Kombinirovannoe lechenie metastazov kolorektal'nogo raka v pechen' s primeneniem regionarnoy khimioterapii

Full Text

Введение Колоректальный рак (КР) относится к числу наиболее широко распространенных форм злокачественных опу- холей человека и в развитых странах занимает 2-е место среди причин смерти у онкологических больных [1]. Син- хронные и метахронные метастазы в печень возникают у 50% пациентов. При этом изолированное поражение пе- чени становится причиной смерти у 30% больных [1, 2]. Хирургический метод является определяющим в лечении метастатического рака толстой кишки с изолированным поражением печени. Однако к моменту диагностики ре- зекция печени возможна только у 10–12% пациентов [1–4]. Кроме того, у 80% пациентов, перенесших резекцию, в отдаленном периоде наблюдается прогрессирование метастатического поражения печени [1–3]. На настоящий момент результаты изолированного хи- рургического лечения метастазов КР в печень хорошо изучены. Благодаря применению современных методов диагностики и оперативного лечения удается достичь 5- летней выживаемости в 30–40% [1–3]. Однако дальнейшее улучшение результатов лечения данной группы больных может быть связано, вероятнее всего, с использованием комбинированных методов лечения. В качестве этапа комбинированной терапии некоторыми авторами ис- пользуется адъювантная и неоадъювантная химиотерапия [2–8]. При этом перспективным является регионарное введение цитостатиков – селективная артериальная хи- миоинфузия в печеночную артерию и масляная химиоэм- болизация печеночной артерии [5, 10–14]. Возможность применения внутриартериальной химиотерапии опухо- лей печени основана на особенностях кровоснабжения злокачественных новообразований этой локализации. Экспериментальным путем выявлено, что около 90% при- Таблица 1. Распределение больных с метастатическим пораже- нием печени по классификации L.Gennari и соавт. (1984 г.) тока крови к опухоли осуществляется за счет печеночной артерии, в то время как нормальная паренхима имеет двойное кровоснабжение: 70–75% из воротной вены и лишь 25–30% из печеночной артерии [5, 10]. В этих усло- виях внутриартериальный метод введения позволяет под- вести к опухоли химиопрепарат в очень высокой концен- трации, тогда как повреждающее воздействие цитостати- ка на здоровую ткань печени уменьшается за счет притока портальной крови [5, 10]. По этой же причине опухоль оказывается значительно более чувствительна к прекра- щению артериального кровообращения (эмболизация), чем непораженная паренхима. Селективная артериальная химиоинфузия в печеноч- ную артерию и масляная химиоэмболизация печеночной артерии позволяют создать высокую концентрацию пре- парата в опухоли за счет эффекта «первого прохождения». При регионарном введении в печеночную артерию кон- центрация цитостатика в печени в 10–100 раз выше, чем при внутривенной инфузии [5, 11]. Одновременно в 2–4 раза снижается концентрация химиотерапевтического препарата в плазме крови, что приводит к заметному уменьшению системной токсичности [10, 11]. С внедрением новых, эффективных при КР цитостати- ков, таких как Элоксатин (оксалиплатин), кампто (ирино- текан), авастин (бевацизумаб), появилась возможность улучшить результаты регионарной химиотерапии изоли- рованного метастатического поражения печени [15–17]. Первый опыт применения Элоксатина для селективной ар- териальной химиоинфузии в печеночную артерию свиде- тельствует о хорошем профиле безопасности данной ме- тодики и позволяет увеличить частоту полных и частич- ных ответов на химиотерапию до 59% [15, 16]. Регионарная химиотерапия с использованием иринотекана показала увеличение положительных ответов на лечение до 40% [17]. Кроме того, регионарная химиотерапия с использова- нием современных цитостатиков позволяет в части случаев перевести нерезектабельное поражение печени в резек- Стадия Число больных абс. % 26 25,5 34 33,3 42 41,2 0 0 стадия (H s) табельное [15–17], что должно привести к значимому уве- личению выживаемости у пациентов данной группы. Материалы и методы стадия 1 s; H m,b) В исследование включены 102 пациента с изолирован- (H2 1 стадия (H2m,b; H3s,m,b,i) стадия Всего... 