCCN Участие в клиническом исследовании (является наиболее предпочтительным) или темсиролимус (категория 1 для больных с неблагоприятным прогнозом, категория 2А для отдельных пациентов, относящихся к другим группам риска*), или сорафениб, или сунитиниб Химиотерапия (категория 3): гемцитабин или капецитабин, или 5-фторурацил, или флоксуридин или доксорубицин (только при саркоматоидных опухолях), или поддерживающая терапия** См. руководство по паллиативному лечению NCCN биторами тирозинкиназы***), или терапия интерферонами (категория 2В), или высокодозная терапия интерлейкином-2 (категория 2В), или бевацизумаб (категория 2В), или низкодозная терапия интерлейкином-2 ± интерферон (категория 3), или поддерживающая терапия** См. руководство по паллиативному лечению NCCN *Пациенты с неблагоприятным прогнозом ха- рактеризуются наличием ≥3 прогностических факторов уменьшения продолжительности жизни. **Поддерживающая терапия может включать паллиативную лучевую терапию, удаление ме- тастазов, применение бисфосфонатов по пово- ду метастатического поражения костей. ***Например, сорафениб или сунитиниб. Для того чтобы помочь нашим специалистам разо- браться в ситуации и определиться, чем следует руко- водствоваться при выборе таргетного препарата, мы обратились за разъяснениями к проф. В.Б.Матвееву. Существуют ли какие-либо различия в механиз- ме действия Нексавара и Сутента, если учиты- вать их принадлежность к одной фармакологиче- ской группе – тирозинкиназных ингибиторов? В.Б.Матвеев: Мишенями Cутента и Нексавара, как извест- но, являются ферменты – тирозинкиназы. Они участвуют во внутриклеточных каскадах передачи сигнала, активирую- щихся, например, при воздействии на клетку факторов роста (тромбоцитарный – PDGF и фактор роста сосудистого эндо- телия – VEGF). Эти сигнальные пути, запускаемые с рецепто- ров факторов роста и блокируемые мультикиназными инги- биторами, играют важную роль в процессе васкуляризации опухоли и пролиферации опухолевых клеток. Оба препарата имеют сходный, но не одинаковый механизм действия, по- скольку спектры ингибируемых киназ совпадают не полно- стью. Так, сунитиниб, ингибируя тирозинкиназные домены рецепторов VEGF, PDGF, c-KIT и некоторые другие тирозин- киназы, оказывает антиангиогенное действие, препятствуя формированию сосудов в ткани опухоли. К мишеням сора- фениба, помимо некоторых тирозинкиназ, относится и се- рин-треониновая Raf-киназа; таким образом, сорафениб яв- ляется не только ингибитором ангиогенеза, но и подавляет пролиферацию опухолевых клеток. В силу того что эффекты обоих препаратов перекрываются не полностью, перекрест- ная резистентность между ними не развивается. Почему так получилось, что в Европе Сутент рекомендуют в качестве препарата 1-й линии, а Нексавар – 2-й линии терапии распространенного РП, в то время как в США оба препарата равнознач- ны в порядке своего применения? В.Б.Матвеев: Как известно, любые рекомендации осно- ваны на доказательствах, полученных в клинических исследованиях. Нексавар стал первым таргетным препара- том, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США) для лечения пациентов с поздними стадиями ПКР. Одобре- нию Нексавара предшествовало рандомизированное кон- тролируемое исследование III фазы, в котором была про- демонстрирована его эффективность по сравнению с группой плацебо у больных распространенным РП, не от- ветивших на системную иммунотерапию. Позже были проведены исследования III фазы, показавшие эффектив- ность Сутента и Авастина в комбинации с интерфероном в качестве 1-й линии терапии по сравнению с контроль- ной группой, получавшей монотерапию интерфероном. Рандомизированных контролируемых испытаний, напря- мую сравнивающих эффективность и безопасность Су- тента и Нексавара, не проводилось. На основании полученных результатов Европейской ас- социацией по урологии были созданы рекомендации, предписывающие применять Нексавар в качестве средст- ва 2-й линии терапии распространенного РП, а