Opyt primeneniya kapetsitabinau bol'nykh rakom molochnoy zhelezy s metastazami v golovnoy mozg

Full Text

М етастазы в головной мозг выявляются у 10–20% больных раком молочной железы (РМЖ). В об- щей группе больных с метастатическим поражением головного мозга РМЖ занимает 2-е место, уступая только раку легкого. При аутопсии метастазы в головной мозг диагностируются в 30% случаев. У больных РМЖ ме- тастазы в мозг редко (в 1% случаев) выявляются синхрон- но с первичной опухолью молочной железы. Интервал от установления диагноза РМЖ до манифестации метастазов в головной мозг составляет в среднем 34 мес [1]. Отмеча- ются различия в отдельных группах больных РМЖ. Так, при Her-2/neu-положительном РМЖ интервал от выявле- ния первичной опухоли до прогрессирования в централь- ной нервной системе (ЦНС) составляет в среднем 21 мес, при Her-2/neu-отрицательном – 48 мес. Метастазы РМЖ в головной мозг ассоциируются с агрессивным течением заболевания. Риск поражения ЦНС выше у больных с от- рицательным гормонорецепторным статусом, у молодых женщин в пременопаузе отмечается частое сочетание с метастатическим поражением легких и печени. У больных с диссеминированным РМЖ с гиперэкспрессией Her- 2/neu риск метастазирования в головной мозг достигает 28–43%. В большинстве исследований не установлено вза- имосвязи между размером первичной опухоли молочной железы, числом пораженных регионарных лимфатиче- ских узлов и частотой развития метастазов в головной мозг [2–7]. Лучевая терапия на область головного мозга является стандартным методом лечения больных с метастатиче- ским поражением головного мозга. Режим лечения вклю- чает 14 фракций по 2,5 Гр до суммарной очаговой дозы 35 Гр (или 10 фракций по 3,0 Гр до суммарной очаговой дозы 30 Гр). Лучевая терапия снижает неврологический дефи- цит, зависимость от стероидов. У большинства (60%) боль- ных удается достичь объективного эффекта в головном мозге (полная или частичная регрессия опухоли). Исполь- зование лучевой терапии позволяет увеличить среднюю продолжительность жизни больных РМЖ с 2–3 мес (боль- ные, получающие симптоматическую терапию стероида- ми) до 4,2–6,0 мес. Прогностически значимыми фактора- ми являются состояние больного (по шкале Карновского или шкале ECOG) и наличие экстракраниальных метаста- зов [8–10]. Учитывая низкие результаты выживаемости, проводятся исследования по изучению различных химиопрепаратов и схем комбинированной химиотерапии у больных РМЖ с метастазами в головной мозг. Так, исследования по изучению комбинированных ре- жимов терапии у больных РМЖ с метастазами в головной мозг показывают высокую эффективность в группе ранее нелеченых пациентов, не получавших ранее лучевой те- рапии на область головного мозга. Объективный эффект 43–59% достигается при использовании разных режимов полихимиотерапии: 5-фторурацил + преднизолон; 5-фторурацил + преднизолон + метотрексат + винкри- стин; доксорубицин + циклофосфан. Годичная выживае- мость составляет 31% [11, 12]. Комбинация цисплатина и этопозида изучалась в двух исследованиях II фазы у 78 больных РМЖ с метастазами в головной мозг. Зарегистрировано 12 полных регрессий, 21 частичная регрессия. Средняя продолжительность жиз- ни больных составила 31–58 нед [13, 14]. C.Oberhoff и соавт. изучали эффективность топотекана при метастатическом поражении головного мозга у больных РМЖ. Режим лечения топотеканом был следующим: 1,5 мг/м2/сут внутривенно 1–5-й день каждые 3 нед. В исследование были включены 24 больных. Все боль- ные ранее получали химиотерапию. У 1 (4,2%) больной за- регистрирована полная регрессия в головном мозге, у 5 (20,8%) – частичная, у 5 (20,8%) – стабилизация. Таким