Vozmozhnosti ispol'zovaniya tsetuksimaba dlya lecheniya bol'nykh kolorektal'nym rakom


Cite item

Full Text

Abstract

Колоректальный рак (КРР) занимает 3-е место в мире среди онкологических заболеваний. Около 25% пациентов на момент постановки диагнозаимеют диссеминированную форму заболевания, и у 40–50% впервые диагностированных пациентов с КРР развиваются отдаленные метастазы. Лечение пациентов с диссеминированным КРР в течение последних 5 лет претерпело существенные изменения в сторону увеличения показателей выживаемости. Использование новых препаратов привело к улучшению качества жизни больных данным заболеванием. До середины 90-х годов единственным доступным препаратом для лечения метастатического КРР был 5-фторурацил (5-ФУ), уровень объективного ответа при его использовании в монорежиме составлял около 10%. Использование длительных инфузий 5-ФУ и биомодулирующий эффект фолиниевой кислоты увеличили уровень объективного ответа до 17–32% и выживаемость до 12–16 мес. Открытие новых цитотоксических агентов, таких как иринотекан, оксалиплатин, значительно расширило терапевтические возможности лечения больных. В настоящее время стандартом 1-й линии терапии диссеминированного КРР являются фторпиримидины с фолиниевой кислотой в сочетании с иринотеканом (FOLFIRI, IFL) или оксалиплатином (FOLFOX). Как свидетельствуют результаты рандомизированных клинических исследований с участием больных метастатическим КРР, уровень терапевтического ответа при использовании указанных схем в качестве 1-й линии терапии составляет 31–56%, время выживаемости больных без прогрессирования заболевания – 6,7–9 мес, общая выживаемость – 14,8–21,5 мес. Однако несмотря на достижения в цитотоксической терапии, 5-летняя выживаемость пациентов с КРР остается достаточно низкой. В связи с чем на сегодняшний день наиболее актуальным является добавление к цитостатикам препаратов нового поколения, избирательно воздействующих на патогенетически обоснованные молекулярные мишени, присущие только опухолевым клеткам (таргетная терапия).

Full Text

Колоректальный рак (КРР) занимает 3-е место в ми- ре среди онкологических заболеваний [1]. Около 25% пациентов на момент постановки диагноза имеют диссеминированную форму заболевания, и у 40–50% впервые диагностированных пациентов с КРР развиваются отдаленные метастазы. Лечение пациентов с диссеминированным КРР в течение последних 5 лет пре- терпело существенные изменения в сторону увеличения показателей выживаемости. Использование новых препа- ратов привело к улучшению качества жизни больных дан- ным заболеванием. До середины 90-х годов единственным доступным препаратом для лечения метастатического КРР был 5-фторурацил (5-ФУ), уровень объективного от- вета при его использовании в монорежиме составлял око- ло 10%. Использование длительных инфузий 5-ФУ и био- модулирующий эффект фолиниевой кислоты увеличили уровень объективного ответа до 17–32% и выживаемость до 12–16 мес. Открытие новых цитотоксических агентов, таких как иринотекан, оксалиплатин, значительно расши- рило терапевтические возможности лечения больных. В настоящее время стандартом 1-й линии терапии диссеми- нированного КРР являются фторпиримидины с фолиние- вой кислотой в сочетании с иринотеканом (FOLFIRI, IFL) [2, 3] или оксалиплатином (FOLFOX) [4]. Как свидетельст- вуют результаты рандомизированных клинических иссле- дований с участием больных метастатическим КРР, уро- вень терапевтического ответа при использовании указан- ных схем в качестве 1-й линии терапии составляет 31–56%, время выживаемости больных без прогрессиро- вания заболевания – 6,7–9 мес, общая выживаемость – 14,8–21,5 мес [4, 5]. Однако несмотря на достижения в ци- тотоксической терапии, 5-летняя выживаемость пациен- тов с КРР остается достаточно низкой. В связи с чем на се- годняшний день наиболее актуальным является добавле- ние к цитостатикам препаратов нового поколения, изби- рательно воздействующих на патогенетически обосно- ванные молекулярные мишени, присущие только опухо- левым клеткам (таргетная терапия). Прогресс фундаментальной биологии существенно уве- личил наши знания о причинах канцерогенеза и механиз- мах функционирования опухолевой клетки, а также поз- волил определить новые потенциальные мишени, играю- щие ключевую роль в развитии опухолевого процесса. По- пытка понимания молекулярных основ развития опухоле- вых клеток фокусируется на выявлении их отличий от нормальной клетки и возможности «ускользать» от дейст- вия регуляторных механизмов, контролирующих деление. Как результат последние теории канцерогенеза акценти- руют внимание на двух генетических семействах, извест- ных как антионкогены или опухоль-супрессорные гены и онкогены. Онкогены происходят путем мутации генов, на- ходящихся в нормальных клетках, известных как прото- онкогены. Они кодируют белки – поверхностные клеточ- ные рецепторы, факторы роста, молекулы, вовлеченные в сигнальную трансдукцию, и ДНК-связывающие белки, ко- торые впоследствии могут аберрантно экспрессироваться опухолевой клеткой. Нормальные рецепторы, связываясь своим лигандом с фактором роста, запускают механизмы синтеза ДНК и клеточного деления. Что касается таких же рецепторов