102 100 Таблица 2. Виды резекций печени Вид вмешательства Число операций ными метастазами КР в печень, находившиеся на лечении в клиниках с 1997 по 2009 г. Возраст больных колебался от 36 до 75 лет (медиана 59,2 года), объем опухоли от 10% до 75% ткани печени. Распределение больных по объему по- ражения печени по классификации L.Gennari и соавт. (1984 г.) представлено в табл. 1. У 71 (69,6%) больного ме- тастатическое поражение печени было выявлено через 2–18 мес после удаления первичной опухоли толстой абс. % Правосторонняя гемигепатэктомия 14 35 Расширенная правосторонняя гемигепатэктомия 4 10 Левосторонняя гемигепатэктомия 6 15 Левосторонняя лобэктомия 6 15 Ререзекции 2 5 Другие виды резекций 8 20 (гемигепатэктомия + резекция сегментов оставшейся доли и др.) Всего... 40 100 кишки. У 31 (30,4%) пациента определялись синхронные метастазы в печень. Алгоритм комбинированного лечения при метастати- ческом поражении печени представлен на рис. 1. У 70 (68,6%) пациентов с множественными билобарны- ми метастазами печени опухоль была первично нерезек- табельной. У 32 (31,4%) больных в результате обследова- ния опухолевое поражение печени признано резектабель- ным. На фоне проведения регионарной химиотерапии удалось добиться резектабельности еще у 6 пациентов. клиническая онкология Рис. 1. Алгоритм комбинированного лечения метастазов КР в печень. Mts колоректального рака в печень (n=102) Резектабельные Mts в печень (n=32) Нерезектабельные Mts в печень (n=70) Метахронные (n=18) Синхронные (n=14) Синхронные (n=17) Метахронные (n=53) Возможность симультанной операции Да Нет Резекция кишки (n=17) Резекция печени и кишки (n=7) Резекция кишки (n=7) Предоперационная (неоадъювантная) регионарная химиотерапия (n=25) Лечебная регионарная химиотерапия (n=70) Резекция печени (n=31) Послеоперационная (адъювантная) регионарная химиотерапия Возможность резекции печени (n=6) Всего с учетом повторных вмешательств было выполнено 40 резекций печени разного объема у 38 больных. Виды оперативных вмешательств представлены в табл. 2. При выявлении синхронных метастазов в печень у 7 (50%) из 14 пациентов выполнено симультанное опера- тивное вмешательство – резекция кишки и резекция пече- ни. В остальных случаях оперативное лечение было разде- лено на два этапа: резекцию кишки и резекцию печени. У всех пациентов с метахронными резектабельными ме- тастазами (n=18) и у 7 больных с синхронными метастаза- ми перед резекцией печени осуществлялась предопераци- онная масляная химиоэмболизация печеночной артерии (от 1 до 3 курсов с интервалом 4–6 нед), у 3 из них – в со- четании с предоперационной эмболизацией правой вет- ви воротной вены. Методика эндоваскулярных вмеша- тельств описана далее. Количество процедур предоперационной регионарной химиотерапии зависело от ответа опухоли на терапию и колебалось от 1 до 3. В случае полного ответа (по критери- ям Всемирной организации здравоохранения – ВОЗ) хи- миотерапия прекращалась и больному выполнялась ре- зекция печени. При частичном ответе или стабилизации перед операцией производилось 3 сеанса регионарной химиотерапии. При появлении признаков прогрессиро- вания регионарная химиотерапия отменялась и больной готовился к оперативному лечению. Резекция печени производилась через 2–4 нед после последнего курса предоперационной (неоадъювантной) химиотерапии. В послеоперационном периоде во всех случаях прово- дилась регионарная послеоперационная (адъювантная) химиотерапия – масляная химиоэмболизация печеноч- ной артерии или химиоинфузия в печеночную артерию (4–6 курсов с интервалом 4–6 нед). Всего выполнено 168 эндоваскулярных вмешательств. При неоперабельном поражении печени производи- лась лечебная регионарная химиотерапия (масляная хи- миоэмболизация печеночной артерии и ветвей воротной вены) с использованием до 2001 г. фарморубицина у 26 (37,1%) больных, а в последующем Элоксатина у 44 (62,9%) пациентов курсами 1 раз в 6–8 нед. Всего было выполнено 322 процедуры. Лечебная