об- разом, объективный эффект в головном мозге отмечен у 25% больных, а контроль роста опухоли (КРО) – у 45,8%. Медиана выживаемости больных составила 6,25 мес. Ос- новным видом токсичности была гематологическая [15]. При изучении режима комбинированной химиотера- пии с включением темозоломида и цисплатина достигну- то 6 частичных регрессий в головном мозге у 15 (40%) больных РМЖ [16]. Препарат капецитабин (Кселода) показал эффектив- ность в монорежиме в ряде исследований у больных с дис- семинированным РМЖ. Частота объективных ответов (ча- стичные и полные регрессии) в этой группе больных варьирует, по разным данным, от 15 до 47%. В 4 исследова- тельских центрах описаны клинические случаи эффек- тивности химиотерапии капецитабином при лечении больных РМЖ с метастазами в головной мозг. У 4 больных были зарегистрированы частичные регрессии в головном мозге [17–20]. В нейрохирургическом (онкологическом) отделении ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН в 2007 г. начато исследо- вание эффективности монохимиотерапии пероральным препаратом капецитабином (Кселода) в группе больных c диссеминированным РМЖ с метастатическим поражени- ем головного мозга. С июля 2008 по март 2009 г. в исследование были вклю- чены 14 пациентов с диссеминированным РМЖ с метаста- зами в головной мозг. Больные получали химиотерапию в следующем режиме: капецитабин – 2000 мг/м2/сут внутрь 1–14-й день. Курсы химиотерапии проводились каждые 3 нед. Лечение продолжалось до появления признаков про- грессирования заболевания. Возраст больных варьировал от 36 до 66 лет (средний возраст – 50 лет). Состояние по ECOG было следующим: 1 балл – у 7 пациенток, 2 балла – у 7 больных. Все пациентки ранее получали медикаментоз- ное лечение: 1 линию химиотерапии – 5 больных, 2 – 7 больных, 3 – 4 – по 1 больной. Ранее 11 пациентов получа- ли гормонотерапию; в 6 случаях ранее проводилась луче- вая терапия на область головного мозга с паллиативной целью, в том числе в 1 случае – сеансы стереотаксической радиохирургии. У 2 больных из 14 отмечалось изолиро- ванное метастатическое поражение головного мозга, в 12 случаях метастазы в мозг сочетались с другими проявлени- ями опухолевого процесса (метастазы в другие органы). При оценке эффекта частичная регрессия в головном мозге (по данным рентгеновской компьютерной – КТ – и магнитно-резонансной томографии – МРТ – с контраст- ным усилением) зарегистрирована у 7 (50%) пациенток, стабилизация – у 6 (42,9%), прогрессирование болезни отмечено у 1 (7,1%) больной. Медиана длительности час- тичной регрессии и времени до прогрессирования болез- ни составила 4 и 6 мес соответственно. Шесть (42,9%) па- циенток живы более 1 года. Медиана продолжительности жизни больных не достигнута (9 пациентов из 14 живы). Переносимость лечения у всех больных, включенных в исследование, была хорошей. Таким образом, предварительные результаты иссле- дования показывают, что капецитабин (Кселода) обла- дает выраженной противоопухолевой активностью, клиническая онкология Рис. 1. Пациентка Х., 65 лет: данные КТ и МРТ от 26 июня 2007 г. (перед проведением химиотерапии капецитабином): при КТ и МРТ головного мозга с контрастным усилением выявлен единичный мета- стаз в лобно-теменной области слева размерами 3,3х2,4 см, с боль- шим участком некроза (1,7×1,8 см). Рис. 2. Пациентка Х., 65 лет: данные повторной МРТ от 13 ноября 2007 г. (после 6 курсов химиотерапии капецитабином): при МРТ головного мозга с контрастным усилением единичный метастаз в лобно-теменной области слева уменьшился до 0,6 см в диаметре. умеренной токсичностью, удобен для применения в ам- булаторном режиме при лечении тяжелого