Neksavar® (sorafenib)v lechenii rasprostranennogo pochechno-kletochnogo raka

Abstract

В Российской Федерации для лечения диссеминированного рака почки зарегистрирован мультикиназный ингибитор Нексавар® (сорафениб; производство «Bayer Schering Pharma»). Препарат обладает широким спектром действия: блокирует трансмембранную передачу сигнала (тирозинкиназа c - kit), ингибирует внутриклеточный сигнальный путь Ras-Raf-MEK-ERK, подавляет ангиогенез, воздействуя на рецепторы тирозинкиназ VEGFR и PDGFR. В исследованиях I фазы проведена оценка безопасности, противоопухолевой эффективности, определен спектр токсичности, установлен оптимальный режим дозирования сорафениба – 400 мг внутрь 2 раза в день длительно, за 1 ч до или через 2 ч после еды. Побочные эффекты наблюдались у 1/3 больных, легко контролировались, нежелательные эффекты III–IV степени отмечены менее чем в 10% случаев. Наиболее часто встречались слабость (40%), диарея (35%), ладонно - подошвенный синдром (25%). Полученные результаты послужили основанием для продолжения исследования Нексавара в лечении больных метастатическим раком почки

Full Text

В 2006 г. в Российской Федерации выявлено 16 032 первичных больных раком почки, умерли 8022. За- болеваемость у мужчин составила 10,9, у женщин – 5,6 на 100 000 населения, при удельном весе в структуре онкологической патологии 4,1 и 2,8% соответственно. Прирост заболеваемости по сравнению с 2001 г. составил у мужчин 14,4%, у женщин – 15,9% [1]. По данным В.Б.Матвеева и соавт., диссеминированный опухолевый процесс выявляется у 32,5% первичных боль- ных раком почки, медиана выживаемости составляет 18,4 мес [2]. Лекарственное противоопухолевое лечение рас- пространенного рака почки малоэффективно (объектив- ный эффект цитостатической химиотерапии – 4–5%, им- мунотерапии – 15–20%) [3, 4]. Новые возможности в лече- нии открывает появление таргетных препаратов, оказыва- ющих ингибирующее действие на тирозинкиназные сиг- нальные пути канцерогенеза. В Российской Федерации для лечения диссеминирован- ного рака почки зарегистрирован мультикиназный инги- битор Нексавар® (сорафениб; производство «Bayer Scher- ing Pharma»). Препарат обладает широким спектром дей- ствия: блокирует трансмембранную передачу сигнала (ти- розинкиназа c-kit), ингибирует внутриклеточный сиг- нальный путь Ras-Raf-MEK-ERK, подавляет ангиогенез, воздействуя на рецепторы тирозинкиназ VEGFR и PDGFR. В исследованиях I фазы проведена оценка безопасно- сти, противоопухолевой эффективности, определен спектр токсичности, установлен оптимальный режим до- зирования сорафениба – 400 мг внутрь 2 раза в день дли- тельно, за 1 ч до или через 2 ч после еды. Побочные эффе- кты наблюдались у 1/3 больных, легко контролировались, нежелательные эффекты III–IV степени отмечены менее чем в 10% случаев. Наиболее часто встречались слабость (40%), диарея (35%), ладонно-подошвенный синдром (25%). Полученные результаты послужили основанием для продолжения исследования Нексавара в лечении больных метастатическим раком почки [5–7]. Для изучения влияния повышения дозы сорафениба на эффективность лечения в исследование II фазы включены 46 больных метастатическим светлоклеточным раком почки. Начальная доза сорафениба 800 мг/сут каждые 4 нед увеличивалась в 2 раза при отсутствии нежелательных эффектов III–IV степени. 