Primenenie selena v onkologii

Abstract

Селен – незаменимый, жизненно важный микроэлемент, значение которого в функционировании ряда биологических систем и процессов организмачеловека было оценено не так давно.Роль селена как важного питательного элемента для млекопитающих изучена в 1957 г., когда в эксперименте in vivo обнаружили, что он ингибирует индуцированный некроз печени у крыс.Позднее, в 1973 г. было доказано, что селен является неотъемлемой частью глутатионпероксидазы (в связанной с белком форме аминокислоты селеноцистеина) – фермента, разрушающего гидропероксиды и, таким образом, защищающего мембранные липиды и другие клеточные компоненты против окислительного повреждения свободными радикалами.В настоящее время экспериментально на клеточных и субклеточных модельных системах было показано, что целостность биологических мембран главным образом зависит от интактности системы глутатионпероксидазы, которая играет важную роль в антиоксидантной защитной системе клетки

Full Text

С елен – незаменимый, жизненно важный микроэле- мент, значение которого в функционировании ря- да биологических систем и процессов организма человека было оценено не так давно. Роль селена как важного питательного элемента для млекопитающих изучена в 1957 г., когда в эксперименте in vivo обнаружили, что он ингибирует индуцированный не- кроз печени у крыс [1]. Позднее, в 1973 г. было доказано, что селен является не- отъемлемой частью глутатионпероксидазы (в связанной с белком форме аминокислоты селеноцистеина) – фермен- та, разрушающего гидропероксиды и, таким образом, за- щищающего мембранные липиды и другие клеточные компоненты против окислительного повреждения сво- бодными радикалами [1]. В настоящее время экспериментально на клеточных и субклеточных модельных системах было показано, что целостность биологических мембран главным образом зависит от интактности системы глутатионпероксидазы, которая играет важную роль в антиоксидантной защит- ной системе клетки [1]. В 1979 г. в Новой Зеландии впервые был описан син- дром, обусловленный недостаточностью селена, возника- ющей в результате длительного парентерального питания липидами. Клинически он проявлялся мышечными боля- ми и слабостью. В последующем этот синдром стали назы- вать болезнью Кешана (по названию провинции в Китае с эндемическим дефицитом селена) или эндемической кардиомиопатией, которую описывали преимущественно в районах с низким содержанием селена в почве (Новая Зе- ландия, сельскохозяйственные районы Китая). И уже в 1980 г. получены достоверные данные, что терапия селе- ном позволяет предупредить возникновение болезни Ке- шана. С 1981 по 1985 г. в США также описаны случаи воз- никновения кардиомиопатии или миозитов, являющихся следствием несбалансированной диеты или продолжи- тельного парентерального питания липидами, обусловли- вающего дефицит селена [1]. Селен поддерживает функцию селеносодержащих фер- ментов и селенопротеинов, содержащихся в плазме. Таки- ми ферментами являются: тиоредоксинредуктаза (TRxR), участвующая в регуляции оксилительно-восстановитель- ного обмена во всех клетках организма, 5-дейодаза (ID), катализирующая преобразование тетрайодтиронина в ак- тивный гормон щитовидной железы трийодтиронин. Се- лен оказывает влияние на обмен лейкотриена, тромбокса- на и простациклина. Дефицит селена подавляет реакции иммунной защиты, в особенности неспецифической, кле- точного и гуморального иммунитета [2–4]. На сегодняшний день в литературе описаны предвари- тельные данные об эффективности и целесообразности использования селена как с профилактической целью, так и в качестве сопроводительной терапии у больных злока- чественными новообразованиями. В 90-е годы в Китае были опубликованы предваритель- ные результаты исследования, проведенного с 1984 по клиническая онкология Уровень селена в сыворотке, мкг/л Сывороточный уровень селена у онкологических больных при постановке диагноза. Бронхиальная Рак ЖКТ Онкогинеко- Онкогемато- Здоровые карцинома логические логические Контрольная заболевания заболевания группа Navarro-Alarcon M, Lopez-Martinez MC. Essentiality of selenium in the human body: relationship with different diseases. The Science of the total Environment 2000; 249: 347–71. 