регионарная терапия проводилась до появле- ния полного ответа либо до выявления признаков диссе- минации опухолевого процесса. В случае развития про- грессирования опухолевого поражения печени произво- дилась смена схемы регионарной химиотерапии на следу- ющую. Предпочтение отдавалось схемам с иринотеканом. При появлении внепеченочных метастазов пациенты пе- реводились на системную химиотерапию (FOLFIRI, XELIRI). Рентгеноэндоваскулярное вмешательство осуществля- лось по стандартной методике [5, 11]. Выполнялась чрескожная пункция бедренной артерии по Сельдингеру с последующей диагностической ангиографией, оценкой артериальной анатомии печени, локализации и числа пи- тающих опухоль сосудов, объема поражения печени, со- стояния воротной системы (рис. 2, а). Для выполнения масляной химиоэмболизации производились селективная катетеризация собственной или до- левых печеночных артерий и введение эмульсии, содер- жащей один из цитостатиков (100 мг/м2 Элоксатина, 50 мг/м2 фарморубицина) в 5–10 мл масляного контрастно- го вещества (сверхжидкий липиодол; рис. 2, б, в). При мас- сивном поражении печени (более 50% объема ткани) про- изводилась редукция дозы химиопрепарата на 30%. В слу- чае проведения лечебной или предоперационной регио- нарной химиотерапии масляная химиоэмболизация до- полнялась механической окклюзией печеночной артерии мелко нарезанной гемостатической губкой. При выполне- нии адъювантной (послеоперационной) химиотерапии механическая окклюзия не использовалась. Для проведения селективной артериальной химиоин- фузии осуществлялась катетеризация собственной пече- ночной артерии с длительным введением химиопрепара- тов с помощью инфузомата. Использовались те же дози- ровки и сроки введения, что и для системной химиотера- пии. Предпочтение отдавалось схемам с применением современная онкология №2 | том 11 | 2009 | 41 клиническая онкология Рис. 2. Суперселективная масляная химиоэмболизация ме- тастаза КР в правой доле печени. Целиакограмма: метастаз указан стрелками (а), суперселективная катетеризация ар- терии, кровоснабжающей опухоль (б), масляная химиоэм- болизация опухоли (в). а б в Элоксатина – FOLFOX [1-е сутки: Элоксатин 130 мг/м2 внутриартериально 2 ч, 5-фторурацил 400 мг/м2 внутри- артериально болюсно (10 мин), лейковорин 200 мг/м2 внутриартериально 2 ч, 5-фторурацил 600 мг/м2 внутри- артериально 22 ч; 2-е сутки: 5-фторурацил 400 мг/м2 вну- триартериально болюсно (10 мин), лейковорин 200 мг/м2 внутриартериально 2 ч, 5-фторурацил 600 мг/м2 внутри- артериально 22 ч, курсы 1 раз в 3 нед] или XELOX [1-е су- тки: Элоксатин 130 мг/м2 внутриартериально 2 ч, кселода (капецитабин) 2000 мг/м2 в сутки per os 14 сут, курсы 1 раз в 3 нед]. У 4 больных лечебная регионарная химиотерапия со- стояла из комбинированной артериальной и портальной масляной химиоэмболизации. Через 2 нед после масля- ной химиоэмболизации печеночной артерии осуществ- ляли под ультразвуковым контролем чрескожную чреспе- ченочную пункцию воротной вены (рис. 3) с введением эмульсии, содержащей 100 мг Элоксатина в 10 мл масля- ного контрастного вещества (химиоэмболизация ворот- ной вены). Курсы повторялись 1 раз в 8 нед [4, 5, 8]. В 5 случаях для регионарной химиотерапии использо- вался хирургически имплантируемый порт (рис. 4, а) и у 3 больных система для регионарного введения устанавли- валась пункционно (рис. 4, б). Методика имплантации подробно описана ранее [10, 11]. Противопоказаниями к внутрисосудистым вмешатель- ствам считался тотальный тромбоз воротной вены, а так- же объем поражения более 75% ткани печени. Результаты регионарной химиотерапии оценивались в соответствии с критериями ВОЗ. Контроль эффективно- сти лечения осуществлялся с использованием ультразву- кового исследования (УЗИ), компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) и совме- щенной позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и КТ (ПЭТ/КТ) [18]. УЗИ выполнялось перед каждой проце- дурой, на 2 и 5-е сутки после и в случае развития осложне- ний. Высокоинформативные методы визуализации (КТ, МРТ, ПЭТ/КТ) применялись