Mesto tsetuksimaba v terapii metastaticheskogo raka tolstoy kishki

Abstract

Ежегодно в мире регистрируется более 700 тыс. новых случаев колоректального рака (КРР) и 400 – 500 тыс. обусловленных им летальных исходов, что позволяет считать данную патологию очень серьезной медицинской проблемой. Неуклонный рост заболеваемости привел к тому, что согласно прогнозам в первые десятилетия нового тысячелетия рак этой локализации может возникнуть у каждого 16–17-го жителя планеты.Примерно у 35% пациентов в момент установления диагноза уже имеются отдаленные метастазы, из числа радикально оперированных больных еще у 40–60% наступает диссеминация процесса на разных сроках после операции, а общая 5-летняя выживаемость больных метастатическим КРР (МКРР) не превышает 7–8%.Современные режимы химиотерапии МКРР предусматривают использование комбинаций 5-фторурацила (+ лейковорин) с оксалиплатином или иринотеканом. Как свидетельствуют результаты рандомизированных клинических исследований, уровни терапевтического ответа для указанных схем составляют 31–56%, время до прогрессирования (ВДП) – 6,7–9 мес, а общая выживаемость (ОВ) – 14,8–21,5 мес. Хорошей альтернативой 5-фторурацилу является капецитабин.

Full Text

Е жегодно в мире регистрируется более 700 тыс. но- вых случаев колоректального рака (КРР) и 400 – 500 тыс. обусловленных им летальных исходов, что позволяет считать данную патологию очень серьезной меди- цинской проблемой. Неуклонный рост заболеваемости привел к тому, что согласно прогнозам в первые десятиле- тия нового тысячелетия рак этой локализации может воз- никнуть у каждого 16–17-го жителя планеты [1]. Примерно у 35% пациентов в момент установления ди- агноза уже имеются отдаленные метастазы [2, 3], из числа радикально оперированных больных еще у 40–60% насту- пает диссеминация процесса на разных сроках после опе- рации, а общая 5-летняя выживаемость больных метаста- тическим КРР (МКРР) не превышает 7–8% [4]. Современные режимы химиотерапии МКРР предусмат- ривают использование комбинаций 5-фторурацила (+ лей- коворин) с оксалиплатином или иринотеканом. Как свиде- тельствуют результаты рандомизированных клинических исследований, уровни терапевтического ответа для указан- ных схем составляют 31–56%, время до прогрессирования (ВДП) – 6,7–9 мес, а общая выживаемость (ОВ) – 14,8–21,5 мес [5]. Хорошей альтернативой 5-фторурацилу является капецитабин. Пролиферация опухолевых клеток частично опосредо- вана мембранными рецепторами и факторами роста, обна- руженными в организме и являющимися мишенями для но- вого класса таргетных препаратов. Последние годы разви- тия лекарственного лечения ознаменовались интеграцией таргетных агентов – бевацизумаба (Авастин), цетуксимаба (Эрбитукс) и панитумумаба (Вектибикс) – в системную те- рапию МКРР. Способность индуцировать и поддерживать ангиогенез – важнейшее свойство опухоли. Бевацизумаб представляет собой моноклональное антитело (МКА) к фа- ктору роста эндотелия сосудов (VEGF) и блокирует связывание лиганда с рецепторами (VEGFR) на клетках эндотелия, оказывая в комбинации с химиопрепаратами синергичный противоопухолевый эффект. Другим направлением таргет- ной терапии злокачественных новообразований является блокада рецепторов эпидермального фактора роста. Семейство тирозинкиназных рецепторов эпидермаль- ных факторов роста человека (erbB, или HER) состоит из четырех членов: EGFR (HER1, или erbB1), HER2-neu (erbB2), HER3 (erbB3) и HER4 (erbB4). Все они имеют оди- наковое строение и состоят из трех частей, или доменов: экстрацеллюлярного, который связывается с лигандом (фактором роста); трансмембранного (отвечает за проме- жуточную передачу сигнала) и внутриклеточного (тиро- зинкиназного) домена (рис. 1). EGFR представляет собой трансмембранный гликопроте- ин с мол. массой 170 кДа. Его экспрессия определяется в 80–89% случаев рака толстой кишки. В роли лигандов EGFR наиболее часто выступают ростовые факторы EGF и фактор некроза опухоли-α (TGF-α), а также амфирегулин, эпирегу- лин, HB-EGF и β-целлюлин. Они взаимодействуют с рецеп- тором, вызывая его гомодимеризацию (связывание лиган- дом двух идентичных рецепторов) или гетеродимеризацию (связывание мономера EGFR с другим представителем се- мейства, например HER2 или HER3). В результате происхо- дит активация тирозинкиназы во внутриклеточном домене с последующим аутофосфорилированием рецептора и ини- циацией каскадов сигнальной трансдукции, участвующих в процессе пролиферации и опухолевой прогрессии (актива- ция инвазии, метастазирования, включение антиапоптоти- ческих механизмов). Кроме того, TGF-α и EGF могут индуци- ровать процессы опухолевого ангиогенеза (рис. 2) [6, 7]. Существует две группы препаратов, блокирующих EGFR-сигнальный путь: МКА (цетуксимаб, панитумумаб), которые связываются с экстрацеллюлярным доменом ре- 14 | современная онкология №3 | том 11 | 2009 клиническая онкология цептора и «занимают» место лиганда, и малые молекулы – ингибиторы тирозинкиназы (гефитиниб, эрлотиниб), блокирующие процесс фосфорилирования в тирозинки- назном домене (рис. 3). Цетуксимаб (Эрбитукс, «Мерк Сероно», Германия) пред- ставляет собой химерные МКА IgG1, которые связываются с экстрацеллюлярным доменом EGFR. Цетуксимаб обладает высокой специфичностью и примерно в 10 раз большей аффинностью к рецепторам эпидермального фактора рос- та, чем его естественные лиганды EGF и TGF-α. Связывание цетуксимаба с EGFR приводит к димеризации рецепторов с последующим эндоцитозом и внутриклеточной деградаци- ей комплекса антитело–рецептор, в результате чего плот- ность EGFR на поверхности клеток снижается. В дальней- шем цетуксимаб может индуцировать противоопухолевый эффект посредством стимуляции экспрессии Fc-рецепто- ров эффекторных клеток, приводящей к антителозависи- мой клеточно-опосредованной цитотоксичности [8]. Кро- ме реализации иммунных механизмов, конкурентное инги- бирование EGFR цетуксимабом предотвращает индуциро- ванное лигандами фосфорилирование в тирозинкиназном домене и последующую активацию сигнального каскада. Это приводит к подавлению пролиферации, инвазии и ме- тастазирования с одновременной стимуляцией апоптоза и повышением чувствительности клетки к химио- и лучевой терапии [9]. Еще одним важным аспектом применения цету- ксимаба является тот факт, что сигнальный каскад EGFR тес- но связан с VEGF и процессами ангиогенеза посредством фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K), протеин-се- рин/треонинкиназы Akt и имеющейся у млекопитающих молекулярной мишени рапамицина (mTOR). Таким обра- зом, один из важнейших противоопухолевых эффектов це- туксимаба заключается в подавлении избыточной продук- ции VEGF опухолевыми клетками, а значит, и последующе- го неоангиогенеза [10]. Примерно у 4% пациентов выявляют не поддающиеся нейтрализации антитела к препаратам на основе химерных МКА к EGFR. Их появление не связано с аллергическими реакциями и не оказывает влияния на фар- макокинетику и эффективность цетуксимаба. В преклинических испытаниях цетуксимаба выявлены не только самостоятельная противоопухолевая актив- ность и синергизм в комбинации с химиотерапией, но и способность преодолевать резистентность опухолевых клеток к иринотекану [11]. В ходе I фазы исследования цетуксимаба