1989 г. на территории с высокой частотой заболеваемости первичным гепатоцеллюлярным раком печени (ПГР). Они показали, что дополнительный ежедневный прием селе- нита натрия в дозе 15 мг/кг в столовой соли в течение 5 лет в общей популяции (20 847 человек) может способст- вовать значительному снижению частоты ПГР. Если с 1974 по 1984 г. показатель заболеваемости составлял 41,9:100 000, то в течение последующих 5 лет этот показатель со- ставил 30,8:100 000. В другом исследовании были рандо- мизированы 226 носителей HBsAg (группа повышенного риска развития ПГР) с нормальными показателями функ- ции печени в возрасте от 21 до 63 лет, которым назначали 200 мг селена или плацебо в течение 4 лет. Результаты по- казали, что у 113 человек в группе получающих селен не было выявлено случаев заболеваемости, тогда как из 113 в группе получающих плацебо было зарегистрировано 5 случаев развития ПГР. Применение 200 мг селена в тече- ние 2 лет у 2474 членов семей с ПГР в анамнезе продемон- стрировало следующие результаты: в контрольной группе (1030 человек) у 13 развивался ПГР, заболеваемость соста- вила 1,26%; в группе получающих селен (1444 человека) только у 10 выявлен первичный гепатоцеллюлярный рак печени (0,69%) [5]. Уровень селена влияет на предрасположенность к онко- логическим заболеваниям (см. рис.). Так, по данным J.Brooks и соавт., низкий уровень селена в сыворотке увеличивает риск развития рака предстательной железы в 4–5 раз [6–8]. Н.Oliver и соавт. в рандомизированном двойном слепом ис- следовании продемонстрировали, что у больных аденома- ми толстой кишки в момент постановки диагноза выявляет- ся низкое содержание глутатионпероксидазы и селена в сы- воротке крови. Использование терапии селенитом натрия приводило к нормализации показателей и снижало заболе- ваемость раком толстой кишки. Таким образом, были сдела- ны предварительные выводы о целесообразности и обосно- ванности назначения селена пациентам группы риска [9, 10]. Достоверно известно, что концентрация селена в сыво- ротке у онкологических больных значительно ниже в сравнении со здоровыми. Патогенетическими механиз- мами могут служить: дисфагия при локализации опухоли в верхних отделах ЖКТ, нарушение пассажа пищи, что при- водит к нарушению потребления и усвоения питательных веществ (в том числе селена), а в конечном результате – метаболическим расстройствам [1]. Хирургическое лечение, химиотерапия, лучевая тера- пия оказывают губительное влияние на селеновый статус. Основными побочными явлениями лучевого лечения мо- гут быть: анорексия, тошнота, рвота, диарея, а также син- дром мальабсорбции, которые ведут к потере жидкости, что является одной из причин низкого уровня селена [1]. У пациентов, перенесших хирургическое лечение, потеря жидкости может быть связана с наличием илеостомы, фи- стулы, обильным раневым отделяемым [1]. Таким образом, вследствие дефицита селена увеличивается производство свободных кислородных радикалов, которые повреждают здоровые клетки, развивается выраженный оксидативный стресс [11]. Селен оптимизирует функционирование иммунной си- стемы. C.Broome и соавт. в своих исследованиях показали стимулирующее действие селена за счет усиления иммун- ного ответа посредством увеличения цитокинов (гамма- ИФ), пролиферации и бластотрансформации Т-клеток, увеличения Т-клеток хелперов, активности NK-клеток, ро- ста количества и увеличения активности цитотоксично- сти лимфоцитов. Снижается частота возникновения ин- фекций и супрессия Т-клеток [4]. Сопроводительная терапия селеном при опухолях голов- ного мозга приводит к снижению неврологической сим- птоматики: тошноты, рвоты, головной боли, головокруже- ния, потери координации движений, речевых затруднений, атак Джексона. Нормализуются показатели крови: количе- ство эритроцитов, тромбоцитов и гемоглобина [11]. Цисплатин, широко применяемый цитотоксический препарат, эффективен при опухолях различного происхо- ждения. Однако его использование ограничено нефроток- сичностью (является дозолимитирующим фактором) и умеренной супрессией костного мозга. Оптимальный хи- миопротективный агент должен обладать следующими ха- рактеристиками: уменьшать токсичность химиопрепара- та, не влияя