онкопротеинов, то они работают только на запуск процессов деления и синтеза ДНК без связывания с фактором роста, инициирующим сигнал. Многие онкоге- ны идентифицированы и ассоциируются с канцерогене- зом. Злокачественная трансформация является результатом аккумуляции мутаций или нерегулируемой активации генов, которые регулируют клеточный рост или инакти- вируют механизмы, сдерживающие клеточный цикл или дифференцировку. Рецептор эпидермального фактора роста, также обозна- чаемый как HER1 или ERbB1, принадлежит к семейству ре- цепторов ERbB, формирующих сложную сигнальную сеть взаимодействующих друг с другом рецепторов и их коре- цепторов. Экстрацеллюлярным доменом EGFR является лигандсвязывающий участок для трансформирующего фактора роста α (TGF-α) и эпидермального фактора роста (EGF). При связывании лиганда активируется внутрикле- точный домен EGFR, запуская механизмы клеточного де- ления [6]. EGFR и семейство рецепторов ERbB в целом иг- рают ключевую роль в развитии эпителиальных клеток и процессах пролиферации во время органогенеза. В экспе- риментах на мышах четко доказано, что на фоне дефици- та EGFR отмечаются выраженные нарушения дифферен- циации эпителиальных клеток многих органов и систем. В клетках, не подвергнувшихся злокачественной транс- формации, имеет место строгий контроль сигналов EGFR, при этом уровни тирозинфосфорилированных белков очень низки. Исходя из этого, очевидно, что EGFR и другие рецепторы семейства ERbB являются превосходными ми- шенями для таргетной терапии рака, поскольку повышен- ная экспрессия EGFR выявлена в большинстве злокачест- венных новообразований, включая КРР, рак желудка, гор- тани, головы и шеи, легких, молочной железы и простаты, а также глиобластомы, карциномы яичников и мочевого пузыря [7–9]. Гиперэкспрессия EGFR коррелирует с небла- гоприятным прогнозом при большинстве указанных зло- качественных опухолей и запускает каскад этапов злока- чественной трансформации клеток (рис. 1) [10, 11]. Существует несколько возможных путей целенаправ- ленного воздействия на EGFR. Во-первых, это взаимодей- ствие с сигнальными рецепторами (использование моно- клональных антител, в частности цетуксимаба и паниту- мумаба) [12], во-вторых, ингибирование тирозинкиназ, конкурирующих за места связывания АТФ во внутрикле- точном каталитическом домене (гефетиниб и эрлоти- ниб). Противоопухолевые эффекты терапии ингибитора- ми EGFR включают угнетение клеточного цикла, потенци- рование апоптоза, ингибирование процессов ангиогене- за, а также угнетение инвазии опухолевых клеток и мета- стазирования. Терапия ингибиторами EGFR позволяет усилить противоопухолевые эффекты химио- и лучевой терапии [7–9]. Цетуксимаб представляет собой химерное монокло- нальное антитело IgG1, которое связывается с внеклеточ- ным доменом EGFR. Цетуксимаб обладает высокой специфичностью и примерно в 10 раз большей аффинностью к рецепторам эпидермального фактора роста, чем его есте- ственные лиганды – EGF и TGF-α. Молекулярная масса це- туксимаба составляет около 154 кДa (рис. 2). Конкурентное ингибирование EGFR цетуксимабом пре- дотвращает индуцированное лигандами фосфорилирова- ние внутриклеточного домена тирозинкиназы, подавляя последующую активацию сигнального каскада [13]. Связы- вание цетуксимаба с EGFR приводит к димеризации ре- цепторов с последующим эндоцитозом и внутриклеточ- ной деградацией комплекса антитело–рецептор. В резуль- тате плотность EGFR на поверхности клеток снижается. В дальнейшем цетуксимаб может индуцировать противо- опухолевый эффект посредством стимуляции экспрессии 26 | современная онкология №2 | том 11 | 2009 клиническая онкология Fc-рецепторов эффекторных клеток, приводящей к анти- телозависимой клеточно-опосредованной цитотоксич- ности. Одним из ключевых факторов, определяющих процес- сы роста опухоли и ее метастазирование, является образо- вание новых кровеносных сосудов (ангиогенез). VEGF вы- ступает в качестве главного регулятора процесса ангиоге- неза. Сигнальный каскад EGFR тесно связан с VEGF и про- цессами ангиогенеза посредством фосфатидилинозитол- 3-киназы, протеин-серин/треонинкиназы Akt и молеку- лярной мишенью рапамицина (mTOR). Таким образом, один из важнейших противоопухолевых эффектов цетук- симаба заключается в подавлении избыточной продукции VEGF опухолевыми клетками, а значит, и последующего неоангиогенеза [14]. В течение последних лет активно проводятся исследо- вания по идентификации предиктивных биомаркеров, ко- торые определяют чувствительность или резистентность злокачественного процесса к специфической противо- опухолевой терапии. При прогнозировании ответа на те- рапию цетуксимабом важное значение придавали экс- прессии EGFR и KRAS-мутации. Использование цетукси- маба до настоящего времени было ограничено группой пациентов с рефрактерным к терапии иринотеканом ме- тастатическим КРР, опухолевые клетки которых экспрес- сируют EGFR. При иммуногистохимическом исследова- нии гиперэкспрессия EGFR имеет место в 70–75% опухо- лей толстой кишки. Изначально в клинические исследова- ния по изучению цетуксимаба включали пациентов толь- ко с EGFR-положительными опухолями. Вместе с тем в ис- следовании BOND было показано, что