на основании его фармакокинетических характеристик разработан режим еженедельного введения препарата, считающийся в настоя- щее время стандартным: первая доза – нагрузочная (400 мг/м2), затем 250 мг/м2 1 раз в неделю. Позже J.Tabernero [12, 13] была изучена фармакокинетика цетуксимаба при введе- нии его 1 раз в 2 нед в дозе 500 мг/м2. При данном режиме значения концентраций препарата в крови были сопостави- мыми с таковыми при использовании стандартной схемы дозирования. Введение цетуксимаба 1 раз в 2 нед использу- ется в ряде клинических исследований [14–17] и, возможно, станет стандартом для пациентов, получающих химиотера- пию с такой же кратностью введения (FOLFOX и FOLFIRI). Специфическими побочными эффектами цетуксимаба являются акнеподобная сыпь (50–100% больных, III степе- ни – 5–8%), реакции гиперчувствительности (включая ана- филактические реакции, которые наблюдаются крайне редко – в 1,2% случаев) и гипомагниемия [18]. Практически во всех клинических исследованиях показана достоверная взаимосвязь между кожной сыпью, степенью ее выражен- ности и эффективностью цетуксимаба [18, 19]. Возникно- вение сыпи ≥II степени в течение первых 28 дней лечения коррелировало с 2-кратным увеличением медианы ОВ больных (HR 0,58; 95% CI 0,38–0,87; p=0,002) [20]. Аналогичные данные получены в отношении гипомагниемии: снижение магния в сыворотке крови не менее чем на 20% от исходного уровня в течение 3 нед после 1-й инфузии цету- ксимаба было связано с достоверным увеличением объек- тивного ответа с 29,5 до 68%, медианы ВДП с 3,9 до 6,7 мес (p<0,0001) и медианы ОВ с 7,5 до 10,5 мес (p=0,002) [21]. Для уменьшения проявлений кожной токсичности используют местные и системные кортикостероиды и анти- биотики [22], а также крем, содержащий витамин К1 [23, Рис. 1. Строение рецепторов семейства erbB. Рис. 2. EGFR-сигнальный путь. Лиганд Цитоплазма Активация генов Ход цикла клеток Ядро Пролиферация Метастазирование Продолжительность Ангиогенезис жизни клетки/апоптоз Рис. 3. Механизм действия МКА и ингибиторов тирозинкиназ. Специфичный Внеклеточная к рецептору лиганд область Моноклональное антитело Клеточная мембрана Цитоплазма EGFR EGFR-TKIs Подавление пролиферации, инвазии, метастазирования раковых клеток и индуцированного опухолью неоангиогенеза Индукция остановки цикла раковых клеток и потенцирования противоракового действия цитотоксических препаратов и лучевой терапии 24]. Для предотвращения реакций гиперчувствительности, кроме стандартной премедикации антигистаминными препаратами, возможно использование кортикостерои- дов; показано, что эффективность лечения при этом не снижается [25]. Первые нерандомизированные исследования цетук- симаба при МКРР проводились только у больных с EGFR-позитивными опухолями. Позднее было показано, что эффективность препарата не зависит от экспрессии опухолевыми клетками EGFR (ИГХ-исследование). В ря- де работ выявлена тенденция к улучшению результатов лечения цетуксимабом с увеличением числа копий гена EGFR (амплификация EGFR, определяемая FISH-реакци- ей) [26]. В настоящее время наиболее значимым пред- сказывающим маркером является ген KRAS, мутации ко- торого предопределяют высокую вероятность рези- стентности к цетуксимабу. современная онкология №3 | том 11 | 2009 | 15 клиническая онкология Таблица 1. KRAS-статус и эффективность терапии эрбитуксом при химиорефрактерном КРР Автор Терапия Число больных Cравнение «дикого» и мутантного типов мутации общий ответ, % ВДП ОВ всего нет есть Lievre, 2008 Э±х/т 114 78 36 44 vs 0* 31,4 vs 10,1* 14,3 vs 10,1* De Roock, 2008 Э+И 113 67 46 41 vs 0* 24,0 vs 12,0 9,9 vs 6,3* Di