через 1 мес после эмболиза- ции, что позволяло оценить ответ опухоли на лечение. ПЭТ/КТ выполнялась у каждого больного с полным отве- том, перед отменой эндоваскулярного лечения, а также при подозрении на генерализацию процесса. Результаты Всего у 102 пациентов с метастазами КР в печень выпол- нено 490 эндоваскулярных процедур. Предоперационная регионарная химиотерапия произ- ведена 18 больным с метахронными резектабельными ме- тастазами в печень, 7 пациентам с синхронными метаста- зами. Кроме того, в 6 случаях лечебная регионарная хими- отерапия оказалась предоперационной в связи с появле- нием возможности резекции печени. Предоперационная (неоадъювантная) регионарная хи- миотерапия во всех случаях хорошо переносилась паци- ентами и не сопровождалась выраженными явлениями системной токсичности. Осложнений, связанных с техни- ческим выполнением процедур, не было. Постэмболиза- ционный синдром после масляной химиоэмболизации печеночной артерии наблюдался у всех пациентов, вклю- чал боли в правом подреберье, повышение температуры тела до 37,5°С, тошноту, реже рвоту. Эти симптомы (I–II степень токсичности по шкале CTC NCIC), а также повы- шение показателей печеночных ферментов купировались на фоне консервативной терапии в течение 2–7 сут. Пос- ле химиоэмболизации ветвей воротной вены постэмбо- лизационный синдром не наблюдался. После 1-й процедуры предоперационной регионарной химиотерапии отмечен один полный ответ (2,6%; рис. 5), частичный ответ на лечение наблюдался у 23 (60,6%) боль- ных (рис. 6), стабилизация – у 13 (34,2%) пациентов, про- грессирование – в 1 (2,6%) случае (рис. 7). Проведение неоадъювантной регионарной химиотера- пии не привело к развитию каких-либо специфических послеоперационных осложнений. При гистологическом исследовании резецированной печени признаков хими- ческого гепатита не выявлено ни у одного больного. В то же время во всех метастатических очагах определялась 42 | современная онкология №2 | том 11 | 2009 клиническая онкология Рис. 3. Масляная химиоэмболизация воротной вены: чрескожная чреспеченочная портограмма. Рис. 4. Селективная артериальная химиоинфузия. а – хи- миоинфузия через интраоперационно установленный в соб- ственную печеночную артерию порт (стрелки), артериоге- патограмма; б – химиоинфузия через пункционно имплан- тированную инфузионную систему, ангиограмма. Приемная камера порта пунктирована специальной иглой Surecan 20G («B/Braun», Германия). III–IV степень лечебного патоморфоза опухолевых клеток (рис. 8). Опухолевая ткань содержала масляный химиоэм- болизат, который хорошо визуализировался при специ- альном окрашивании микропрепаратов (рис. 9). Кроме того, лечебный патоморфоз разной степени выявлялся и в пораженных опухолью лимфоузлах печеночно-двенадца- типерстной связки, которые удалялись во время лимфо- диссекции. Резекции печени разного объема выполнены у 7 боль- ных симультанно с радикальным удалением первичной опухоли прямой или толстой кишки и у 31 пациента пос- ле предоперационной регионарной химиотерапии. Всего выполнено 40 резекций, в том числе 2 ререзекции печени. При этом у 32 (84,2%) больных опухоль была первично ре- зектабельной, у 6 (15,8%) стала резектабельной после час- тичного ответа на эндоваскулярное лечение Элоксатином. Объем оперативных вмешательств представлен в табл. 2. Причиной ререзекций печени послужил рецидив опухо- ли в культе печени. После резекции всем больным выпол- нялась адъювантная регионарная химиотерапия. Отдаленные результаты прослежены у 37 пациентов с резекцией печени в сроки от 6 мес до 10 лет. У 22 больных через 7–26 мес (медиана 21,3 мес) наблюдения и лечения отмечено развитие метастазов в оставшейся доле печени, что потребовало возобновления регионарной химиоте- рапии с применением иринотекана. У 2 пациентов через 12 и 26 мес после первичной резекции печени соответст- венно выполнена ререзекция с хорошим клиническим ре- зультатом. У 3 больных диагностированы внепеченочные метастазы. Данной группе пациентов проводилась сис- темная химиотерапия с использованием схем