континген- та больных с диссеминированным РМЖ с метастатиче- ским поражением головного мозга. Исследование про- должается. Приводим клинический случай химиотерапии капеци- табином по поводу РМЖ с метастазами в головной мозг. Пациентка Х., 65 лет, поступила в нейрохирургическое (онкологическое) отделение в июне 2007 г. с жалобами на общее недомогание, периодическую головную боль, сла- бость и периодические судороги в правой руке. Состояние по Карновскому – 70 баллов. По данным анамнеза, в 1999 г. больной установлен диаг- ноз: рак правой молочной железы. T3N1M0. Сопутствую- щая патология: ишемическая болезнь сердца. Кардиоскле- роз. Гипертоническая болезнь II степени. В Саратовском областном онкологическом диспансере проведено 4 курса неоадъювантной полихимиотерапии по схеме CAF, предоперационная лучевая терапия, 11.05.1999 г. выполнена радикальная мастэктомия по Пей- ти. Гистологически: инфильтративный протоковый рак. Рецепторы эстрогенов – 150 Н баллов, рецепторы про- гестерона – 0, Her-2/neu – не выявлено гиперэкспрессии (пересмотр в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН от 25.04.07 г.). В течение 5 лет больная принимала тамоксифен. С 2003 г. больная наблюдалась в ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохи- на РАМН. В апреле 2006 г. появились жалобы на боли в об- ласти таза, поясничном отделе позвоночника. При обсле- довании в апреле 2006 г. выявлены метастазы в костях ске- лета и в обоих легких. Назначена гормонотерапия анаст- розолом и терапия бисфосфонатами. С 04.05.2006 по 01.06.2006 г. проводилась лучевая терапия на обе полови- ны таза (суммарная очаговая доза – СОД=20 Гр) и пояс- ничный отдел позвоночника (СОД=24 Гр). На фоне прово- димого лечения состояние больной улучшилось, умень- шился болевой синдром, объективно отмечена стабилиза- ция заболевания. При обследовании в мае 2007 г. отмечено прогрессирование болезни – увеличение размеров ме- тастатических очагов в легких. В июне 2007 г. у больной внезапно (инсультообразно) развилась слабость и онемение в правой руке, сильное го- ловокружение. При КТ головного мозга с контрастным усилением (26.06.2007 г.) выявлен метастаз в лобно-теменной облас- ти слева размером 3,3×2,4 см с участком некроза – 1,7×1,8 см (рис. 1). Назначен дексаметазон (с 28.06.2007 г.) 8 мг/сут. На фо- не проведения дегидратационной терапии неврологиче- ская симптоматика частично регрессировала. При прове- дении МРТ головного мозга с контрастным усилением (05.07.2007 г.) дополнительных метастазов не выявлено. Лечение С июля 2007 г. больной назначена химиотерапия по схеме: капецитабин (Кселода) – 2000 мг/м2/сут внутрь 1–14-й день. Курсы химиотерапии – каждые 3 нед. Продолжалась терапия бисфосфонатами. Лечение проводилось в амбу- латорных условиях. Контрольное обследование проводи- лось через каждые 2 курса химиотерапии. После 2-го кур- са химиотерапии зарегистрирована частичная регрессия опухоли в головном мозге (по данным МРТ головного мозга от 15.08.2007 г. образование в головном мозге уменьшилось до 1,3×1,0 см), частичная регрессия в легких, положительная динамика в костях (по данным сцинтигра- фии и рентгенографии). Состояние больной улучшилось: исчезли головные боли, полностью регрессировал парез в правой руке. Состояние по Карновскому – 90 баллов. При контрольном обследовании после 6 курса химиотерапии капецитабином (МРТ головного мозга от 13.11.07 г.): мета- статический узел в головном мозге уменьшился до 0,6 см в диаметре (рис. 2). Продолжена химиотерапия капецита- бином. При обследовании после 12-го курса химиотера- пии (МРТ головного мозга от 20.03.2008 г.) сохранялась частичная регрессия в головном мозге, в легких