Fiore, 2007 Э±х/т 59 43 16 28 vs 0* 23,9 vs 13,0* – Karapetis, 2008 Э 394 230 164 13 vs 1* 16,5 vs 7,8* 9,5 vs 4,5* Примечание. Э – эрбитукс, И – иринотекан, х/т – химиотерапия, vs – против. *Различия статистически достоверны. Таблица 2. Результаты исследования BOND Показатель Эрбитукс + иринотекан Эрбитукс p Частичные регрессии [95% ДИ] 22,9% [18–29] 10,8% [6–18] 0,007 Контроль роста опухоли 55,5% [49–62] 32,4% [24–42] <0,001 Медиана ВДП, мес 4,1 1,5 <0,001 Медиана ОВ, мес 8,6 6,9 >0,05 Примечание. ДИ – доверительный интервал. Таблица 3. Результаты исследований MABEL, LABEL и ELSIE Показатель MABEL (n=1147) LABEL (n=79) ELSIE (n=123) Общий ответ [95% ДИ] Контроль роста опухоли Медиана ВДП, мес Медиана ОВ, мес 20,1 [17, 9–22, 6]45,2 [42, 3–48, 2]14,1 [13, 0–17, 1]9,2 [8, 6–9, 8] 26,6 [17, 3–37, 7]55,7 [44, 1–66, 9]17,4 [11, 7–18, 9]9,2 [7, 9–10, 8] 13,8 [8, 3–21, 2]49,6 [40, 5–58, 8]12,1 [9, 7–17, 7]9,5 [7, 5–11, 7] Примечание . ДИ – доверительный интервал. Значение KRAS Мутации гена KRAS в 12–13-х кодонах определяются примерно в 40% случаев метастатического рака толстой кишки [27]. При наличии такой мутации KRAS-протеин (р21 ras) активен независимо от EGFR [28, 29], и блокада EGFR с помощью МКА (цетуксимаб или панитумумаб) не приводит к блокаде нижележащих сигнальных путей. Кли- нические исследования подтвердили значение мутации гена KRAS как предиктора резистентности к цетуксимабу при химиорефрактерном КРР (табл. 1). Отсутствие мута- ции достоверно коррелирует с эффективностью цетукси- маба в 1-й линии лечения [34–37]. Имеются также данные об отсутствии эффекта от анти-EGFR-терапии при нали- чии в опухоли мутации B-Raf [38–40]. В настоящее время у больных метастатическим ра- ком толстой кишки перед назначением цетуксимаба ре- комендуется определять статус KRAS. Цетуксимаб в монорежиме при химиорезистентном МКРР В исследовании L.Saltz терапия цетуксимабом проведе- на 57 пациентам с прогрессированием на иринотекансо- держащих схемах [41]. Частичная регрессия достигнута у 10,5% (5/57), стабилизация – у 35% (20/57) больных. Ме- диана ВДП составила 1,4 мес, медиана ОВ – 6,4 мес. H-J.Lenz получил сходные результаты при использова- нии цетуксимаба у 357 больных с химиорезистентным КРР (все они ранее получали иринотекан, оксалиплатин и фторпиримидины) [42]. Уровень частичного ответа соста- вил 12% (40/357), стабилизации – 32% (110/357). Медиана ВДП – 1,4 мес, медиана ОВ – 6,6 мес. После публикации первых результатов проведено ран- домизированное исследование NCIC C0.17, в котором сравнивали цетуксимаб с наилучшей поддерживающей терапией (best supportive care – BSC) [43]. Ранее получав- шие химиотерапию с оксалиплатином, иринотеканом и фторпиримидинами 572 пациента были рандомизирова- ны на 2 группы: цетуксимаб в комбинации с BSC (n=287) или только BSC (n=285). Частичные регрессии зарегист- рированы только в группе цетуксимаба (6,6 и 0%; p<0,005). Цетуксимаб продемонстрировал также явные преимуще- ства по медиане ВДП (1,9 и 1,8 мес соответственно; p<0,0001) и ОВ (6,1 и 4,6 мес соответственно; p<0,0001). Кроме того, в группе цетуксимаба отмечены достоверное улучшение качества жизни и снижение тяжести симпто- мов заболевания по сравнению только с BSC (p<0,05). В результате проведенных исследований цетуксимаб был рекомендован для монотерапии МКРР в случаях не- эффективного предыдущего применения химиотерапии с включением иринотекана или оксалиплатина. Комбинации цетуксимаба с иринотеканом в терапии МКРР Комбинации цетуксимаба с иринотеканом после неудачи иринотекансодержащей терапии (2-я и последующие линии, исследования II фазы) В исследовании