FOLFIRI, XELIRI. Медиана выживаемости при комбинированном ле- чении составила 42,3 мес. Выживаемость пациентов, кото- рым удалось выполнить резекцию печени благодаря час- тичному ответу на регионарную химиотерапию, значимо не отличалась от таковой в основной группе и составила 39,3 мес (p=0,18). Отдаленные результаты лечебной регионарной химиотерапии прослежены у 70 пациентов в сроки от 6 мес до 6 лет. Осложнений, связанных с техникой выполнения ле- чебной регионарной химиотерапии, не наблюдалось. У 10 больных с нерезектабельными метастазами печени на фо- не регионарной химиотерапии отмечались явления сис- темной гематологической и неврологической токсично- сти легкой и средней степени тяжести (I–II степень по CTC NCIC; более 5 курсов артериальной химиоинфузии или химиоэмболизации с использованием Элоксатина), которые не требовали отмены лечения и купировались на фоне соответствующей терапии. Отмечено единичное наблюдение кардиоваскулярной токсичности III степени по CTC NCIC (токсическая кардиа б омиопатия) после 8 курсов масляной химиоэмболизации с использованием фарморубицина (суммарная доза 680 мг), что потребовало смены химиопрепарата. Пациенту продолжена регионарная химиотерапия с использовани- ем Элоксатина. У 1 пациентки после масляной химиоэмболизации пра- вой печеночной артерии развился тотальный некроз мета- стазов правой доли печени с формированием постэмболи- зационного абсцесса печени (рис. 10, а), что потребовало выполнения чрескожного чреспеченочного дренирова- ния полости под ультразвуковым контролем (рис. 10, б). У 1 больного на фоне явлений гиперкоагуляции развился тромбоз интраоперационно установленной инфузионной системы для регионарной химиотерапии. Попытки регио- нарного тромболизиса оказались безуспешными. Пациенту проведена замена камеры порта с реканализацией катете- ра, фиксированного в общей печеночной артерии. современная онкология №2 | том 11 | 2009 | 43 клиническая онкология Рис. 5. Метастаз КР в печень: КТ и совмещенные ПЭТ/КТ изображения до (а, б) и через 2 мес после (в, г) масляной химио- эмболизации правой печеночной артерии. Полный ответ на предоперационную регионарную химиотерапию. Исчезнове- ние метастаза в правой доле печени при КТ, нормальный уровень накопления изотопа 18 ФДГ в проекции очага при ПЭТ. а б в г При лечебной регионарной химиотерапии у больных с нерезектабельными метастазами в печень с использова- нием фарморубицина (n=26) медиана выживаемости со- ставила 18,5 мес. Применение Элоксатина позволило уве- личить выживаемость до 24,2 мес (n=44, p<0,05). Полный ответ зафиксирован суммарно у 4 (5,7%) пациентов, час- тичный – у 36 (51,4%), стабилизация – у 26 (37,2%), про- грессирование – у 4 (5,7%) больных. Частота полных и ча- стичных ответов была значимо выше при применении для лечебной масляной химиоэмболизации Элоксатина. На фоне проводимой регионарной химиотерапии Эло- ксатином у 6 (13,6%) больных с частичным ответом уда- лось выполнить радикальную резекцию печени. У 3 пациентов из 4 с полным ответом в сроки от 6 до 24 мес отмечен рецидив заболевания, который проявился у 2 больных повторным развитием метастазов в печени, у 1 – метастазами в легкие. Ранняя диагностика рецидива стала возможной благодаря применению ПЭТ, которая свиде- тельствовала о появлении опухолевой метаболической активности, при этом КТ еще не фиксировала наличия очагового образования. Данным пациентам возобновля- лась лечебная химиотерапия (при поражении печени – масляная химиоэмболизация печеночной артерии с ири- нотеканом, при поражении легких – системная по схеме FOLFIRI либо XELIRI). Одна пациентка с полным ответом после масляной химиоэмболизации с применением фар- морубицина наблюдается в течение 5 лет, рецидива забо- левания не отмечено. Обсуждение Резекция печени на настоящий момент является ос- новным методом лечения метастазов КР в печень. Одна- ко несмотря на значительное усовершенствование опе- рационной техники, появление новых технологий в ге- патохирургии, 5-летняя выживаемость при чисто хи- рургическом лечении на протяжении последних 20 лет