91% больных хорошо переноси- ли увеличение дозы до 1200–1600 мг/сут. Частота полных ремиссий составила 18,2%, частичных – 30,8%, медиана времени до прогрессирования – 8,4 мес [8]. Первая линия терапии В рандомизированном исследовании II фазы на началь- ном этапе больные получали сорафениб 800 мг/сут (97 больных) и интерферон-α – ИФ-α (92 больных), в случае прогрессирования заболевания в группе сорафениба уве- личивали дозу до 1200 мг/сут, в группе ИФ-α назначали со- рафениб 800 мг/сут [9]. При анализе результатов, получен- ных на первом этапе, уменьшение размеров опухолевых очагов отмечено у 68% больных в группе сорафениба и 39% в группе ИФ-α (p<0,05). Медиана выживаемости без прогрессирования была одинаковой в обеих группах (5,7 и 5,6 мес соответственно). В группе ИФ-α 44 больных пе- реведены на лечение сорафенибом. Полный эффект дос- тигнут у 2%, частичный у 20%, стабилизация у 54%, про- грессирование у 24% больных; 34 больным увеличена доза сорафениба, при этом у 46% наблюдалась стабилизация, у 54% – прогрессирование опухолевого процесса. Отмече- но достоверное улучшение качества жизни у больных, по- лучавших лечение сорафенибом. В исследовании II фазы SWOG 0412 (62 пациента) изу- чалась эффективность комбинации Нексавара и ИФ-α у больных метастатическим светлоклеточным раком с из- меряемыми очагами поражения, без метастазов в голов- ной мозг; у 87% была выполнена нефрэктомия [10]. Пол- ный эффект достигнут у 1 больного, подтвержденный ча- стичный эффект отмечен у 18%, стабилизация – у 39% па- циентов. Выживаемость без прогрессирования 12 мес на- блюдалась у 36% больных, 90% больных прожили более 6 мес. Наиболее частыми нежелательными эффектами III и IV степени были слабость, диарея, лейкопения, анорексия, у 64% больных потребовалось уменьшение дозы ИФ-α, у 26% – уменьшение дозы Нексавара. Комбинация сорафениба и ИФ-α в 1–2-й линии тера- пии метастатического почечно-клеточного рака изучена у 40 больных в исследовании II фазы [11]. Лечение включало современная онкология №2 | том 11 | 2009 | 53 клиническая онкология 8-недельные циклы приема сорафениба 400 мг 2 раза в день в сочетании с ИФ-α-2b по 10 млн МЕ подкожно 3 раза в неделю с 2-недельным перерывом. При развитии побоч- ных эффектов допускалась редукция дозы на 50%, которая потребовалась у 65% больных. Частота регрессий состави- ла 33%, в том числе 28% частичных и 5% полных. Объек- тивные эффекты наблюдались как у нелеченых больных, так и у больных, получавших ранее интерлейкин-2. Меди- ана длительности объективных эффектов составила 12 мес, медиана времени до прогрессирования – 10 мес, ме- диана общей продолжительности жизни не достигнута (при медиане наблюдения 14 мес). Нежелательные эффек- ты в виде слабости, отсутствия аппетита, анемии, диареи, гиперфосфатемиии встречались чаще, чем при использо- вании отдельно каждого препарата. Меньшая частота ла- донно-подошвенного синдрома при использовании ком- бинации препаратов могла быть обусловлена высокой ча- стотой снижения дозы сорафениба. Вторая линия терапии В исследование II фазы были включены 202 больных ме- тастатическим раком почки низкого или умеренного рис- ка по критериям MSKCC, рефрактерных к терапии цито- кинами [12]. Все больные получали сорафениб 400 мг 2 раза в день с оценкой эффекта через 3 мес. Затем 65 боль- ных со стабилизацией процесса были разделены на 2 группы: у 32 пациентов продолжено лечение сорафени- бом, 33 получали плацебо. Через 6 мес отсутствие про- грессирования отмечено у 50% больных в 1-й группе и у 18% – во 2-й. Медиана выживаемости без прогрессирова- ния также оказалась выше у больных, получавших сорафе- ниб (24 и 6 нед соответственно). В 2005 г. завершено крупное многоцентровое рандоми- зированное контролируемое плацебо исследование III фазы TARGETs (Treatment Approaches in