ответ на терапию цетуксимабом не связан ни с количеством опухолевых клеток, экспрессирующих EGFR, ни с плотностью распре- деления этих рецепторов. Показатели эффективности те- рапии в четырех подгруппах пациентов, опухоли которых экспрессировали различное количество EGFR-клеток (≤10%; >10–≤20%; 20–≤35% и >35%), были идентичны (22,9; 20; 22,2 и 24,2% соответственно). В исследовании с участием 16 пациентов с EGFR-отрицательными опухоля- ми K.Chung и соавт. изучали ответ на комбинированное применение иринотекана и цетуксимаба (у 14 человек) или же монотерапию цетуксимабом (у 2 больных) в соот- ветствии с дизайном, разработанным для исследования BOND. Частичный регресс на терапию был достигнут у 4 (25%) пациентов, минимальный – у 2 [15]. Сходные резуль- таты были получены H.Lenz и соавт. [16] в небольшой груп- пе больных (9 человек) с EGFR-отрицательными опухоля- ми, получавших монотерапию цетуксимабом с прогресси- рованием заболевания после химиотерапии иринотека- ном и оксалиплатином. У 2 из этих больных удалось до- биться частичного ответа на терапию. Данные результаты полностью соответствуют таковым у пациентов с EGFR- положительными опухолями. По мере увеличения количества клинических исследо- ваний и расширения опыта практического применения цетуксимаба вопрос о прогностической значимости по- вышенной экспрессии EGFR становится все более диску- табельным. Это в первую очередь связано с тем, что совре- менная методология выполнения иммуногистохимиче- ских исследований, по всей вероятности, во многом несо- вершенна. Кроме того, существует значительная вариа- бельность в иммунореактивности EGFR, зависящая от ис- пользуемого метода фиксации, а также отмечается выра- женное снижение плотности распределения EGFR, свя- занная с увеличением времени хранения образцов тканей. Как показали исследования ряда опухолей, определяемая иммуногистохимическим методом экспрессия EGFR мо- жет быть различной в клетках первичной опухоли и мета- статических очагах. Эти биологические различия между опухолевыми клетками могут быть объяснены появлени- ем при прогрессировании заболевания дополнительных мутаций, возможно, вследствие селекции определенных клеточных клонов на фоне применения нескольких хи- миотерапевтических препаратов [15]. Еще одним объяс- нением чувствительности к цетуксимабу пациентов с EGFR-отрицательными опухолями может служить сущест- вование двух разновидностей этих рецепторов. Большин- Рис. 1. Инициация важнейших этапов злокачественной трансформации путем активации EGFR (адаптировано по N.Moosmann, V.Heinemann, 2007). Рис. 2. Цетуксимаб. Схема строения молекулы химерного антитела (IgG1) к рецепторам эпидермального фактора роста (EGFR). ство EGFR характеризуется низкой аффинностью (около 95% всех рецепторов) и не вносит существенного вклада в передачу сигналов, в то время как EGFR с высокой аффин- ностью (около 5% всех рецепторов) играют главную роль в активации тирозинкиназ. В связи с этим можно предпо- ложить, что именно это небольшое количество высокоаф- финных EGFR отвечает за чувствительность опухоли к те- рапии цетуксимабом, несмотря на то что подавляющее ко- личество рецепторов не поддается определению иммуно- гистохимическим методом [15, 17]. В настоящее время показания к терапии цетуксимабом расширяются. Дизайн большинства современных клини- ческих исследований предусматривает иммуногистохи- мическое определение экспрессии EGFR в клетках опухо- ли, однако EGFR-статус пациента не рассматривается в ка- честве критерия включения/исключения. Другим предиктивным биомаркером является KRAS-му- тация. Ген KRAS – это протоонкоген. Как и другие предста- вители семейства белков Ras, белок KRAS служит компо- нентом многих путей передачи сигнала и обычно связан с клеточными мембранами. KRAS действует как «молекуляр- ный переключатель», после включения он активирует бел- ки, необходимые для распространения факторов роста и других путей. Мутация в 12–13-х кодонах гена транслиру- ется в постоянную активацию белка KRAS, не зависящую от экспрессии EGFR. Наличие KRAS-мутации, по данным последних исследований, ассоциируется с плохим про- гнозом заболевания и является механизмом резистентно- сти опухолевой клетки к терапии моноклональными ан- тителами (табл. 1) [18–23, 33]. Отсутствие KRAS-мутации принято обозначать как «дикий тип» (wild-type). современная онкология №2 | том 11 | 2009 | 27 клиническая онкология Таблица 1. Влияние KRAS-мутации на частоту объективных ответов у ранее леченных больных КРР Литература Схема лечения Число пациентов KRAS-мутация, % KRAS, дикий тип Частота объективных ответов, % KRAS-мутация Частота объективных ответов, % A.Lievre и соавт., 2008 [16] Cetuximab ± CT 114 36 (32) 44 0 W.De Roock и соавт., 2008 [20] Cetuximab ± CТ 113 46 (41) 41 0 F.Cappuzzo и соавт., 2008 [9] Cetuximab ± CТ 80 42 (53) 26 10 F.Di Fiore и соавт., 2007 [11] Cetuximab ± CТ 59 16 (27) 28 0 S.Khambata-Ford и соавт., 2007 [1] Cetuximab 80 30 (38) 10 0 C.Karapetis, 2008 [8] BSC ± cetuximab 394 164 (42) 13 1 Amado, 2008 [17] Panitumumab 208 84 (40) 17 0 Таблица 2. Влияние KRAS-мутации на частоту объективных ответов в 1-й линии терапии больных КРР Исследование Число