и костях, но дальнейшей положительной динамики не отмечалось. В апреле-мае 2008 г. проведены 13 и 14-й курсы химиоте- рапии капецитабином и курс лучевой терапии: на весь го- ловной мозг (РОД=3 Гр, СОД=30 Гр) + локально на область опухолевого узла в лобно-теменной области слева (РОД=3 Гр, СОД=15 Гр). СОД за оба этапа составила 45 Гр (51 иГр). Отмечена стабилизация опухолевого процесса в голов- ном мозге. В дальнейшем в июне-июле 2008 г. проведены 15 и 16-й курсы химиотерапии по схеме: капецитабин – 2000 мг/м2/сут внутрь 1–14-й день. Курсы химиотерапии – ка- ждые 3 нед. В целом во время проведения химиотерапии капецитабином значимых явлений токсичности не на- блюдалось, гематологическая токсичность не превышала II степени. Отмечался ладонно-подошвенный синдром 2-й степени. После 16-го курса химиотерапии отмечено прогрессирование заболевания: увеличение размеров ме- тастатических очагов в легких. Назначена химиотерапия по схеме FAC. С августа 2008 г. по февраль 2009 г. проведе- но 8 курсов химиотерапии по схеме FAC с частичным эф- фектом в легких, отмечена стабилизация опухолевого процесса в костях и в головном мозге. В настоящее время больная получает гормонотерапию экземестаном. Таким образом, химиотерапия капецитабином (Кселода) позволила достичь длительной частичной рег- рессии у больной с диссеминированным РМЖ с метаста- тическим поражением головного мозга, легких, костей. Отмечено улучшение качества жизни благодаря уменьше- нию симптомов болезни, хорошая переносимость лече- ния и удобство применения (пероральный прием, амбула- торное лечение). В последние годы изучаются новые лекарственные препа- раты для лечения больных РМЖ с гиперэкспрессией Her-2/neu в опухоли. Многие исследования указывают на высокую вероятность метастатического поражения го- ловного мозга у этой группы больных. Это связано с агрес- сивным течением заболевания при гиперэкспрессии Her- 2/neu [2, 3, 5]. У больных с гиперэкспрессией Her-2/neu при прогрессировании заболевания в виде метастатичеклиническая онкология ского поражения ЦНС возможно применение комбини- рованного режима: капецитабин + трастузумаб. В нейрохирургическом (онкологическом) отделении 2 больным РМЖ с гиперэкспрессией Her-2/neu и метаста- тическим поражением головного мозга проводилась те- рапия по схеме капецитабин + трастузумаб. В 1 случае за- регистрирована частичная регрессия в головном мозге, во 2-м отмечена стабилизация заболевания длительно- стью 4 мес. Приводим клинический случай успешного лечения боль- ной РМЖ с гиперэкспрессией Her-2/neu, получавшей хими- отерапию капецитабином в сочетании с трастузумабом по поводу метастатического поражения головного мозга. Пациентка Т., 52 года, поступила в онкологический дис- пансер города Нальчик в ноябре 1997 г. с диагнозом: рак правой молочной железы. T2N1M0. Проведено комплекс- ное лечение: предоперационная лучевая терапия на пра- вую молочную железу (СОД=42 Гр) и на правую подклю- чичную область (СОД=40 Гр), радикальная мастэктомия справа по Пейти – 19.01.1998 г.; адъювантно проведено 6 курсов CMF. Гистологически: инфильтративный протоко- вый рак с метастазами в 3 лимфоузлах. В 2001 г. выявлен рецидив в области послеоперационно- го рубца. Проведено комбинированное лечение: иссече- ние рецидива (28.05.2001 г.), 6 курсов химиотерапии по схеме CAF. В декабре 2004 г. отмечено прогрессирование болезни: множественные метастазы в печень. По месту жительства (г. Нальчик) проведено 2 курса химиотерапии по схеме: доцетаксел + доксорубицин с частичным эффе- ктом в печени. Направлена в ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН в мае 2005 г. Выявлены метастазы в костях скелета, в легких. Правосторонний плеврит. При пересмотре гисто- логических препаратов: рецепторы эстрогенов отрица- тельные, рецепторы прогестерона отрицательные, отме- чена гиперэкспрессия Her-2/neu+++. С мая 2005 г. начата химиотерапия по схеме: доцетаксел 75 мг/м2 внутривенно в 1-й день, каждые 3 нед + трасту- зумаб – 2 мг/кг еженедельно, терапия бисфосфонатами. Всего проведено 8 курсов химиотерапии. Достигнут пол- ный эффект в печени, частичная регрессия в легких. Про- должена терапия трастузумабом. В мае 2007 г. отмечено прогрессирование заболевания: увеличение числа и раз- меров метастазов в легких. С мая по октябрь 2007 г. прове- дено 7 курсов химиотерапии винорельбином, продолже- на терапия трастузумабом. Отмечена частичная регрессия в легких, стабилизация в костях, сохранялся полный эф- фект в печени. С октября 2007 г. по март 2008 г. продолжа- лась терапия трастузумабом. С марта по октябрь 2008 г. больная специфического лечения не получала. При обследовании в октябре 2008 г. отмечено прогрес- сирование заболевания: увеличение числа и размеров ме- тастазов в легких, правосторонний плеврит. Появились жалобы на головокружение и головные боли. Состояние по Карновскому – 70 баллов. При МРТ головного мозга с контрастным усилением выявлен единичный метастаз в стволе головного мозга до 4,5×2,5 см (рис. 3). С октября 2008 г. по февраль 2009 г. проведено 5 курсов химиотерапии по схеме: капецитабин – 2000 мг/м2/сут внутрь 1–14-й день каждые 3 нед + трастузумаб – 6 мг/кг внутривенно 1 раз в 3 нед. При обследовании в феврале 2009 г. зарегистрирована частичная регрессия в головном мозге, опухолевый узел уменьшился в размерах до 2,8×1,8 см (рис. 4), регрессировала неврологическая симптомати- ка. Состояние по Карновскому – 90 баллов. Отмечена стабилизация опухолевого процесса в легких и в костях скелета, уменьшился плеврит справа, сохранял- ся полный эффект в печени. Во время проведения химио- терапии капецитабином и трастузумабом значимых явле- ний токсичности не наблюдалось, гематологическая ток- сичность не превышала II степени. Отмечался ладонно- подошвенный синдром 2-й степени. В настоящее время больная продолжает лечение. Таким образом, проведение химиотерапии капецитаби- ном (Кселода) и таргетной терапии трастузумабом (Гер- цептин) при лечении больной, получившей ранее 4 линии химиотерапии, позволило достичь частичной регрессии Рис. 3. Пациентка Т., 52 года: данные МРТ от 28.10.2008 г – 28 октября 2008 г. (перед проведением химиотерапии капецита- бином и трастузумабом): при МРТ головного мозга с контрастным усилением выявлен единичный метастаз в области ствола мозга с распространением на мостомозжечковый угол размерами 4,5×2,5 см. Рис. 4. Пациентка Т., 52 года: данные повторной МРТ – 18 февраля 2009 г. (после 5 курсов химиотерапии капецитабином и трастузумабом): при МРТ головного мозга с контрастным усилением единичный метастаз в области ствола мозга уменьшился до 2,8×1,8 см. со стороны метастаза в головном мозге, контроля экстра- краниальных проявлений опухолевого процесса: в легких, печени и костях. Отмечено улучшение качества жизни благодаря уменьшению симптомов болезни, хорошей пе- реносимости лечения. Предварительные результаты нашего исследования по- казывают, что капецитабин (Кселода) в монорежиме и в сочетании с трастузумабом (при гиперэкспрессии HER- 2/neu) эффективен в группе больных с диссеминирован- ным РМЖ и метастазами в головной мозг. Необходимы дальнейшие исследования данных режимов терапии при метастазах РМЖ в головной мозг.

About the authors

D R Naskhletashvili

G E Chmutin

V B Karakhan

V A Aleshin

R G Fu

D M Belov

E A Ivanova

References

Supplementary files