Renal Cancer Glob- al Evaluation), в которое вошли 903 больных распростра- ненным почечно-клеточным раком, из которых 82% пред- варительно получали цитокины, 18% – другое лечение [13–15]. Критериями включения являлись: светлоклеточ- ный рак почки, измеряемые очаги поражения, неэффек- тивность 1-й линии терапии в последние 8 мес, отсутствие метастазов в головной мозг, низкий или умеренный риск MSKCC, статус по ECOG 0–1. Больные получали сорафе- ниб 400 мг 2 раза в день (451 пациент) или плацебо (452 пациента). Стабилизация отмечена у 78 и 55% больных, медиана выживаемости без признаков прогрессирования составила 24 и 12 нед соответственно. В связи с получен- ными результатами дизайн исследования был изменен: па- циентам, получавшим плацебо, был назначен сорафениб. При очередном анализе результатов, проведенном через 6 мес, выявлено увеличение показателей общей выживаемо- сти среди больных, получавших сорафениб, по сравне- нию с плацебо (19,3 и 15,9 мес; p=0,015). Окончательный анализ общей выживаемости через 12 мес с исключением пациентов из группы плацебо, переведенных на терапию сорафенибом, показал достоверное улучшение результа- тов (17,8 и 14,3 мес соответственно). В исследовании под- твержден удовлетворительный профиль толерантности при хорошей управляемости нежелательных эффектов при лечении сорафенибом. Частота прекращения тера- пии составила 10% в группе сорафениба и 8% в группе пла- цебо. Представленные исследования проводили среди боль- ных, соответствующих определенным критериям включе- ния (светлоклеточный рак, отсутствие метастазов в голов- ной мозг и т.д.). В связи с этим несомненный интерес представляет исследование ARCCS (Advanced Renal Cell Carcinoma Sorafenib) «реальный мир», в которое вошли больные светлоклеточным и несветлоклеточным раком почки, с метастазами в головной мозг, пожилого возраста, ранее получавшие таргетную терапию [16]. Лечение сорафенибом 400 мг 2 раза в день проводилось до прогресси- рования. Оценены результаты у 1871 пациента (N Am ARCCS), из которых сорафениб в 1-й линии терапии полу- чали 935 больных. Полный эффект отмечен у 1 больного, частичный – у 67 (4%), стабилизация процесса – у 1500 (80%), прогрессирование – у 303 (16%). При анализе полу- ченных данных оказалось, что эффективность лечения, частота развития нежелательных эффектов не зависели от гистологического варианта, наличия метастазов в голов- ной мозг, возраста больных, предшествующего лечения. Сделаны выводы о необходимости продолжения исследо- ваний по применению таргетной терапии у самых разных категорий больных метастатическим раком почки, эффективности Нексавара® в 1-й линии терапии. Продолжаются перспективные исследования, направ- ленные на определение последовательности применения разных таргетных препаратов, изучение комбинации со- рафениба и авастина (BeST), роль сорафениба в адъювант- ном лечении рака почки (ASSURE, SORCE). В декабре 2005 г. Нексавар® (сорафениб) разрешен Управлением по контролю над качеством пищевых продук- тов и лекарственных средств США (FDA) для лечения больных распространенным раком почки. Нексавар® (со- рафениб) хорошо переносится больными, нежелательные эффекты уверенно контролируются. Согласно выводам NCCN (National Comprehensive Can- cer Network®) Нексавар® (сорафениб) в 1-й линии тера- пии рекомендован больным светлоклеточным раком поч- ки (хороший и умеренный прогноз, больные с метастаза- ми в головной мозг, пожилой возраст), а также при несвет- локлеточном раке, во 2-й линии терапии – после цитоки- нов или других ингибиторов тирозинкиназы [17].