Сутент и Авастин – в качестве 1-й линии. Американская урологиче- ская ассоциация дает несколько другие рекомендации в связи с тем, что в США были проведены так называемые 24 | современная онкология №3 | том 11 | 2009 клиническая онкология исследования широкого доступа, продемонстрировавшие эффективность обоих ингибиторов тирозинкиназ в каче- стве препаратов как 1-й, так и 2-й линии терапии распро- страненного РП. В настоящее время и в Европе начинают пересматривать подходы к таргетной терапии: лечение должно подбираться в зависимости от многих факторов (состояние и возраст пациента, переносимость препара- та, локализация метастазов и др.). Как конкретно перечисленные Вами факторы могут повлиять на выбор таргетного препарата, например, если выбирать между Сутентом и Нек- саваром? В.Б.Матвеев: Если говорить о переносимости, то в це- лом легче переносится терапия Нексаваром. При лечении Сутентом более выражены слабость, кардиотоксичность, при терапии Нексаваром – кожные реакции (ладонно-по- дошвенный синдром). Больным со сниженной фракцией выброса левого желудочка показано назначение Нексава- ра. Возраст пациента также может повлиять на решение врача. В клинических испытаниях Нексавар продемонст- рировал свою эффективность и безопасность у пациентов старше 70 лет, а применение Сутента у этой категории больных не исследовалось. Определяющее значение при выборе препарата может иметь локализация метастазов. Так, было показано, что Нексавар обладает в 2 раза боль- шей, чем Сутент, эффективностью у пациентов с метаста- зами в головной мозг. И заключительный вопрос: могут ли наши со- отечественники-урологи назначать Нексавар как препарат 1-й линии при распространенном РП или все же следует отдавать предпочтение Сутенту или Авастину, полагаясь на рекомендации Европей- ской ассоциации урологов? В.Б.Матвеев: Без сомнения, Нексавар наравне с Сутен- том и Авастином может применяться как препарат 1-го ряда. Более того, результаты проведенного недавно иссле- дования показали, что последовательное назначение Нексавар–Сутент может действовать эффективнее, чем Су- тент–Нексавар. В интервью с В.Б.Матвеевым мы «сфокусировались» только на ингибиторах тирозинкиназ и не затронули ас- пекты применения других таргетных препаратов – Ава- стина и Торисела, поскольку в данном вопросе столь выра- женных противоречий между европейскими и американ- скими рекомендациями нет. В целом следует отметить, что использование тирозинкиназных ингибиторов и Авасти- на в комбинации с интерфероном у пациентов с хорошим и умеренным прогнозом имеет примерно одинаковую эф- фективность (оцениваемую по времени выживаемости без прогрессирования). По крайней мере убедительных данных, подтверждающих обратное, не получено, за ис- ключением исследований на определенных группах па- циентов, например с метастазами в головной мозг. Веро- ятно, в будущем станет возможным определение по раз- личным критериям субпопуляций пациентов, которые лучше всего отвечали бы на какой-то определенный пре- парат. В настоящее время при выборе последовательности назначения препаратов специалисты в большей степени ориентируются на профиль побочных эффектов лекарст- венных средств, а также на индивидуальные особенности и предпочтения пациента. Так, нежелательно назначать Нексавар в тех случаях, когда профессия пациента связана с повышенными механическими нагрузками на кисти и стопы (например, игра на музыкальных инструментах, ба- лет), поскольку при его применении наиболее выражен ладонно-подошвенный синдром. В свою очередь Сутент часто является причиной выраженной слабости, особен- но у больных старшей возрастной группы, что существен- но снижает качество жизни. В этом случае лечение имеет смысл начинать с Нексавара. Таким образом, внимательное рассмотрение перечис- ленных факторов может помочь подобрать наиболее оп- тимальный для пациента препарат и добиться наибольше- го периода выживаемости без прогрессирования при удо- влетворительном качестве жизни.