стабильно сохраняется на уровне около 30% [1–3]. Глав- ной причиной неудовлетворительных результатов лече- ния являются местные рецидивы заболевания в остав- шейся части печени [2, 4, 5]. Одним из возможных путей улучшения результатов ле- чения метастатического КР может являться применение регионарной химиотерапии не только в лечебном, но и в неоадъювантном, адъювантном режимах [5, 6–8, 10]. Ос- новными задачами регионарной химиотерапии являются уменьшение размеров опухоли, увеличение частоты резе- ктабельности, уменьшение риска раковой диссеминации во время резекции печени, подавление роста клинически не определяемых метастазов в оставшейся части печени и регионарных лимфоузлах [5–7, 11, 12, 14]. По мнению некоторых авторов, неоадъювантная хими- отерапия может увеличивать риск послеоперационных осложнений после резекции печени, в том числе и в связи с развитием химического гепатита [6–8, 19–21]. Так, по данным A.Bilchik и соавт. [6] и H.Nacano [21], длительное использование цитостатиков в предоперационном пери- оде может приводить к развитию токсического повреждеклиническая онкология Рис. 6. Множественные метастазы КР в печень. Совмещен- ные ПЭТ/КТ-изображения до (а) и через 2 мес после (б) масляной химиоэмболизации собственной печеночной ар- терии. Частичный ответ на регионарную химиотерапию. Уменьшение размеров метастазов и снижение интенсивно- сти накопления 18 ФДГ в проекции очагов при ПЭТ. Рис. 7. Результаты предоперационной (неоадъювантной) регионарной химиотерапии. а Рис. 8. На месте метастаза определяется гомогенизирован- ный детрит из некротизированной опухолевой ткани (1). Де- трит отделен от паренхимы печени сформированной капсу- лой (2), построенной из плотной волокнистой соединитель- ной ткани, в глубоких слоях которой, непосредственно гра- ничивших с детритом, имеется умеренно выраженная лим- фогистиоцитарная реакция. Тотальный некроз метастаза – лечебный патоморфоз IV степени. б ния печени (Blue liver syndrome). Однако наши данные свидетельствуют о том, что применение современных хи- миопрепаратов, таких как Элоксатин, при регионарной предоперационной химиотерапии в течение 1–3 курсов не вызывает морфологически определяемого токсическо- го повреждения здоровой паренхимы печени. Кроме того, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что регионарная химиотерапия эффективно воздействует не только на метастатические очаги в печени, но и на лимфоузлы в воротах печени, что также должно улучшить результаты лечения. Длительная лечебная регионарная химиотерапия мо- жет приводить к ряду осложнений, которые чаще всего ку- пируются на фоне консервативной терапии. В единичных случаях требуются малоинвазивные вмешательства. Полные ответы на регионарную химиотерапию в боль- шинстве случаев сопровождаются рецидивом заболева- ния и требуют постоянного контроля для своевременного возобновления лечения. Наиболее информативным в ди- агностике прогрессирования заболевания оказалась сов- мещенная ПЭТ/КТ, позволяющая на ранних сроках опре- делить необходимость возобновления лечения, причем не только после эндоваскулярных вмешательств, но и после резекции печени. Заключение Комбинированное лечение метастазов КР в печень, включающее резекцию печени на фоне предоперацион- ной и послеоперационной регионарной химиотерапии, позволяет достичь высоких показателей выживаемости (медиана выживаемости 42,3 мес). Применение Элоксати- на для регионарной химиотерапии у неоперабельных па- циентов повышает эффективность лечения по сравнению с фарморубицином и позволяет выполнить резекцию пе- чени в 13,6% случаев первично нерезектабельного пора- жении печени. При этом выживаемость больных, кото- рым удалось выполнить резекцию печени благодаря отве- ту на регионарную химиотерапию Элоксатином, значимо не отличалась от таковой в основной группе и составила 39,3 мес (p=0,18). Использование совмещенной ПЭТ/КТ позволяет с высокой точностью оценивать и прогнозировать результаты комбинированного лечения.

About the authors

B N Kotiv

S A Alent'ev

I I Dzidzava

References

Supplementary files