пациентов Анализ KRAS-мутации Определение KRAS-мутации Схема лечения KRAS, дикий тип, % KRAS-мутация, % KRAS, дикий тип, время до прогрессиро- вания, мес KRAS-мутация, время до прогрессиро- вания, мес KRYSTAL study 1198 540 192 FOLFIRI 43 40 8,7 8,1 (Van Cutsem E. ASCO 2008) (100%) (45%) (36%) FOLFIRI +cetuximab 59 36 9,9 7,6 OPUS study 337 233 99 FOLFIRI 37 49 7,2 8,6 (Bokemeyer C. ASCO 2008) (100%) (69%) (42%) FOLFIRI +cetuximab 61 33 7,7 5,5 Имеются данные нескольких рандомизированных кли- нических исследований, которые показывают эффектив- ность комбинированной терапии с включением цетукси- маба в качестве 1-й линии в зависимости от KRAS-статуса. В исследовании CRYSTAL сравнивали комбинацию хими- терапии по схеме FOLFIRI в сочетании с цетуксимабом с полихимиотерапией. Анализ KRAS был произведен у 540 из 1198 пациентов, и у 36% выявлена мутация гена KRAS. У больных с отсутствием мутации добавление цетуксимаба к схеме FOLFIRI сопровождалось значительным увеличе- нием частоты объективных ответов (59% против 43%) и удлинением времени до прогрессирования (9,9 мес про- тив 8,7 мес). В то же время не было выявлено никакой ак- тивности в случае наличия KRAS-мутации (табл. 2). Сопоставимые результаты были представлены в исследо- вании OPUS, в котором сравнивали эффективность поли- химиотерапии по схеме FOLFOX с комбинацией FOLFOX + цетуксимаб. Исследование показало, что комбинация цету- ксимаба в 1-й линии терапии повышала эффективность в группе, где отсутствовала мутация гена KRAS, в то время как добавление цетуксимаба к терапии опухолей с положи- тельной KRAS-мутацией достоверно снижало уровень объ- ективных ответов (33% против 49%), также время до про- грессирования было значительно короче (5,5 мес против 8,6 мес, p=0,0192), чем в группе полихимиотерапии (см. табл. 2). Ретроспективные исследования [24] показали, что мутация гена B-RAF также может ограничивать использо- вание антител к EGFR. В отличие от определяемого иммуногистохимическим методом EGFR-статуса увеличивается количество доказа- тельств того, что такой побочный эффект использования цетуксимаба, как кожная сыпь, может рассматриваться в качестве суррогатного маркера ответа на терапию этим препаратом. У пациентов, у которых на фоне лечения це- туксимабом возникает кожная сыпь, выявляют достоверно лучший ответ как на монотерапию этим препаратом, так и на его комбинацию с химиопрепаратами по сравнению с больными, у которых данный побочный эффект не разви- вается. Пациенты с выраженной кожной сыпью (степень ІІІ и более) достоверно лучше отвечают на терапию, чем те, у кого эти проявления незначительны (І или ІІ степе- ни). В клиническом исследовании II фазы L.Saltz и соавт. вы- явили положительную корреляцию между возникновени- ем кожной сыпи на фоне терапии цетуксимабом и выжи- ваемостью. Медиана общей выживаемости пациентов с резистентным к химиотерапии метастатическим КРР, у которых на фоне монотерапии цетуксимабом развива- лись поражения кожи ІІІ степени, достигала 9,5 мес, в то время как у пациентов с легкими кожными реакциями или же их полным отсутствием этот показатель составил 6,4 и 1,9 мес соответственно [25]. Этот феномен был обнаружен не только у больных с метастатическим КРР, но и у паци- ентов с другими злокачественными новообразованиями, в частности плоскоклеточным раком с локализацией в об- ласти головы и шеи и раком поджелудочной железы [26]. Данные исследований I фазы, в ходе которых изучали применение цетуксимаба c эскалацией дозы, показали, что развитие кожной сыпи при введении ингибиторов EGFR является дозозависимым феноменом: чем выше доза препарата, тем выше частота и выраженность кожной сы- пи [27]. Причина взаимосвязи развития побочных реак- ций со стороны кожи и уровня ответа на терапию остает- ся невыясненной. В настоящее время можно только пред- положить, что выраженность сыпи может быть индикато- ром чувствительности к блокаде EGFR как кожи пациента, так и опухолевых клеток. У пациентов без побочных реак- ций со стороны кожи могут иметь место нарушения про- цесса связывания цетуксимаба с EGFR. Исходя из данной гипотезы, повышение дозы цетуксимаба может способст- вовать повышению эффективности терапии пациентов с незначительной выраженностью кожной сыпи или ее от- сутствием. Данная гипотеза была положена в основу кон- цепции многоцентрового рандомизированного исследо- вания I/II фазы EVEREST (Dose-Escalation Study of Cetux- imab for Metastatic Colorectal Cancer), в ходе которого изу- чается влияние повышения дозы цетуксимаба на выра- женность побочных реакций со стороны кожи, а также эффективность терапии в целом у пациентов с метастати- ческим КРР после неэффективной терапии иринотека- ном. Пациенты, у которых спустя 3 нед после назначения комбинированной терапии иринотеканом и цетуксима- бом отсутствовала кожная сыпь или ее выраженность бы- ла незначительной, были рандомизированы на две груп- пы: пациенты группы 1 продолжали получать стандартную терапию цетуксимабом в дозе 250 мг/м2/нед, больным группы 2 (экспериментальной) вводили возрастаю- щие дозы цетуксимаба – до ≤500 мг/м2/нед. В целом тера- пия высокими дозами цетуксимаба была расценена как безопасная и хорошо переносимая. При