Profilaktika tromboticheskikh oslozhneniy s pomoshch'yu Fragmina u onkologicheskikh bol'nykh, poluchavshikh khimioterapiyu

Abstract

Изучено влияние низкомолекулярного гепарина далтепарина натрия (Фрагмин) на систему гемостаза и частоту тромботических осложнений у 180 онкологических больных, получавших химиотерапию. Показано, что применение Фрагмина на фоне химиотерапии снижает интенсивность внутрисосудистого свертывания крови и частоту тромботических осложнений.

Full Text

Т ромбозы глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии принадлежат к числу частых осложнений у больных с злокачественными новообразованиями. От 15 до 35% онкологических больных имеют клинически выраженные тромбоэмболические осложнения. Посмерт- ные исследования показали: среди больных, умерших от рака, частота тромбоза достигает 50% [1, 2]. При этом он- кологические больные с развившимися тромбоэмболиче- скими осложнениями имеют смертность в 2–3 раза выше по сравнению с онкологическими больными без тромбо- зов [3, 4]. Основную роль в патогенезе тромботических осложне- ний у больных с злокачественными новообразованиями играет активация системы гемостаза, которая обусловле- на, с одной стороны, самой опухолью вследствие высво- бождения в кровоток высокоактивных тромбопластиче- ских субстанций и различных цитокинов, а с другой – ме- тодами лечения: хирургическим, химиотерапевтическим, гормональным, которые в еще большей степени усугубля- ют имеющуюся гиперкоагуляцию [5, 6]. К настоящему времени появилось много сообщений об увеличении тромбоэмболических осложнений при ис- пользовании различных схем химиотерапии, а также таргетных препаратов [7]. Обзор протоколов лечения рака молочной железы показал, что частота тромбоэмболиче- ских осложнений у женщин, получавших адъювантную химиотерапию по поводу рака молочной железы II ста- дии, составила 6,8%; при этом тромботические осложне- ния возникали при проведении активной химиотерапии и частота их возникновения резко снижалась после отме- ны лечения [8]. Высокий риск тромбоэмболических ос- ложнений при проведении химиотерапии отмечен у больных c опухолями желудочно-кишечного тракта, под- желудочной железы, женских половых органов. Имеются убедительные доказательства, что частота смертельных тромботических осложнений при проведении химиоте- рапии составляет 11–20% в зависимости от вида назнача- емого препарата [9, 10]. Для профилактики тромботических осложнений у больных с злокачественными новообразованиями в пос- ледние годы наибольшее распространение получили низ- комолекулярные гепарины (НМГ). Цель работы: изучить влияние далтепарина натрия (Фрагмин) на систему гемостаза и частоту тромботиче- ских осложнений у онкологических больных, получав- ших химиотерапию. современная онкология №1 | том 11 | 2009 | 45 клиническая онкология Материалы и методы Под нашим наблюдением находились 180 онкологиче- ских больных, получавших химиотерапию, и 40 здоровых лиц (доноры). Рак легкого был диагностирован у 34% больных, рак женских половых органов – у 30% больных, рак молочной железы – у 25%, опухоли других локализа- ций – у 11% больных. Среди больных, получавших химио- терапию, преобладали пациенты с IV стадией заболевания 88% больных. Курсы химиотерапии проводили с интервалом 3 нед. У 68% больных выявлены дополнительные факторы ри- ска развития тромботических осложнений: ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, сахарный диа- бет, обструктивные заболевания легких, патология почек, ожирение и т.д. Состояние системы гемостаза оценивали по 13 показа- телям. На автоматическом анализаторе «STA-R- Evolution» определяли активированное частичное тромбопластино- вое время (АЧТВ), протромбиновую активность по Quick, концентрацию фибриногена по Клауссу, активность анти- тромбина III, протеин С, плазминоген, α2-антиплазмин, концентрацию Д-димера, фактор Виллебранда, анти-Xаактивность. Агрегацию тромбоцитов исследовали на агре- гометре «Crono-log». Концентрацию растворимых комп- лексов мономеров фибрина (РКМФ) определяли с помо- щью этанолового теста и ортофенантролиновой пробы. Исследования проводили до химиотерапии и в