BOND сравнивали эффективность ком- бинации цетуксимаба с иринотеканом и монотерапии це- туксимабом при иринотекан-рефрактерном МКРР (про- грессирование в процессе химиотерапии иринотеканом или в срок до 3 мес после ее окончания) [45]. Больные (329 человек) были рандомизированы на 2 группы в соотноше- нии 2:1: 1-я группа получала комбинацию иринотекана с цетуксимабом (n=218), 2-я – монотерапию цетуксимабом (n=111). При наличии у пациентов, получающих моноте- рапию, признаков прогрессирования заболевания допус- кался их перевод в группу комбинированного лечения. До включения в исследование BOND 62,6% больных получа- ли еще химиотерапию на основе оксалиплатина, а 45% па- циентов в комбинированной группе и 39% в группе монотерапии – 3 линии лечения и более . Как показали результаты программы BOND, комбина- ция цетуксимаба с иринотеканом имела достоверные преимущества по сравнению с монотерапией цетукси- мабом как по общей эффективности, так и по частоте контроля роста опухоли, а также по ВДП (табл. 2). В под- группе из 206 больных, ранее получавших иринотекан и оксалиплатин, результаты были аналогичными: 22,2% ча- стичных регрессий для комбинации и 8,5% для моноре- жима (p=0,01). Отсутствие достоверных различий в ОВ авторы объясняют тем, что половина больных в группе цетуксимаба (56 из 111) при прогрессировании были пе- реведены на комбинированное лечение, что позволило добиться еще 4% частичных регрессий и 36% стабилиза- 16 | современная онкология №3 | том 11 | 2009 ций с медианой ВДП 1,4 мес. Очень важно, что эффек- тивность цетуксимаба не зависела от экспрессии EGFR и количества предшествующих линий терапии, вклю- чая оксалиплатин. Основными видами токсичности III–IV степени были диарея (21% для комбинации и 1,7% для монотерапии), астения (14 и 10% соответственно), акнеподобная сыпь (9,4 и 5,2%), нейтропения (9,4 и 0%) и тошнота/рвота (7,1 и 4,3%). Объективный эффект был выше у больных с яв- лениями кожной токсичности, чем без нее. Более высокие показатели ответа на терапию и большая длительность ВДП на фоне комбинированного лечения цетуксимабом и иринотеканом у иринотекан- резистентных больных подтверждают полученные в ходе доклинических исследований данные о синергизме этих препаратов, а также тот факт, что применение цетуксимаба способствует преодолению резистент- ности к иринотекану. Целью многоцентрового неконтролируемого исследования MABEL было изучение эффективности комби- нации цетуксимаба и иринотекана на более крупной ко- горте больных МКРР, рефрактерных к терапии ириноте- каном [46]. В исследование были включены 1147 пациен- тов из 8 стран Европы. Общий уровень ответа составил 20,1%, уровень контроля заболевания – 45,2%, медиана ОВ – 9,2 мес. Сходные данные получены в аналогичных по дизайну исследованиях, проведенных в Латинской Америке (LABEL) [47] и Австралии (ELSIE) (табл. 3) [48]. Полученные данные полностью подтвердили современ- ные представления о роли цетуксимаба в лечении паци- ентов с химиорезистентным МКРР. Комбинация цетуксимаба с иринотеканом после неудачи оксалиплатинсодержащей терапии (2-я линия лечения, исследование III фазы) В рандомизированном исследовании EPIC (1587 пациентов, 221 центр) изучена целесообразность добавления цетуксимаба к иринотекану у больных с прогрессирова- нием на терапии 1-й линии комбинацией оксалиплати- на с фторпиримидинами [49]. Показано, что цетуксимаб с иринотеканом превосходят один иринотекан как по общей эффективности лечения (16 и 4% соответственно; p<0,0001), так и по ВДП (4,0 и 2,6 мес соответственно; p<0,0001). Отсутствие различий в ОВ (10,7 и 10 мес соот- ветственно) объясняется