повышении дозы цетуксимаба отмечено незначительное увеличение часто- ты побочных реакций со стороны кожи [28]. Результаты значительного количества исследований I и II фазы, в которых применялся цетуксимаб в составе 1-й линии терапии КРР в сочетании с еженедельными режи- мами химиотерапии (FOLFIRI, IFL, FOLFOX и FUFOX – ин- фузионное введение 5-ФУ, фолиниевой кислоты и оксали- платина), продемонстрированы весьма впечатляющие по- казатели эффективности, несмотря на небольшое число участников. Общий уровень ответа на терапию колебался 28 | современная онкология №2 | том 11 | 2009 клиническая онкология Таблица 3. Продолжающиеся в настоящее время рандомизированные исследования, направленные на изучение эффективности и безопасности цетуксимаба в составе схем комбинированной терапии первой линии КРР Исследование Режим терапии BOS FOLFOX + цетуксимаб в сравнении с FOLFOX + цетуксимаб + бевацизумаб CAIRO2 CapeOX + бевацизумаб в сравнении с CapeOX + бевацизумаб + цетуксимаб CALGB 80405 FOLFOX или FOLFIRI + бевацизумаб в сравнении с FOLFOX или FOLFIRI + цетуксимаб в сравнении с FOLFOX или FOLFIRI + бевацизумаб + цетуксимаб CELIM FOLFOX + цетуксимаб в сравнении с FOLFIRI + цетуксимаб CIOX CapeIRI + цетуксимаб в сравнении с CapeOX + цетуксимаб COIN FOLFOX + цетуксимаб в сравнении с FOLFOX в сравнении с FOLFOX (интермиттирующая схема 12 нед) CRYSTAL FOLFOX + цетуксимаб в сравнении с FOLFIRI OPUS FOLFOX + цетуксимаб в сравнении с FOLFOX US oncology Researh FOLFOX + цетуксимаб + бевацизумаб в сравнении с FOLFOX + бевацизумаб от 41% до более чем 80%; при этом показатели контроля прогрессирования заболевания составляли 76–98%. Кро- ме того, ранние исследования I/II фазы продемонстриро- вали многообещающие результаты в отношении частоты выполнения вторичной резекции печени. Как свидетель- ствуют данные по крайней мере 4 ранних исследований, у приблизительно 20% пациентов стало возможным прове- дение радикальной резекции после уменьшения размеров метастазов в печени и легких. В настоящее время представлены результаты исследова- ний III фазы, в частности в исследовании BOND в 3-й ли- нии терапии цетуксимаб в сочетании с цитостатическим препаратом иринотекан показал достоверное улучшение результатов лечения КРР. В этой же линии терапии изуче- ние эффективности цетуксимаба по сравнению с наибо- лее эффективными видами симптоматического лечения показало достоверное улучшение медианы выживаемости при использовании цетуксимаба у пациентов с метастати- ческим КРР. Целью многоцентрового неконтролируемого исследо- вания MABEL (Monoclonal Antibody Erbitux in a European Prelicense), дизайн которого соответствовал таковому в исследовании BOND, было изучение эффективности ком- бинации цетуксимаба и иринотекана на более крупной когорте пациентов. В этом исследовании приняли участие 1147 больных метастатическим КРР, рефрактерным к те- рапии иринотеканом [29]. Общий уровень ответа на тера- пию составил 20%, уровень контроля заболевания – 45%, оцененная на момент оглашения предварительных ре- зультатов выживаемость – 9,2 мес (в исследовании BOND этот показатель составил 8,6 мес). Таким образом, полу- ченные в этом крупномасштабном исследовании данные полностью подтверждают современные представления о роли и активности цетуксимаба в лечении пациентов с КРР, ранее уже проходивших курсы интенсивной химио- терапии. В многоцентровом исследовании III фазы CRYSTAL бы- ли рандомизированы 1217 пациентов, у которых цетукси- маб исследовали в 1-й линии терапии в сочетании с режи- мом FOLFIRI. Главной целью исследования была оценка времени до прогрессирования, второстепенной – общая выживаемость, общая эффективность, качество жизни па- циентов и переносимость. Время до прогрессирования было достоверно выше при терапии с добавлением цетуксимаба по сравнению со стандартным режимом (8,9 мес против 8 мес соответст- венно). При использовании схемы с цетуксимабом 1-го- дичная выживаемость составила 34%, при применении только химиотерапии – 23%. Частота объективных отве- тов более значительна в группе пациентов, получавших цетуксимаб (46,9% против 38,7% в группе стандартной те- рапии). Представляют интерес результаты анализа, проведенно- го в подгруппе, включавшей 122 пациента с изолирован- ным метастатическим поражением печени. В результате у пациентов, получавших цетуксимаб, общее время до про- грессирования составило 11,4 мес, в группе контроля – 9,2 мес. В исследуемой подгруппе особенно показательным была частота объективных ответов, составившая 57,4%. Эти данные открывают большие перспективы в плане комбинированного лечения пациентов с изолированным метастатическим поражением печени, включающего хирургическую и химиотерапевтическую терапию. Результа- ты исследований показывают, что у пациентов с метаста- тической формой КРР и изолированным поражением пе- чени включение цетуксимаба в схему медикаментозного лечения значительно увеличивает возможность проведе- ния радикальной операции. В ходе III фазы исследования, включавшей 111 пациен- тов с нерезектабельными неизолированными метастаза- ми в печени, также продемонстрированы хорошие ре- зультаты комбинированной терапии с добавлением цету- ксимаба. В