динамике, после каждого курса химиотерапии. Было прослежено 7 курсов химиотерапии. Для изучения влияния Фрагмина на систему гемостаза и частоту тромботических осложнений онкологические больные, получавших химиотерапию, были разделены на 2 группы. Группа 1 (80 человек) получала с целью профилактики тромботических осложнений 5000 ЕД Фрагмина за 2 ч до химиотерапии, в течение всего курса химиотерапии (1–8 дней, максимально 14 дней) и 1–2 дня после окончания каждого курса химиотерапии. Группа 2 (100 человек) – больные, не получавшие меди- каментозной профилактики тромботических осложне- ний (контрольная группа). Больные были сопоставимы по возрасту, сопутствую- щей патологии, проводимой химиотерапии. У всех прове- дено допплеровское исследование вен нижних конечно- стей. Статистический анализ проводили с использованием программ BIOSTAT (версии 3,03). Достоверность получен- ных результатов оценивалась с помощью дисперсионного анализа с применением критерия Стьюдента. Достовер- ным считали различия с вероятностью не менее 95% (p<0,05). Таблица 1. Показатели системы гемостаза у онкологических больных до химиотерапии (X±м) Результаты При изучении исходного состояния системы гемостаза у онкологических больных, которым планируется химио- терапия (табл. 1), установлено укорочение АЧТВ и досто- верное повышение концентрации фибриногена (в 1,4 раза), что свидетельствует об активации прокоагулянтно- го звена свертывающей системы крови. Отмечены изменения со стороны тромбоцитарного звена: у больных этой группы повышена степень агрега- ции тромбоцитов (р<0,05). При изучении антитромбиновой активности плазмы выявлено понижение уровня антитромбина III и протеина С (в 1,4 раза) по сравнению с донорами, что свидетельст- вует о сниженной защитной антикоагулянтной функции системы гемостаза. В то же время у больных этой группы наблюдается сохранение фибринолитической активно- сти: концентрация плазминогена и α2-антиплазмина не отличалась от значений, характерных для доноров. У онкологических больных, которым планировали хи- миотерапию, наблюдали увеличение маркеров внутрисо- судистого свертывания крови: содержание растворимых комплексов фибрин-мономеров (РКМФ), по данным ор- тофенантролиновой пробы, было повышено в 4,5 раза, положительный этаноловый тест отмечен у 69% больных; концентрация Д-димера увеличена в 4 раза. При изучении фактора Виллебранда у онкологических больных установлено его повышение в 2 раза (220%). Следовательно, у онкологических больных, которым планировали химиотерапию, имела место гиперкоагуля- ция с признаками хронического диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Изучена система гемостаза у онкологических больных, получавших химиотерапию, в динамике после каждого курса химиотерапии. У больных контрольной группы, не получавших Фраг- мин, уже после 1 курса химиотерапии наблюдали даль- нейшую активизацию прокоагулянтного звена системы гемостаза. АЧТВ, отображающее активность факторов свертывания крови XII, XI, IX и VIII, максимально укора- чивалось к 4-му курсу химиотерапии по сравнению с ис- ходным уровнем. Выявлено усиление активности факто- ров протромбинового комплекса (р<0,05) и значитель- ное повышение концентрации фибриногена. После 3–4- го курса химиотерапии концентрация фибриногена уве- личивалась в 1,7 раза (до 843 мг/дл) и оставалась на вы- соком уровне (790 мг/дл) в течение всего периода на- блюдения (рис. 1). В группе больных, получавших Фрагмин, напротив, на- блюдали удлинение АЧТВ (до 40 с после 3-го курса химио- терапии) после каждого курса химиотерапии и постепен- ное снижение активности факторов протромбинового комплекса, что достоверно отличалось от показателей больных контрольной группы. Концентрация фибриноге- на у больных, получавших профилактическую терапию, начала снижаться после 1-го курса химиотерапии и со- N Исследуемый Доноры Больные показатель (n=40) (n=180) хранялась достоверно ниже на протяжении всего периода наблюдения, отличаясь от исходных показателей и больных контрольной группы (см. рис. 1). Активированное частичное 38±0,8 30±1,2* тромбопластиновое время, с Протромбиновая активность 92±2,0 