на его противоопухолевую активность; обла- дать наименьшей токсичностью. Так, в группе пациентов с поддерживающей терапией селеном на 1-м или 2-м курсе химиотерапии число лейкоцитов периферической крови было значительно выше по сравнению с контрольной на 14-й день от начала лечения. Процент переливания компо- нентов крови и введения колониестимулирующих факто- ров в контрольной группе был больше по сравнению с ис- следуемой. Селеназа уменьшает резистентность к цитоста- тикам, стимулирует апоптоз опухолевых клеток, не снижая эффективность противоопухолевой терапии [12]. Селен уменьшает побочное действие лучевой терапии: защищает здоровые клетки, сенсибилизирует опухолевые, уменьшает частоту возникновения диареи (в конкретной клинической ситуации) и обладает проапоптогенным действием. В настоящее время существует только один лекарствен- ный препарат, содержащий селен в терапевтических до- зировках – Селеназа (селенит натрия) компании «Био- син», который можно применять перорально, внутривен- но и внутримышечно в зависимости от клинической ситу- ации у онкологических больных как на этапе предопера- ционной подготовки, так и в качестве сопроводительной терапии при химио- и лучевом лечении для уменьшения побочного действия [11, 13], резистентности опухоли к цитостатикам [14, 15] и явлений лимфостаза после хирур- гического лечения рака молочной железы или опухолей головы и шеи [16]. Необходимо подчеркнуть, что существует значительная разница между органическими селенсодержащими пре- паратами (селенометионины) и неорганическим селени- том натрия (Селеназа). Как органический, так и неоргани- ческий селен легко всасывается в ЖКТ. Ввиду большого сходства физико-химических свойств метионина и селе- нометионина он способен замещать метионин в различ- ных тканевых белках, включаясь по специфическому для метионина механизму. Селенометионин, будучи амино- кислотой, активно всасывается слизистой оболочкой ки- шечника, а селенит натрия проникает через нее пассивно. На основании последних исследований доказано, что абсорбция селена из селенита натрия составляет пример- но 92%, тогда как абсорбция из селеноцистеина и метионина составляет примерно 98%. Селен, поступающий из органических соединений селе- на в виде селеноцистеина или селенометионина, не сразу вступает в обмен веществ. Он оказывается недоступным до тех пор, пока не освободится в процессе белкового об- мена и катаболизма аминокислот и не станет доступен в виде селеноводорода для синтеза селенопротеинов. Осо- бенно медленно селен высвобождается из селенометио- нина. Селен из селенита натрия в результате действия восста- навливающих субстанций (например, свободных радика- лов) сразу попадает в пул сероводорода и оказывается го- товым для синтеза селенопротеинов. Ряд биодоступности можно представить следующим образом: селенит натрия > селеноцистеин > селенометионин. 56 | современная онкология №2 | том 11 | 2009 клиническая онкология Препараты селена на основе селенометионина могут использоваться только в качестве пищевых добавок с про- филактическими целями у здоровых людей в дозе от 50 до 100 мкг/день. Неорганический селенит натрия (Селеназа) является рецептурным препаратом, зарегистрированным для лече- ния дефицита селена. Лечение Селеназой хорошо переносится больными. Вы- раженных побочных эффектов не отмечается. У онколо- гических больных с момента постановки диагноза следует применять 500 мкг/день перорально; до операции, хими- отерапии или лучевой терапии – 1000 мкг/день (внутри- мышечно, внутривенно), при остром лимфостазе первый- третий день – 1000 мкг/день (внутримышечно, внутри- венно), начиная с четвертого дня и до наступления клини- ческого улучшения – 500 мкг/день (внутримышечно, вну- тривенно). При хроническом лимфостазе, длительность которого превышает 6 нед рекомендуется 300 мкг/день перорально. В заключение следует еще раз подчеркнуть, что селен обладает широким спектром действия, участвует в различ- ных биохимических процессах, играет важную роль в ан- тиоксидантной защитной системе клеток. Однако многие механизмы действия селена на сегодняшний день оконча- тельно не изучены, продолжаются дальнейшие исследова- ния возможностей применения селена в онкологии.