результате медикаментозного лечения ради- кальная резекция печени стала возможной у 34% пациен- тов, что является прогностически благоприятным факто- ром. Таким образом, результаты исследования CRYSTAL поз- воляют сделать следующие выводы: Добавление цетуксимаба к режиму FOLFIRI в 1-й ли- нии противоопухолевой терапии при метастатическом КРР достоверно повышает время до прогрессирования и снижает риск прогрессирования опухолевого процесса по сравнению с использованием только схемы FOLFIRI. Комбинированное лечение с включением цетуксима- ба ассоциируется с достоверным увеличением ответа на лечение (47% в группе Эрбитукс/FOLFIRI и 39% в группе только FOLFIRI; p=0,0038). Применение цетуксимаба ассоциируется с троекратным увеличением частоты радикальных резекций при ис- ходно нерезектабельном состоянии (p=0,0034). Частота и выраженность нейтропении и фебрильной нейтропении при приеме цетуксимаба сопоставима с та- ковой при режиме FOLFIRI. При изолированном метастатическом поражении пе- чени выживаемость без прогрессирования пациентов, по- лучавших цетуксимаб, была выше, чем во всей популяции (11,4 и 9,2 мес соответственно). Выраженность кожной токсичности в группе приема цетуксимаба в исследовании CRYSTAL была в пределах ожидаемой. В исследовании II фазы OPUS изучались эффекты лече- ния метастатического КРР в группах больных, получав- ших в 1-й линии терапии режим FOLFOX с добавлением цетуксимаба и без него. Главным оценочным параметром исследования был максимально подтвержденный общий эффект после 20 нед лечения. В качестве второстепенных критериев оценивали время до прогрессирования, часто- ту последующих радикальных резекций, общую выживае- мость, возможность контроля опухолевого процесса, про- должительность ремиссии и безопасность. Результаты ис- следования показали более высокий подтвержденный объективный ответ на терапию с добавлением цетуксима- ба (45,6% против 35,7%) и значимый контроль роста опу- холи (85,2%), включая стабилизацию процесса. У всех пациентов из группы цетуксимаба ответ на тера- пию отмечен в 49,0% случаев (36,8% в группе стандартной терапии). У пациентов со статусом (0–1 балл по шкале ECOG) и изолированным поражением печени были полу- чены еще более высокие результаты: ответ на терапию с добавлением цетуксимаба наблюдали у 54,0% пациентов (36,8% в группе стандартной терапии). Следует отметить, что все исследования, в которых цету- ксимаб был включен в 1-ю линию терапии метастатиче- ского КРР, подтвердили увеличение возможностей медисовременная онкология №2 | том 11 | 2009 | 29 клиническая онкология каментозного лечения этой патологии. При этом абсо- лютный прирост частоты объективного ответа колебался в пределах 8–12%, а относительный прирост достигал 50%, что можно расценивать как значительное повыше- ние эффективности лечения метастатического КРР. В настоящее время проходит несколько исследований III фазы, изучающих эффективность цетуксимаба в раз- личных терапевтических комбинациях (табл. 3). Так, в исследовании COIN цетуксимаб применяется в со- четании с оксалиплатином и 5-ФУ; в CAIRO-II – со схемой XELOX + бевацизумаб. Общие данные о переносимости цетуксимаба в этих испытаниях вполне благоприятны и позволяют продолжать изучение его применения. В настоящее время развернулась оживленная дискуссия по поводу возможности применения в терапии метастати- ческого КРР стратегий, направленных на ингибирование как VEGF, так и EGFR. Биологические предпосылки основа- ны на том, что процессы роста злокачественной опухоли и ее метастазирования зависят от обоих указанных факто- ров. Первым клиническим исследованием, в котором был изучен данный подход, стало исследование BOND-2 [30]. В это исследование II фазы был включен 81 пациент с мета- статическим КРР, рефрактерным к иринотекану; при этом около 90% из них получали предшествующую терапию ок- салиплатином. Все больные были рандомизированы на две группы в соответствии с дизайном, который использо- вали в исследовании BOND-1. Один раз в 2 нед пациентам обеих групп вводили бевацизумаб в дозе 5 мг/кг. Хотя чис- ло включенных в это исследование пациентов было не- большим, его результаты можно назвать впечатляющими: в группе пациентов, принимавших комбинацию препара- тов биологического происхождения (цетуксимаб+бева- цизумаб, n=40), уровень ответа на терапию составил 20%, а при применении их комбинации с иринотеканом (n=41) этот показатель достиг 37%. Кроме того, при использова- нии комбинации иринотекана, цетуксимаба и бевацизу- маба отмечено существенное увеличение продолжитель- ности времени до прогрессирования заболевания (7,7 мес против 5,6 мес), при этом анализ профиля безопасности не выявил каких-либо неожиданных побочных эффектов комбинации, отличных от характерных для каждого из указанных препаратов. Эти обнадеживающие данные ран- них исследований придают особое значение использова- нию потенциальных возможностей комбинированной таргетной терапии и с клинической точки зрения поддер- живают обоснованность проведения исследований III фа- зы CALGB/SWOG 80405. В доклинических исследованиях на моделях злокачест- венных новообразований было продемонстрировано си- нергическое цитотоксическое действие