тем, что 47% больных в группе монотерапии иринотеканом в дальнейшем получали це- туксимаб в 3-й линии. Показатели качества жизни оказа- лись достоверно лучшими в группе комбинированной терапии [50]. Таким образом, добавление цетуксимаба к ириноте- кану во 2-й линии терапии МКРР после неудачи режимов с оксалиплатином приводит к достоверному повыше- нию эффективности лечения, увеличению ВДП и улуч- шению показателей качества жизни больных. Комбинации цетуксимаба с иринотеканом в 1-й линии терапии МКРР (исследования III фазы) В многоцентровом исследовании CRYSTAL, обновленные результаты которого были представлены в 2009 г. [51], изучена эффективность и безопасность цетуксима- ба в сочетании с FOLFIRI в 1-й линии лечения МКРР. На 2 группы были рандомизированы 1198 пациентов: 1-я группа (n=599) получала цетуксимаб + FOLFIRI, 2-я (n=599) – только FOLFIRI. Общая эффективность лече- ния составила 46,9 и 38,7% соответственно (p=0,004). До- бавление цетуксимаба приводило к 15% снижению рис- ка прогрессирования болезни и достоверному увеличе- нию ВДП по сравнению с одним FOLFIRI (медиана ВДП 8,9 и 8,0 мес; p=0,048). Достоверных различий в ОВ не на- блюдалось (табл. 4). Хирургическое удаление метастазов в 2 раза чаще удавалось выполнить в группе цетуксимаба, чем в контрольной (7,5 и 3,7% соответственно). Анало- гичные данные получены в отношении резекций Ro (4,8 и 1,7%, HR=3,02 в пользу цетуксимаба, 95% CI 1,45–6,27; p=0,002). клиническая онкология Таблица 4. Результаты исследования CRYSTAL Показатель Эрбитукс + FOLFIRI FOLFIRI p, HR [95% CI] Общий ответ [95% ДИ] 46,9% 38,7% 0,004, HR=1,40 [1, 12–1, 77] Медиана ВДП, мес 8,9 8,0 0,048, HR=0,85 [0, 72–0, 99] Медиана ОВ, мес 19,9 18,6 0,31, HR=0,93 [CI 0,81–1,07] Таблица 5. Взаимосвязь KRAS-статуса и результатов лечения в исследовании CECOG/CORE1.2.001 Группа Эрбитукс + FOLFOX6 [95% CI] Эрбитукс + FOLFIRI [95% CI] Мутация KRAS Нет (n=34) Есть (n=23) Нет (n=28) Есть (n=32) Без прогрессии к 9 мес 53% [35–71] 31% [11–52] 43% [24–63] 23% [7–39] Медиана ВДП, мес 9,1 [8, 3–11, 1] 7,2 [5, 5–9, 7] 8,4 [3, 2–11, 3] 8,1 [7, 3–8, 5] Медиана ОВ, мес 22,5 [17, 1–28, 9] 15,2 [11, 1–7, 3] 19,9 [11,9–NE] 18,9 [14, 5–23, 9] Эффект* 19 (55,9%) 7 (30,4%) 14 (50,0%) 13 (40,6%) КРО** 28 (82,4%) 19 (82,6%) 19 (67,9%) 27 (84,4%) Примечание. *Эффект – полные + частичные регрессии. **КРО – контроль роста опухоли (полные + частичные регрессии + стабилизация). Таблица 6. Результаты лечения Группа XELOX + Б (n=378) XELOX + Б + Ц (n=377) р Медиана ВДП, мес 10,7 9,4 0,01 Медиана ОВ, мес 20,3 19,4 0,16 Объективный эффект, % 50,0 52,7 0,49 Примечание. Ц – цетуксимаб, Б – бевацизумаб. Таблица 7. Сравнение результатов исследований BOND и BOND2 Группа Ц + Б + И Ц + Б Ц + И Ц Объективный эффект, % 38 (р=0,03) 23 (р=0,05) 23 11 Медиана ВДП, мес 8,5 (р<0,01) 6,9 (р<0,01) 4,0 1,5 Примечание. Ц – цетуксимаб, Б – бевацизумаб, И – иринотекан. Токсичность III–IV степени чаще отмечалась в группе цетуксимаба, чем в контрольной: кожные реакции (только III степени) выявлены у 19,7 и 0,2% (p<0,001), инфузион- ные – у 2,5 и 0% (p<0,001), диарея – у 15,7 и 10,5% соответ- ственно (p=0,008). KRAS-статус оценен у 540 больных, мутации обнаружены у 192 (35,6%). При анализе всей популяции обнаружена достоверная взаимосвязь между вариантом лечения и KRAS-мутациями по частоте общего ответа (p=0,03), но не по ВДП (p=0,07) и ОВ (p=0,44). В подгруппе с «диким» ти- пом KRAS (n=348) добавление цетуксимаба приводило к достоверному увеличению ВДП по сравнению с одним FOLFIRI (медиана ВДП 9,9 и 8,7 мес, HR=0,68; 95% CI 0,50–0,94; p=0,02). У пациентов с изолированным пораже- нием печени и «диким» типом KRAS эффективность режи- ма цетуксимаб + FOLFIRI достигла 77%. Эти данные перекликаются с результатами исследова- ния CELIM, в котором 109 пациентов с метастазами рака толстой кишки в печень получали неоадъювантную хими- отерапию по схеме цетуксимаб + FOLFOX6 или цетукси- маб + FOLFIRI. В группе без мутации KRAS зарегистрирова- но 70% полных и частичных регрессий, а уровень Rо-ре- зекций у больных с исходно нерезектабельными метаста- зами достиг 34% [52]. Таким образом, включение цетуксимаба в 1-ю линию терапии приводит к повышению эффективности лече- ния и увеличению резектабельности метастазов, а так- же достоверно редуцирует риск прогрессирования забо- левания. Выигрыш в отношении медианы ВДП реализует- ся в подгруппе больных с опухолями без мутации KRAS. Комбинации цетуксимаба с оксалиплатином в терапии МКРР (1-я линия, исследования I/II фазы) Преимущество от добавления цетуксимаба к химиоте- рапии 1-й линии также продемонстрировано в исследова- нии OPUS (в отличие от программы CRISTAL использовал- ся режим на основе оксалиплатина), в котором 337 пациентов метастатическим КРР получали комбинацию цетук- симаба с FOLFOX4 (n=169) или только FOLFOX4 (n=168) [53]. Общая эффективность лечения составила 46 и 36% соответственно (р=0,032), включая 1,2 и 0,6% полных рег- рессий. Медианы ВДП не различались (7,2 и 7,2 мес), одна- ко добавление цетуксимаба ассоциировалось с 80% увели- чением количества резекций (6,5 и 3,6% соответственно) и соответствующим увеличением уровня резекций Rо (4,7 и 2,4%). Профиль безопасности цетуксимаба в комбина- ции с химиотерапией совпадал с имеющейся в настоящее время информацией. Дополнительный анализ подтвердил предикторное значение статуса KRAS [34, 54]. По результатам других исследований, эффективность цетуксимаба с комбинациями на основе оксалиплатина (режимы FOLFOX, FUFOX, XELOX) в 1-й линии терапии МКРР составила 57–72% с контролем роста опухоли 77–95% и медианой ВДП 8,1–12,3 мес [55–57]. Особого внимания заслуживает медиана ОВ, которая достигла в двух исследованиях 28,2 [55] и 30 мес [56]. Сравнение оксалиплатини иринотекансодержащих режимов в комбинации с цетуксимабом Эти программы проводились с целью поиска наилучше- го «партнера» для цетуксимаба. В рандомизированном ис- следовании CECOG/CORE1.2.001 [58], обновленные дан- ные которого были представлены на ASCО-2009 [59], срав- нивали эффективность цетуксимаба в сочетании с FOL- FOX6 (77 больных) или FOLFIRI (74 больных) в 1-й линии терапии метастатического рака толстой кишки. При ана- лизе всей популяции результаты лечения в обеих группах были одинаковыми по всем оцениваемым параметрам, включая уровень времени без прогрессирования к 9 мес (45 и 34%), медиану ВДП (8,6 и 8,3 мес), медиану ОВ (17,4 и 18,9 мес), частоту регрессий (43 и 45%) и контроль роста опухоли (83 и 77% соответственно). KRAS-статус досто- верно коррелировал с исходом (ВДП и ОВ) во всей попу- ляции и в подгруппе цетуксимаб + FOLFOX6. Отсутствие 18 | современная онкология №3 | том 11 | 2009 клиническая онкология достоверной взаимосвязи KRAS-статуса и результата лече- ния комбинацией цетуксимаб + FOLFIRI, возможно, связа- но с небольшим количеством больных с «диким» типом KRAS в этой подгруппе (табл. 5). V.Heinemann и соавт. в 2008 г. начали сравнение цетук- симаба в комбинации с режимами XELOX или XELIRI [60]. В исследования включены 185 больных, результаты оцене- ны у 149 (71 и 78 по группам соответственно). По предва- рительным данным, эффективность обеих комбинаций одинаковая: частота регрессий составила 59 и 54% соот- ветственно, стабилизации – 37 и 31%, контроль роста опу- холи достигнут в 96 и 85% случаев с медианой ВДП 7,9 и 6,7 мес. Медиана ОВ еще не достигнута. Еще более интересными оказались результаты исследо- вания цетуксимаба в комбинации с режимом FOLFIRINOX, предусматривающим одновременное использование ок- салиплатина и иринотекана в сочетании с лейковорином и 5-фторурацилом (n=42). В 1-й линии терапии МКРР об- щая эффективность лечения составила 92%, включая 14% полных и 78% частичных регрессий. Контроль роста опу- холи достигнут в 97% случаев (!), медиана ВДП – 10,0 мес, медиана ОВ – 27,2 мес. Особенно важно, что предвари- тельный отбор больных по статусу KRAS не проводился (ретроспективный анализ ожидается) [61]. Спорные вопросы: одновременное использование двух антител (цетуксимаба и бевацизумаба) Доклинические испытания продемонстрировали си- нергизм между анти-VEGF- и анти-EGFR-агентами [62–65]. Впервые комбинация двух таргетных препаратов в тера- пии МКРР была изучена в исследовании BOND-2 [66]. На 2 группы были рандомизированы 74 пациента, резистент- ные к иринотекану: в 1-й (n=39) получали цетуксимаб (в стандартном еженедельном режиме) + бевацизумаб 5 мг/кг каждые 2 нед + иринотекан (в том же дозовом режи- ме, на котором зарегистрировано прогрессирование бо- лезни), во 2-й (n=35) – цетуксимаб + бевацизумаб без ири- нотекана. Добавление иринотекана к двум таргетным пре- паратам достоверно улучшило результаты лечения (табл. 6). После окончания исследования также проведено срав- нение полученных данных с историческим контролем (исследование BOND, табл. 7). Комбинация из трех препаратов (цетуксимаб + беваци- зумаб + иринотекан) продемонстрировала наилучшие ре- зультаты как по частоте объективных эффектов, так и по ВДП. Добавление бевацизумаба к цетуксимабу или к ком- бинации цетуксимаба с иринотеканом (группы историче- ского контроля) достоверно повышало частоту регрессий и увеличивало медиану ВДП. Впечатляющие данные, полученные в исследовании BOND-2, послужили основой для продолжения изучения комбинации двух таргетных агентов в 1-й линии терапии МКРР. Однако программа CAIRO2, обновленные данные которой представлены в 2009 г., продемонстрировала про- тивоположные результаты [67]. В этом исследовании 755 ранее не леченных больных были рандомизированы на две группы: XELOX + бевацизумаб (n=378) или XELOX + бе- вацизумаб + цетуксимаб (n=377). Оказалось, что добавле- ние цетуксимаба к капецитабину, оксалиплатину и беваци- зумабу достоверно уменьшало ВДП (см. табл. 6), а также снижало качество жизни больных. Различий в эффектив- ности или ОВ не отмечено. В подгруппе больных, получав- ших цетуксимаб, мутантный тип KRAS был связан с досто- верно более коротким ВДП по сравнению с «диким» типом. Возможно, что противоречия в результатах исследова- ний CAIRO2 и BOND2 объясняются различиями в линиях терапии (1-я или 2–3-я), а также в «химиотерапевтических партнерах» (капецитабин + оксалиплатин или ириноте- кан). Однако нельзя исключить негативное взаимодейст- вие между цетуксимабом и бевацизумабом в условиях in vivo. В любом случае одновременное применение анти- VEGF- и анти-EGFR-препаратов в 1-й линии терапии МКРР не рекомендовано. Таким образом, цетуксимаб прочно занял важное место в лечении метастатического рака толстой кишки. Препа- рат достоверно улучшает результаты любой линии химиотерапии, а в монорежиме превосходит наилучшую под- держивающую терапию. Применение цетуксимаба в 1-й линии лечения приводит к существенному увеличению резектабельности метастазов, включая уровень резекций Rо. Предиктором эффективности цетуксимаба является статус KRAS.