93±1,3 по Quick, % Концентрация фибриногена, мг/дл 340±8,5 497±15,0* Агрегация тромбоцитов: 65±1,9 79±2,1* степень агрегации МА, мм Антитромбин III,% 87±1,7 81±2,0* 6 Протеин С, % 130±2,5 87±2,9* 7 Плазминоген, % 110±1,9 108±2,5 8 α2-Антиплазмин, % 93±3,8 94±3,2 РКМФ: этаноловый тест 0 69 (положительный), % РКМФ: ортофенантролиновый тест, 4±0,5 18±0,8* мг/100 мл 11 Д-димер, мкг/мл 0,4±0,2 1,6±0,2* 12 Фактор Виллебранда,% 110±10,0 220±8,0* При исследовании функциональной активности тром- боцитов обнаружено дальнейшее усиление агрегации тромбоцитов в группе больных, не получавших профи- лактической терапии. Высокая агрегация тромбоцитов сохранялась на протяжении всех 7 курсов химиотера- пии. НМГ тормозят образование тромбоцитарных агрегатов, препятствуя повышению агрегации тромбоцитов. У боль- ных группы 1 степень агрегации тромбоцитов практиче- ски не изменялась после химиотерапии по сравнению с исходным уровнем, достоверно отличаясь от таковой больных контрольной группы. Под влиянием химиопрепаратов у больных контроль- ной группы, не получавших Фрагмин, продолжал сни- жаться антитромбин III. После 4-го курса химиотерапии уровень антитромбина III снизился до 70% (рис. 2). Параллельно увеличению курсов химиотерапии происходило существенное падение активности протеина С: к Примечание. * Различия достоверны по сравнению с донорами. 3-му курсу химиотерапии концентрация протеина С сниклиническая онкология Рис. 1. Изменение концентрации фибриногена под влиянием химиотерапии у онкологических больных. мг/дл 1000 800 600 400 200 0 исходно 1 2 3 4 5 6 7 Курс химиотерапии – без профилактики – НМГ Рис. 3. Изменение Д-димера под влиянием химиотерапии у онкологических больных. мг/дл 5 4 3 2 1 0 исходно 1 2 3 4 5 6 7 Курс химиотерапии – без профилактики – НМГ Рис. 2. Изменение антитромбина III под влиянием химиотерапии у онкологических больных. % 120 Рис. 4. Тромботические осложнения у онкологических больных, получавших химиотерапию (p<0,05). % 25 110 90 80 70 60 50 21 20 15 10 5 4 исходно 1 2 3 4 5 6 7 Курс химиотерапии 0 – без профилактики – НМГ Контроль НМГ Таблица 2. Локализация тромбозов у онкологических больных, получавших химиотерапию абс. % абс. % Осложнения 3 4 21 21 Тромбоз глубоких вен нижних конечностей 9 9 Тромбофлебит голени 5 5 Тромбоз подключичных и подмышечных вен 2 2 Тромбоз яремной вены 1 1 2 2 Тромбоз локтевой вены 2 3 2 2 Тромбоз плечевой артерии 1 1 Тромбоэмболия легочной артерии 3 3 Группа Фрагмин (n=80) Контроль (n=100) зилась до 50% (в 1,7 раза по сравнению с исходным уров- нем). Применение Фрагмина на фоне химиотерапии способ- ствовало сохранению и восстановлению естественных ингибиторов тромбина: концентрация антитромбина III и протеина С значительно повышалась во время химиоте- рапии по сравнению с исходным уровнем и больными контрольной группы (р<0,05). При изучении фибринолитического звена системы гемостаза обнаружено снижение уровня плазминогена в пе- риод проведения химиотерапии у больных обеих групп (р<0,05); однако у больных контрольной группы концент- рация плазминогена снижалась в большей степени (после 4-го курса химиотерапии до 64% при норме 108%), досто- верно отличаясь от таковой у больных, получавших Фраг- мин. Под влиянием химиотерапии происходило дальнейшее повышение маркеров внутрисосудистого свертывания крови. К 3–4-му курсу химиотерапии положительный эта- ноловый тест выявлен у 92% больных. Содержание РКМФ, по данным ортофенантролиновой пробы, существенно повышалось уже после 2-го курса хи- миотерапии и сохранялось на высоком уровне в течение всех 7 курсов. Концентрация Д-димера, повышенная еще до химиотерапии, продолжала нарастать после каждого курса химиотерапии, увеличиваясь к 4–6-му курсу в 3 раза 4,5 мкг/мл (рис. 3). Применение Фрагмина на фоне химиотерапии способ- ствовало снижению маркеров внутрисосудистого сверты- вания крови. Содержание РКМФ, по данным ортофенан- тролиновой пробы, несколько уменьшалось во время про- ведения химиотерапии, достоверно отличаясь от содер- жания у больных контрольной группы. Положительный этаноловый тест определен у 44% больных к 4-му курсу химиотерапии. Концентрация Д-димера постепенно сни- жалась после каждого курса химиотерапии. К 4–5-му кур- су химиотерапии уровень Д-димера снизился в 2 раза по сравнению с исходным уровнем и в 5,8 раза по сравнению с уровнем у больных контрольной группы. При изучении фактора Виллебранда, который является показателем повреждения стенки сосудов и активации системы гемостаза, обнаружено значительное повыше- ние этого фактора в период проведения химиотерапии (420% после 4-го курса). У больных группы 1, получав- ших Фрагмин, фактор Виллебранда снижался (в 1,9 раза к 5-му курсу химиотерапии), достоверно отличаясь от клиническая онкология исходного уровня и такового у больных контрольной группы. Таким образом, у онкологических больных под влия- Таблица 3. Сроки возникновения тромботических осложнений в зависимости от курса химиотерапии нием химиотерапии нарастает интенсивность внутрисосудистого свертывания крови. На фоне значительной ак- тивации прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза наблюдается резкое снижение анти- Курс химиотерапии Число больных (n=24) абс. % тромбиновой активности плазмы (антитромбин III и протеин С) и компонентов фибринолиза (плазминоген). Указанные изменения начинаются уже после 1-го курса химиотерапии, усиливаясь к 3–4-му курсу химиотера- пии. Применение Фрагмина на фоне химиотерапии снижает активацию прокоагулянтного (удлинение АЧТВ, снижение протромбиновой активности и концентрации фибрино- гена) и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза, уро- вень маркеров внутрисосудистого свертывания крови (РКМФ и Д-димера), фактора Виллебранда, способствует восстановлению естественных ингибиторов тромбина (антитромбин III и протеин С) и поддерживает защитную функцию фибринолитической системы. Из 180 онкологических больных, получавших химиоте- рапию, тромботические осложнения возникли у 24 (13%) больных (рис. 4). В группе больных, не получавших меди- каментозной профилактики, осложнения возникли в 21 (21%) случае, в группе больных, получавших Фрагмин, – в 3 (4%) случаях (р<0,05). При анализе тромботических осложнений обнаружено (табл. 2), что наиболее частой локализацией тромбоза бы- ли поверхностные и глубокие вены нижних конечностей (58%): тромбоз глубоких вен нижних конечностей развил- ся у 9 больных, тромбофлебит голени – у 5 больных. Кро- ме того, у 2 больных был выявлен тромбоз подключичных и подмышечных вен, у 3 – тромбоз яремной вены, у 4 – тромбоз локтевой вены, и у 1 больного развился тромбоз плечевой артерии. Тромбоэмболия мелких и средних ветвей легочной ар- терии развилась у 3 больных контрольной группы, не по- лучавших профилактической терапии, она сочеталась с тромбозом глубоких вен нижних конечностей. Анализ сроков возникновения тромботических ослож- нений показал, что с увеличением курсов химиотерапии возрастает риск развития тромбозов (табл. 3). У 5 (21%) больных тромботические осложнения развились после 1-го курса химиотерапии, у 7 (29%) – после 2-го курса хи- миотерапии. После 3–4-го курса химиотерапии тромбозы были выявлены у 12 (50%) больных. Была проведена оценка адекватности и безопасности применения Фрагмина с помощью определения анти-Xа- активности в плазме крови. Уровень анти-Xа-активности Фрагмина составил 0,32 МЕ/мл, что соответствует тера- певтическому диапазону значений НМГ для профилакти- ки тромботических осложнений (0,2–0,4 МЕ/мл). Геморрагических осложнений, связанных с применени- ем Фрагмина у онкологических больных, получавших хи- миотерапию, не было. Таким образом, профилактическое применение Фраг- мина на фоне химиотерапии уменьшает активацию внут- 1 5 21 2 7 29 3–4 12 50 рисосудистого свертывания, снижает частоту венозных тромбозов, что расширяет возможности противоопухоле- вого лечения и улучшает качество жизни онкологических больных. Резюме Изучено влияние низкомолекулярного гепарина далтепа- рина натрия (Фрагмин) на систему гемостаза и частоту тромботических осложнений у 180 онкологических боль- ных, получавших химиотерапию. Показано, что примене- ние Фрагмина на фоне химиотерапии снижает интенсив- ность внутрисосудистого свертывания крови и частоту тромботических осложнений.