цетуксимаба и лу- чевой терапии. Эффективность применения цетуксимаба на фоне лучевой терапии у пациентов с прогрессирую- щим плоскоклеточным раком, локализующейся в области головы и шеи, была изучена в ходе клинических исследо- ваний III фазы. При этом установлено, что при комплекс- ной радиохимиотерапии по сравнению с использованием только лучевой терапии отмечается достоверное увеличе- ние продолжительности контроля локального роста опу- холи (медианные значения – 24,4 мес по сравнению с 14,9 мес, p=0,005) и общей выживаемости (медианные значе- ния – 49 мес по сравнению с 29,3 мес, p=0,03). Эти данные доклинических и клинических исследований послужили основанием для включения цетуксимаба в схемы радио- химиотерапии рака прямой кишки. Первые исследования эффективности различных протоколов предоперацион- ной радиохимиотерапии, включающих цетуксимаб, были представлены в 2006 г. на Конгрессе ASCO. Как ожидается, результаты исследований I/II фазы, в ходе которых оцени- ваются различные режимы радиохимиотерапии с включе- нием цетуксимаба (капецитабин + цетуксимаб + лучевая терапия; длительная инфузия 5-ФУ + цетуксимаб + лучевая терапия; капецитабин + оксалиплатин + цетуксимаб + лу- чевая терапия), представят первые доказательства их эф- фективности и безопасности и подтвердят перспектив- ность их дальнейшего клинического изучения. В настоящее время идет интенсивный сбор данных от- носительно цетуксимаба – препарата на основе моноклональных антител. Очевидно, что с момента внедрения это- го препарата в клиническую практику (2004 г.) существен- но расширились возможности 1-й и 2-й линий терапии метастатического КРР. Завершившиеся исследования про- лили свет на многие аспекты относительно профиля безо- пасности цетуксимаба и менеджмента побочных эффек- тов, которые могут развиваться на фоне его применения. Результаты клинических исследований III фазы подтвер- дили целесообразность использования цетуксимаба в со- ставе 1-й линии терапии пациентов с метастатическим КРР. Уже полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности препарата и его влиянии на частоту вы- полнения вторичных резекций печени, поэтому цетукси- маб будет играть еще более важную роль в терапии мета- статического КРР, чем это предполагалось ранее. Приме- нение цетуксимаба в комбинации с современными хими- отерапевтическими средствами и другими биологически- ми агентами будет способствовать дальнейшему увеличе- нию общей выживаемости пациентов. Кроме того, повышение уровня ответа на химиотера- пию приводит к увеличению доли пациентов, которым после уменьшения размеров метастатических очагов мо- жет быть выполнено радикальное оперативное вмеша- тельство с лечебной целью (R0). Особенно высокая корре- ляция между уровнем терапевтического ответа и частотой выполнения резекций отмечается у пациентов с ограни- ченными, но изначально не поддающимися оперативно- му удалению метастазами в печени [31]. Вместе с тем у зна- чительного числа пациентов с метастатическим КРР по- прежнему возможно выполнение только паллиативных операций, несмотря на то что за последнее десятилетие удалось существенно повысить сроки выживаемости больных данной категории прежде всего благодаря появ- лению современных химиотерапевтических средств (в частности, иринотекана и оксалиплатина) и таких таргет- ных лекарственных препаратов биологического происхо- ждения, как бевацизумаб и цетуксимаб. При условии вы- полнения радикальной резекции (R0) 5-летняя выживае- мость пациентов с поддающимися резекции метастазами в печени составляет около 35%, 10-летняя – около 20% [32]. Эти показатели выживаемости превосходят таковые при использовании в качестве средств монотерапии химиоте- рапевтических средств и таргетных препаратов биологи- ческого происхождения. Исследования R.Adam и соавт. предоставили убедительные доказательства того, что та- кие показатели выживаемости могут быть достигнуты как у пациентов, у которых на момент установления диагноза возможно проведение радикального оперативного лече- ния, так и у больных с изначально неоперабельным КРР, которым операция выполняется уже после проведения со- временной неоадъювантной терапии [32]. Несмотря на то что у большинства пациентов через некоторое время пос- ле оперативного вмешательства развивается рецидив за- болевания, использование таких современных подходов к лечению все же дарит шанс на излечение пациентам с ме- тастатическим КРР.
×

About the authors

R V Orlova

N V Tyukavina

References

  1. Parkin D.M., Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005; 55: 74–108.
  2. Douillard J.Y., Cunningham D, Roth A.D. et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first - line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomized trial. Lancet 2000; 355: 1041–7. [Erratum, Lancet 2000; 355: 1372].
  3. Saltz L.B., Cox J.V., Blanke C et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2000; 343: 905–14.
  4. Goldberg R.M., Sargent D.J., Morton R.F. et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 23–30.
  5. Tournigand C, Andre T, Achille E et al. FOLFIRI followed by FOLFOX or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004; 22: 229–37.
  6. Yarden Y, Ullrich A. Growth factor receptor tyrosine kinases. Ann Rev Biochem 1988; 57: 443–78.
  7. Arteaga C.L. The epidermal growth factor receptor: from mutant oncogene in nonhuman cancers to therapeutic target in human neoplasia. J Clin Oncol 2001; 19 (Suppl. 18): 32S–40S.
  8. Krause D.S., Van Etten R.A. Tyrosine kinases as targets for cancer therapy. N Engl J Med 2005; 353: 172–87.
  9. Mendelsohn J, Baselga J. Status of epidermal growth factor receptor antagonists in the biology and treatment of cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 2787–99.
  10. Baselga J. Eur J Cancer 2001; 37 (Suppl. 4): S16–22.
  11. Nicholson R.I., Gee J.M., Happer M.E. et al. EGFR and cancer prognosis. Eur J Cancer 2001; 37 (Suppl. 4): S9–15.
  12. Baselga J, Norton L, Masui H et al. Antitumor effects of doxorubicin in combination with antiepidermal growth factor receptor monoclonal antibodies. J Natl Cancer Inst 1993; 85: 1327–33.
  13. Goldstein N.I., Prewett M, Zuklys K et al. Biological efficacy of a chimeric antibody to the epidermal growth factor receptor in a human tumor xenograft model. Clin Cancer Res 1995; 1: 1311–8.
  14. Vincenzi B, Santini D, Tonini G. J Clin Oncol 2006; 24 (12): 1957.
  15. Chung K.Y., Shia J, Kemeny N.E. et al. Cetuximab shows activity in colorectal cancer patients with tumors that do not express the epidermal growth factor receptor by immunohistochemistry. J Clin Oncol 2005; 23: 1803–10.
  16. Lenz H.J., Mayer R.J., Gold P.J. et al. Activity of cetuximab in patients with metastatic colorectal cancer refractory to both irinotecan and oxaliplatin. Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 23: 248, Abstract 3510.
  17. Francoual M, Etienne-Grimaldi M.C., Formento J.L. et al. EGFR in colorectal cancer: more than a simple receptor. Ann Oncol 2006; 17: 962–7.
  18. Dix B.R. et al. The common molecular genetic alterations in Dukes' B and C colorectal carcinomas are not short - term prognostic indicators of survival. Int J Cancer 1994; 59: 747–51.
  19. Karapetis C.S. et al. Kras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med 2008; 359: 1757–65.
  20. Lievre A et al. KRAS mutations as an independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol 2008; 26: 374–9.
  21. Cappuzzo F et al. Primary resistance to cetuximab therapy in EGFR FISH - positive colorectal cancer patients. Br J Cancer 2008; 99: 83–9.
  22. Di Fiore F et al. Clinical relevance of KRAS mutation detection in metastatic colorectal cancer treated by Cetuximab plus chemotherapy. Br J Cancer 2007; 96: 1166–9.
  23. Khambata-Ford S et al. Expression of epiregulin and amphiregulin and Kras mutation status predict disease control in metastatic colorectal cancer patients treated with cetuximab. J Clin Oncol 2007; 25: 3230–7.
  24. di Nicolantonio F et al. Wild - type BRAF is required for response to panitumumab or cetuximab in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 5705–12.
  25. Saltz L.B., Meropol N.J., Loehrer P.J. et al. Phase II trial of cetuximab in patients with refractory colorectal cancer that expresses the epidermal growth factor receptor. J Clin Oncol 2004; 22: 1201–8.
  26. Saltz L, Kies M.S., Abbruzzese J.L. et al. The presence and intensity of the cetuximab - induced acne - like rash predicts increased survival in studies across multiple malignancies. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 204, Abstract 817.
  27. Perez-Soler R, Saltz L. Cutaneous adverse effects with HER1/EGFR-targeted agents: is there a silver lining? J Clin Oncol 2005; 23: 5235–46.
  28. Tejpar S, Peeters M, Humblet Y et al. Dose - escalating study using up to twice the standard dose of cetuximab in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) with no or slight skin reactions on cetuximab standard dose treatment (EVEREST study): preliminary data. J Clin Oncol 2006; 24 (18S): 159s, Abstract 3554.
  29. Wilke H, Glynne-Jones R, Thaler J et al. MABEL – a large multinational study of cetuximab plus irinotecan in metastatic colorectal cancer progressing on irinotecan. J Clin Oncol 2006; 24 (18S): 158s, Abstract 3549.
  30. Saltz L, Lenz H.J., Hochster H et al. Randomized Phase II trial of cetuximab/bevacizumab/irinotecan (CBI) versus cetuximab/bevacizumab (CB) in irinotecan - refractory colorectal cancer. J Clin Oncol 2005; 23 (16S): 248s, Abstract 3508.
  31. Folprecht G, Grothey A, Alberts S et al. Neoadjuvant treatment of unresectable colorectal liver metastases: correlation between tumour response and resection rates. Ann Oncol 2005; 16 (8): 1311–9.
  32. Adam R. Chemotherapy and surgery: new perspectives on the treatment of unresectable liver metastases. Ann Oncol 2003; 14 (Suppl. 2): ii13–ii16.
  33. De Roock W et al. KRAS wild - type state predicts survival and is associated to early radiological response in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab. Ann Oncol 2008; 19: 508–15.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies