Rol' i mesto tsetuksimaba v 1-y linii terapii metastaticheskogo kolorektal'nogo raka

Full Text

В настоящее время колоректальный рак (КРР) являет- ся одной из серьезнейших проблем здравоохране- ния экономически развитых стран. В мире ежегодно выявляется около 1 млн случаев заболевания, пример- но 500 тыс. больных в течение 1 года умирают. Наблюдает- ся неуклонный рост заболеваемости как в нашей стране, так и во всем мире. В Российской Федерации исторически статистические показатели рассчитываются раздельно для злокачественных опухолей ободочной и прямой киш- ки. В России в 2007 г. стандартизованный показатель забо- леваемости раком ободочной кишки составил 13,05 и ра- ком прямой кишки – 10,43 на 100 тыс. населения [1]. Это разделение несколько «маскирует» истинную картину за- болеваемости КРР. За последние 5 лет заболеваемость КРР повысилась на 12%. В Российской Федерации доля КРР среди злокачественных заболеваний органов пищеваре- ния достигла 42%. Динамика смертности от КРР относи- тельно стабильна. В России в 2007 г. стандартизованный показатель смертности от рака толстой кишки составил 8,18 и рака прямой кишки – 6,66 на 100 тыс. населения [1–3]. Заболеваемость КРР выше в экономически развитых странах, чем в развивающихся. В Европе КРР ежегодно ди- агностируется более чем у 370 тыс. пациентов, что состав- ляет 13% от всей онкологической заболеваемости и вызы- вает около 200 тыс. смертельных исходов [4]. Серьезная проблема заключается и в том, что до 70% пациентов об- ращаются к онкологам с IIB–IV (DUKES B2 – D) стадией за- болевания, т.е. тогда, когда только оперативное лечение не может обеспечить гарантированное стойкое излечение. Считается, что в мире только в назначении адъювантной (послеоперационной) химиотерапии нуждаются ежегод- но более 200 тыс. пациентов с КРР. Примерно у 1/4 пациентов на момент установления ди- агноза уже имеются отдаленные метастазы [5]. Пятилетняя выживаемость больных с метастатическим КРР (МКРР) очень низкая и не превышает 5%. [6]. Из всего сказанного следует, что поиск высокоэффективной лекарственной терапии МКРР является актуальной проблемой современ- ной онкологии. Ни один раздел химиотерапии злокачественных опухо- лей не претерпел столь значительных изменений за пос- ледние 10–15 лет, как терапия МКРР. Эти перемены вос- принимаются онкологами как революция в лечении дан- ной патологии. До 1990-х годов в течение почти 40 лет практически единственным препаратом, показавшим определенную активность при лечении КРР, являлся 5-фторурацил (5- ФУ). При внутривенном введении период полувыведения 5-ФУ из плазмы составляет примерно 16 мин (в диапазоне 8–20 мин), зависит от вводимой дозы. Существенным не- достатком струйного внутривенного введения 5-ФУ явля- ется очень короткий период полувыведения, т.е. невоз- можность создания при таком методе введения длитель- ной стабильной концентрации препарата в крови. Для то- го чтобы избежать этого недостатка, разработана методи- ка длительной непрерывной (22–96 ч) инфузии препара- та. Показано достоверное увеличение эффективности и снижение токсичности инфузионного введения 5-ФУ по современная онкология №1 | том 11 | 2009 | 37 клиническая онкология Рис. 1. EGFR и два пути передачи сигнала в ядро клетки – Raf- MEK-MAPK и PI-3K-Akt. Переход белка Ras в активированную форму и обратно (адаптиро- вано по J.Tabernero). 130 мг/м2 в 1-й день + ЛВ 400 мг/м2 × 2-часовая инфузия в 1-й день + 5-ФУ-2,4 г/м2 в виде 46-часовой инфузии, тера- пия повторяется 1 раз в 2 нед), затем 12 циклов 5-ФУ/ЛВ и вновь 6 циклов FOLFOХ7. При этом объективный ответ со- ставил 54,5 и 48,7% соответственно, медиана времени до EGFR Лиганды PI3K Akt Cell RAS RAF MEK MAPK Cel Ras-GDP inactive Ras-GTP active GDP GTP прогрессирования – 9,0 и 8,7 мес соответственно, а медиа- на ОВ – 19,3 и 21,2 мес соответственно. Токсичность III–IV степени наблюдалась в обеих группах и составила 54,5 и 48,7% соответственно [15]. Подводя итог достижениям «дотаргетной» эры можно сказать, что при МКРР монотерапия в 1-й линии может быть рекомендована только в отдельных случаях при тя- желом общем состоянии пациента. Оптимальны комбина- ции двух препаратов – фторпиримидины с оксалиплати- ном или иринотерканом. Можно констатировать тот факт, что, применяя только химиопрепараты при МКРР, невоз- можно добиться увеличения ОВ более 22 мес. Перешагнуть этот рубеж оказалось возможно при при- менении таргетных препаратов. Таргетная целевая терапия (target therapy) – новое направление в лечении злока- Survival Proliferation сравнению с болюсным. Добавление к 5-ФУ Лейковорина (ЛВ) достоверно повысило эффективность лечения. По- вышение эффективности комбинации 5-ФУ/ЛВ сопрово- ждается увеличением токсичности [7]. Метаанализ 6 ран- домизированных исследований МКРР (n=1219), данные которого были опубликованы в 1998 г., показал, что часто- та ответа при инфузионном введении 5-ФУ составила 22%, а при болюсном введении – 14%. Медиана выживаемости была 12,1 мес при инфузии против 11,3 мес при болюсном введении. Исследование A. de Gramont показало, что 5- ФУ/ЛВ в режиме инфузии (n=217) имеет преимущества перед 5-ФУ/ЛВ при болюсном введении (n=216). Медиана выживаемости составила 62 нед против 56,8 нед, частота ответов – 32,6% против 14,4%. Значительно реже наблюда- лись нейтропения, диарея и мукозит [7]. «Монополия» 5-ФУ и других фторпиримидинов закон- чилась во второй половине 1990-х годов, когда была уста- новлена высокая активность при КРР препаратов с другим механизмом действия. Это прежде всего ингибитор топо- изомеразы I иринотекан и производное платины III поко- ления оксалиплатин. Комбинация с присоединением к 5-ФУ/ЛВ оксалиплати- на или иринотекана увеличила медиану общей выживае- мости (ОВ) до 14–18 мес, а медиану безрецидивной выжи- ваемости – до 7 мес. В 2 международных клинических ис- следованиях показано, что добавление иринотекана к 5- ФУ/ЛВ привело к увеличению частоты общего ответа (41 и 39%), медианы ОВ (17,4 и 14,8 мес) [8, 9]. В 3 международ- ных клинических исследованиях III фазы продемонстри- ровано, что добавление оксалиплатина к 5-ФУ/ЛВ привело к увеличению частоты общего ответа (51, 53 и 49% соответ- ственно) и медианы ОВ (14,7; 19,9 и 16,1 мес соответствен- но) [10–12]. Сравнение комбинаций FOLFOX4 (оксалипла- тин 85 мг/м2 + ЛВ 200 мг/м2 × 2-часовая инфузия + 5-ФУ- 400 мг/м2 внутривенно струйно, затем 600 мг/м2 в виде 22- часовой инфузии в 1 и 2-й дни; терапия повторяется 1 раз в 2 нед) и IFL (иринотекан 125 мг/м2 + 5-ФУ 500 мг/м2 бо- люсно + ЛВ 20 мг/м2 болюсно еженедельно 4 нед, 2 нед пе- рерыв) показало преимущество FOLFOX4 в частоте объек- тивного эффекта и выживаемости (уровень ответа – 47%, ОВ 20,5 мес), а также лучший профиль токсичности [13]. Суммарный эффект внедрения новых противоопухолевых агентов позволил увеличить ОВ при метастатическом КРР приблизительно в 3 раза. Очень интересными представля- ются данные, опубликованные A.Grothey в 2004 г. [14]. Ав- тор проанализировал ОВ больных с МКРР в зависимости от процента больных, получивших (в любой последова- тельности) 3 активных препарата (5-ФУ, иринотекан, окса- липлатин). Отмечено, что чем больше больных получили все 3 препарата, тем лучше ОВ (ОВ составила 20 мес в груп- пе, где 60% пациентов получили 3 препарата). Были пред- приняты попытки усовершенствовать режимы 1-й линии терапии МКРР. Так, в исследовании OPTIMOX1 пациенты группы А получали режим FOLFOX4 до прогрессирования, а пациенты группы В – 6 циклов FOLFOХ7 (оксалиплатин чественных опухолей, основным принципом которой яв- ляется воздействие на критичные для опухоли мишени (ферменты, рецепторы), которые для остальных клеток организма являются малозначимыми. Исходя из вышеска- занного можно сформулировать основные задачи целена- правленной терапии в онкологии: выделение мишеней, т.е. анормальных сигнальных пу- тей и уровня нарушений в них; создание лекарственных препаратов, корректирую- щих данные нарушения; максимальная индивидуализация терапевтического подхода с помощью молекулярно-генетических мето- дов диагностики, позволяющих выявить мишень (или мишени) у конкретного больного. Первым таргетным препаратом с антиангиогенным действием, зарегистрированным для терапии МКРР, стал бевацизумаб. Как показывают исследования, увеличение размеров опухоли более 1–2 мм невозможно без враста- ния в нее новых сосудов. Гипоксия ткани центральной ча- сти опухоли приводит к выделению клетками опухоли и ее стромы веществ, стимулирующих образование новых сосудов – растворимого гликопротеина VEGF (фактор ро- ста эндотелия сосудов). Врастание вновь образованных сосудов в опухоль позволяет ей увеличиваться, затем вновь отмечается нарастание гипоксии, что приводит к дальнейшей стимуляции ангиогенеза. Появление сосудов, контактирующих с опухолевыми клетками, – один из ос- новных этапов развития отдаленных метастазов. В то вре- мя как для растущей опухоли процесс ангиогенеза являет- ся существенным, для взрослого здорового организма не- обходимость в образовании новых сосудов крайне огра- ничена (заживление ран, беременность). Таким образом, появление препарата, способного пода- влять опухолевый неоангиогенез, позволило бы затормо- зить опухолевую прогрессию при минимальном уроне для организма в целом. Бевацизумаб является рекомбинантным гуманизиро- ванным моноклональным антителом, блокирующим VEGF. В исследовании II фазы добавление бевацизумаба к комбинации ФУ + ЛВ приводило к увеличению уровня от- вета, медианы времени до прогрессии заболевания и ме- дианы времени выживаемости [16, 17]. Большое исследование III фазы включало 925 больных с ранее нелеченным МКРР. Пациенты были распределены на 3 группы: режим ILF, ILF + бевацизумаб и ФУ/ЛВ + бева- цизумаб. Исследование у пациентов 3-й группы было при- остановлено досрочно после получения данных о преи- муществе режима ILF над стандартной комбинацией ФУ/ЛВ. Добавление бевацизумаба к режиму ILF привело к значимому увеличению ОВ (20,3 мес против 15,6 мес; p=0,00003), и выживаемости без прогрессирования болез- ни (10,6 мес против 6,24 мес; p<0,00001), частоты (45% против 35%; p=0,0029) и длительности ремиссий (10,4 мес против 7,1 мес; p=0,0014). Частота развития токсичности III и IV степени была сопоставима между группами, однако в группе бевацизумаба чаще отмечалось развитие гипер- тензии III степени (10,9% против 2,3%). У большинства 38 | современная онкология №1 | том 11 | 2009 больных гипертония успешно купировалась перораль- ными гипотензивными препаратами [18]. Представляет интерес исследование III фазы NO16966, в которое были включены 2035 пациентов. Изначально целью являлось сравнение режимов XELOX (оксалипла- тин 130 мг/м2 в 1-й день, капецитабин 2 г/м2/сут еже- дневно с 1 по 14-й день, цикл повторяется каждые 3 нед) и FOLFOX4 в рамках 1-й линии терапии МКРР. После по- лучения основных данных по применению бевацизума- ба при раке прямой и ободочной кишки в 2003 г. дизайн исследования был изменен на мультифакториальный 2×2: FOLFOX4/XELOX + плацебо в сравнении со схемой FOLFOX4/XELOX + бевацизумаб. В ходе исследования предполагалось ответить на два основных вопроса: 1) не уступает ли режим XELOX режиму FOLFOX4; 2) позволит ли дополнительное назначение бевацизумаба к химиоте- рапии увеличить выживаемость без прогрессирования по сравнению с пациентами, получавшими только хими- отерапию? Вторичными целями исследования явились оценка ОВ, частоты объективного эффекта, времени до наступления и длительности эффекта, а также профиль безопасности. Дополнительное введение бевацизумаба к химиотерапии (XELOX или FOLFOX4) позволило сущест- венно продлить выживаемость без прогрессирования (на 20% по сравнению с пациентами, получавшими толь- ко химиотерапию) [19–21]. В общей сложности беваци- зумаб прошел клинические исследования II и III фазы, в которые суммарно были включены более 1900 пациен- тов с МКРР. Данные исследования подтвердили эффек- тивность и безопасность препарата и привели к одобре- нию использования его в качестве 1-й линии лечения МКРР [19–21]. Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR, HER1, ErbB1) является клинически подтвержденной молекуляр- ной «мишенью». Это крупный трансмембранный глико- протеин с молекулярной массой 170 000 Д. Он является продуктом одного из онкогенов семейства erb и относит- ся к числу рецепторных тирозинкиназ (РТК), важных ре- гуляторов клеточной пролиферации и злокачественной трансформации. Принципиальной особенностью РТК является их трансмембранная локализация и необходи- мость во взаимодействии с соответствующим полипеп- тидным лигандом для реализации киназной активности. Молекула EGFR хорошо изучена, она, как и молекулы всех РТК, состоит из 3 основных доменов: экстрацеллюлярно- го домена, связывающегося с лигандом и составляющего около 50% всей молекулы, гидрофобной трансмембран- ной части и внутриклеточного цитоплазматического ти- розинкиназного домена. Специфические лиганды – эпи- дермальный фактор роста (EGF), трансформирующий фактор роста (TGF-α) – связываются с экстрацеллюляр- ным доменом и приводят к димеризации рецептора. Ди- меризация стимулирует аутофосфорилирование тиро- зинкиназного домена, что запускает 2 пути передачи сиг- нала в ядро клетки – Raf-MEK-MAPK и PI-3K-Akt [22, 23]. Важнейшей системой, регулируемой с участием акти- вированного EGFR, является система гена K-ras (рис. 1). Продукт гена K-ras, белок р21ras (белок ras), представляет собой регуляторный трансмембранный G-белок (белок, связывающий гуаниновые нуклеотиды). Активирован- ный EGFR запускает реакцию, в результате которой обра- зуется активированная форма белка ras – GTP (гуанозин- 5'-трифосфат). После «передачи сигнала» активирован- ная форма гидролизируется до неактивной формы ras – GDP (гуанозин-5'-дифосфат). Непосредственной мише- нью действия активированного р21ras является внутриклеточная серинтреониновая протеинкиназа raf (белок р74c-raf). Raf, в свою очередь активирует каскад внутри- клеточных киназ: MEK (Mitogen-activated protein kinase kinase, MAP kinase/ERK kinase, киназа МАП-киназы), кото- рые активируют MAPK (Mitogen-activated protein kinase – митоген-активируемая протеинкиназа, МАП-киназа; extracellular signal-regulated kinases – ERK). Этот каскад ферментативных реакций, передающий сигнал в ядро клетки, известен как Raf-MEK-MAPK-путь (pathway) [24]. В результате этой активации происходит фосфорилирова- ние протоонкогена с-jun, являющегося транскрипционклиническая онкология Рис. 3. Мутировавший тип K-ras. Нарушается переход белка ras из активной ras-GTP в неактивную ras-GDP форму. Белок ras блокируется в постоянно «включенном» состоянии. Происходит постоянная независимая от EGFR стимуляция передачи сигнала в ядро клетки по Raf-MEK-MAPK-пути (адаптировано по J.Tabernero). ной пролиферации (рис. 2, 3). Клетки с мутацией K-ras на- чинают экспрессировать TGF-α и EGF. При дополнитель- ной активации EGFR начинается неконтролируемая про- лиферация как результат аутокринной стимуляции. Большинство злокачественных опухолей гиперэкспрессирует ЕGFR: опухоли головы и шеи – до 100%, КРР – Цетуксимаб EGFR PI3K RAS RAF Ras-GDP inactive Ras-GTP GDP 75–89%, аденокарцинома поджелудочной железы – до 90%. [26]. Этот рецептор гиперэкспрессируется большин- ством клеток КРР [27–31]. Сигнальные пути EGFR контро- лируют выживание клетки, развитие клеточного цикла, ангиогенез, миграцию клеток, инвазии клеток и метаста- зирование. Именно поэтому EGFR является оптимальной мишенью для таргетного воздействия. Цетуксимаб представляет собой химерное монокло- нальное антитeло класса G (IgG1). Цетуксимаб связывается с внеклеточным доменом EGFR опухолевых клеток с аффинностью, приблизительно в 5–10 раз превышающей ха- Akt Cell MEK MAPK Cel active *GTP рактерную для эндогенных лигандов EGF и TGF-α. Связы- вание цетуксимаба с рецептором вызывает димеризацию рецептора, эндоцитоз и разрушение антителорецепторно- го комплекса. В результате число рецепторов на поверхно- сти опухолевой клетки уменьшается. Цетуксимаб также Survival Proliferation Рис. 2. «Дикий» тип K-ras. При блокировании EGFR прекращается активирование белка Ras и путь передачи сигнала в ядро клетки Raf-MEK-MAPK блокируется (адаптировано по J.Tabernero). сенсибилизирует цитотоксические иммунные эффектор- ные клетки по отношению к экспрессирующим EGFR опу- холевым клеткам (антителозависимая клеточно-опосредо- ванная цитотоксичность – antibody-dependent cell-mediat- ed cytitoxicity) [32, 33]. Такие иммунные противоопухоле- вые механизмы, как антителозависимая клеточно-опосре- Цетуксимаб EGFR PI3K Akt Cell RAS RAF MEK MAPK Cel Ras-GDP inactive Ras-GTP active GDP GTP дованная цитотоксичность, могут способствовать дейст- вию цетуксимаба, который проявляет активность при КРР и в комбинации с иринотеканом способен ликвидировать резистентность к химиотерапии у пациентов с КРР. Учитывая высокую частоту гиперэкспрессии EGFR при КРР, несомненно, логичным было изучение цетуксимаба при МКРР. В предклинических исследованиях показан си- нергизм цетуксимаба с рядом противоопухолевых препара- тов, в том числе оксалиплатином и иринотеканом. Сочета- ние цетуксимаба и иринотекана позволяло контролировать рост перевиваемых клеточных линий рака толстой кишки, резистентных к иринотекану, каждый препарат в отдельно- сти не давал этого эффекта. Морфологическая картина так- же оказалась обнадеживающей: были выявлены обширные некрозы опухоли, снижение клеточной пролиферации и ва- скуляризации [34]. Цетуксимаб также показал за счет сниже- Survival Proliferation ным фактором, и индукция транскрипции онкогенов с- fos, c-myc и других генов, инициирующих митоз [25]. Raf- MEK-MAPK-путь является важнейшим каскадом реакции в регуляции пролиферативной активности клетки, способ- ности к дифференцировке, инвазии и метастазированию и т.д. Второй путь передачи сигнала от рецептора к ядру клет- ки – PI-3K-Akt. Активация PI-3K (фосфоинозитол-3'-кина- за), происходящая непосредственно под действием фос- форилированного EGFR, является пусковым механизмом, обеспечивающим K-ras-независимую стимуляцию киназы Akt/Rac (серинтреониновая протеинкиназа, которая впер- вые была идентифицирована как онкоген ретровируса AKT8, вызывающего Т-клеточные лимфомы у мышей AKR, блокирует апоптоз), а также k-ras-зависимую стимуляцию JNK-киназы (стресс-активируемая протеинкиназа отно- сится к семейству митогенактивируемых серин/треонино- вых протеинкиназ, участвует в регуляции апоптоза). PI-3K- Akt-путь блокирует апоптоз опухолевой клетки и стимули- рует также выработку фактора роста эндотелия сосудов, что приводит к активному неоангиогенезу [26]. K-ras-ген локализуется в локусе р12 XII хромосомы и кодирует бе- лок, ответственный за передачу сигналов от мембранных рецепторов тирозинкиназ (TGFR, VGFR, EGFR, HER-2) к ци- топлазматическим киназам. При мутации гена K-ras теря- ется способность к самостоятельной дезактивации белка ras, т.е. нарушается его переход из активной ras-GTP в неак- тивную ras-GDP-форму. Белок ras блокируется в постоянно «включенном» состоянии. Эти события приводят к посто- янной стимуляции передачи сигнала в ядро клетки по Raf- MEK-MAPK-пути и, следовательно, к нарастанию клеточния репарации ДНК радиомодифицирующие свойства. Первые клинические исследования цетуксимаба дали обнадеживающие результаты. Цетуксимаб продемонст- рировал активность в монорежиме при резистентном к иринотекану EGFR-позитивном МКРР. В исследование L.Saltz были включены 57 пациентов с резистентным к иринотекану EGFR-позитивным МКРР. Частичный ответ был отмечен у 5 (9%) пациентов и стабилизация – у 20 (35%), медиана времени до прогрессирования составила 1,4 мес, медиана ОВ – 6,4 мес [35]. В исследование H.- J.Lenz были включены 346 пациентов с рефрактерным к иринотекану, оксалиплатину и фторпиримидинам МКРР, частичный ответ отмечен у 40 (12%) пациентов и стаби- лизация – у 110 (32%), медиана ОВ составила 6,6 мес [36]. В рандомизированном исследовании NCIC C0.17 участво- вали 572 пациента с резистентным к иринотекану, оксалиплатину и фторпиримидинам МКРР, экспрессиру- ющим EGFR. Больные получали либо цетуксимаб + BSC (best supportive care – лучшая поддерживающая терапия) или только BSC. Объективный ответ получен у 6,6% боль- ных (p=0,005), медиана выживаемости – 6,1 мес против 4,6 мес (p<0,0001) [37]. Вслед за исследованиями цетукси- маба в монорежиме были предприняты исследования комбинации цетуксимаба с иринотеканом при рефрак- терном МКРР. Уровень частичного ответа в этих исследо- ваниях колебался от 8,5 до 22,9%, медианы времени до прогрессирования – от 2,9 до 4,1 мес и ОВ – от 8,6 до 10,7 мес (табл. 1) [38–42]. При этом зарегистрировано харак- терное для цетуксимаба побочное действие – кожная то- ксичность в виде сыпи. Обнаружена корреляция между степенью выраженности кожной сыпи, продолжительно- стью жизни больных и уровнем объективного ответа [34–36]. По нашим наблюдениям, кожная токсичность III 40 | современная онкология №1 | том 11 | 2009 клиническая онкология Таблица 1. Эффективность режимов, включающих цетуксимаб, при химиорефрактерном МКРР Исследование Фаза n Рефрактерность Режим Общий ответ, % Выживаемость без прогрессирования ОВ,мес L.Saltz, 2004 II 57 Иринотекан Цетуксимаб 10,5 1,4 6,4 L.Saltz, 2001 II 121 Иринотекан Иринотекан + 17,4 – – цетуксимаб D.Cunningham, II 329 Иринотекан Иринотекан + 22,9 4,1 8,6 2004 BOND цетуксимаб Рандомизированное Цетуксимаб 10,8 1,5 6,9 p=0,007 p<0,001 p=0,48 H.-J.Lentz, 2005 II 346 Иринотекан Цетуксимаб 11,6 1,4 6.6 Оксалиплатин 5-ФУ S.Siena, 2007 MABEL II 1147 Иринотекан Иринотекан + 20% – 9,2 Цетуксимаб J.Souglakos, 2007 II 40 Иринотекан Иринотекан 20 2,9 10,7 Оксалиплатин + Цетуксимаб + капецитабин A.Sobrero, III 1298 Оксалиплатин Иринотекан + 16,4 4,0 10,7 2007 EPIC цетуксимаб Рандомизированное Иринотекан 4,2 2,6 10,0 p<0,0001 p<0,0001 p=71 Исследование Фаза n Режим Общий ответ Выживаемостьбез прогрессирования, мес ОВ,мес CRYSTAL III 1198 FOLFIRI 38,7 8,0 19,9 (Van Catsem, 2007) FOLFIRI + цетуксимаб 46,9 8,9 18,6 CRYSTAL, III 348 FOLFIRI 43,2 8,7 21,0 «дикий» тип K-ras FOLFIRI + цетуксимаб 59,3 9,9 24,9 OPUS (Bokemeyer, II 337 FOLFOX 35,7 7,2 2007) FOLFOX + цетуксимаб 45,6 7,2 OPUS, II 134 FOLFOX 37 7,2 «дикий» тип K-ras FOLFOX + цетуксимаб 60 7,7 CAIRO2 (Punt, 736 XELOX + бевацизумаб + цетуксимаб 44 9,6 20,3 2008) XELOX + бевацизумаб 44 10,7 20,4 Таблица 2. Цетуксимаб в 1-й линии химиотерапии МКРР Таблица 3. Эффективность режимов, включающих цетуксимаб, в 1-й линии терапии МКРР в зависимости от мутационного статуса гена K-ras Исследование Терапия Тип K-ras Общий ответ, % Медиана выживаемостибез прогрессированиия, мес Медиана ОВ,мес CRYSTAL Цетуксимаб + FOLFIRI «Дикий» 59,3 9,9 24,9 Мутировавший 36,2 7,6 17,5 OPUS Цетуксимаб + FOLFOX «Дикий» 60,7 7,7 Мутировавший 32,7 5,5 CAIPO2 Цетуксимаб + бевацизумаб «Дикий» 10,5 22,2 + XELOX Мутировавший 8,6 19,1 EPIC Цетуксимаб + иринотекан «Дикий» 11,0 Мутировавший 8,4 CECOG/CORE1.2.001 Цетуксимаб + FOLFOX «Дикий» 53 8,9 24,4 или цетуксимаб + FOLFIRI Мутировавший 36 7,8 16,7 степени приводила к отказу пациентов от очередного введения цетуксимаба (рис. 4). Следующим шагом в изучении эффективности цетукси- маба, после того как была доказана его эффективность во 2-й линии терапии, было его изучение в 1-й линии тера- пии МКРР. В исследованиях I и II фазы цетуксимаб комбинировал- ся с иринотекансодержащими (преимущественно FOLFIRI: иринотекан 180 мг/м2 в 1-й день + ЛВ 100 мг/м2 × 2-часовая инфузия + 5-ФУ-400 мг/м2 внутривенно струй- но, затем 600 мг/м2 в виде 22-часовой инфузии в 1-й и 2-й дни, терапия повторяется 1 раз в 2 нед) и оксалиплатинсодержащими режимами (преимущественно FOLFOX). Час- тота объективного ответа в данных исследованиях была высока и составляла 44–72%. Современные представления об эффективности цетук- симаба при МКРР и его роли в терапии этого заболевания основываются на данных двух крупных рандомизирован- ных исследований III фазы – CRYSTAL и OPUS (табл. 2). В исследование CRYSTAL (Cetuximab combined with iRinotecan in first line therapY for metaSTatic colorectAL can- cer) были включены 1217 пациентов с МКРР, ранее не полу- чавшие химиотерапию по поводу метастазов КРР. У паци- ентов лабораторно подтверждалась гиперэкспрессия EGFR современная онкология №1 | том 11 | 2009 | 41 клиническая онкология Рис. 4. Кожная токсичность III степени. Личное наблюдение. [43–46]. В качестве терапии 1-й линии пациенты получали либо FOLFIRI (группа А), либо FOLFIRI + цетуксимаб (груп- па В). Группы были хорошо сбалансированы. Оценка эф- фективности проведена у 1198 пациентов, оценка токсич- ности – у 1202. Оценивались выживаемость без прогресси- рования, объективный ответ, частота контроля роста опу- холи, ОВ, качество жизни и профиль токсичности. В груп- пе В (FOLFIRI + цетуксимаб) объективный ответ был досто- верно выше по сравнению с группой А (FOLFIRI) и соста- вил 46,9% против 38,7% (p=0,0038), также выше была и го- дичная выживаемость – 34% против 23%. Эффективность режима FOLFIRI + цетуксимаб оказалась выше у больных с изолированными метастазами в печени (57,4% против 43,3%), что привело к достоверному повы- шению частоты выполнения радикальных резекций в дан- ной подгруппе пациентов (9,8% против 4,5%) и увеличе- нию выживаемости без прогрессирования (11,4 мес про- тив 9,2 мес). Переносимость комбинации FOLFIRI + цетук- симаб была удовлетворительной. При сравнении токсич- ности III–IV степени в группах А и В не выявлено разли- чий в частоте нейтропении, фебрильной нейтропении. В группе больных, получавших FOLFIRI + цетуксимаб, отме- чались инфузионные реакции в 2,3%, которых не было в группе получавших FOLFIRI. Частота кожных реакций в виде сыпи составила 18,7% в группе В (FOLFIRI + цетукси- маб) против 0,2% в группе А (FOLFIRI). Наиболее интересные данные получены в исследовании CRYSTAL после того, как был проведен анализ результатов лечения в зависимости от K-ras-статуса (табл. 3). K-ras-ана- лиз был выполнен у 540 пациентов (45% от включенных в исследование). У 348 (64,4% от числа обследованных па- циентов) был выявлен «дикий» тип K-ras (wild-tipe); у 172 (49,4%) пациентов из группы А и у 176 (50,6%) из группы В. У 192 (35,6%) пациентов выявлен мутировавший тип K-ras: у 105 (54,7%) пациентов из группы А и у 87 (45,3%) из груп- пы В (рис. 5). При сравнительном анализе групп с «диким» и мутировав- шим типами K-ras оказалось, что они являются сбалансиро- ванными по возрасту, полу, функциональному статусу боль- ных, числу пораженных метастазами зон, числу больных с изолированным поражением печени. Медиана выживаемо- сти без прогрессирования была очень близка в K-ras-попу- ляции (группе больных, которым определяли K-ras, – 540 пациентов) и во всей популяции пациентов, которым про- водили оценку эффективности, – 1198 человек. Таким обра- зом, K-ras-популяция оказалась очень близкой по своим ха- рактеристикам ко всей популяции пациентов в исследова- нии, и группы c «диким» типом гена K-ras и мутировавшим типом гена K-ras оказались сбалансированными. У пациен- тов с «диким» типом K-ras (n=348) медиана выживаемости без прогрессирования заболевания оказалась выше при применении цетуксимаба + FOLFIRI (9,9 мес против 8,7 мес, HR=0,68; p=0,017). Годичная выживаемость без прогрессирования составила 43% у больных, получавших цетуксимаб + FOLFIRI, против 25% у получавших только FOLFIRI. Из пациентов, получивших цетуксимаб + FOLFIRI (n=277), медиана выживаемости без прогрессирования заболевания составила 9,9 мес (n=172) у пациентов с «диким» типом K-ras против 7,6 мес у пациентов с мутировавшим типом K-ras (n=105), данное различие является значимым (HR=0,63; p=0,007). Таким образом, пациенты с «диким» типом K-ras получили значительное преимущество от добавления цетуксимаба к стандартной химиотерапии. При химиотера- пии FOLFIRI различия в выживаемости без прогрессирова- ния заболевания в зависимости от типа K-ras не выявлено. У пациентов с «диким» типом K-ras (n=348) оказался вы- ше и уровень ответа на цетуксимаб + FOLFIRI (n=172) по сравнению с FOLFIRI (n=176) – 59,3% против 43,2% (p=0,0025). Наиболее впечатляющий уровень ответа полу- чен у больных с «диким» типом K-ras при изолированных метастазах в печени: 77,1% (n=35) при применении цетук- симаба + FOLFIRI против 50,0% (n=32) при FOLFIRI (p=0,025) [44]. У пациентов с мутировавшим типом K-ras различий в уровне ответа не было: 36,2% (n=105) при ис- пользовании цетуксимаба + FOLFIRI и 40,2% (n=87) при FOLFIRI (p=0,46). У пациентов с «диким» типом K-ras (n=348) медиана ОВ была выше у больных, получавших цетуксимаб + FOLFIRI, 24,9 мес против 21,0 мес (HR=0,84; p=0,22). Двухгодичная ОВ составила 51% у больных, получавших цетуксимаб + FOLFIRI, против 44% у получавших только FOLFIRI. При мутировавшем типе K-ras различия в ОВ в зависимости от вида терапии не было. Второе крупное исследование, результаты которого в настоящее время широко обсуждаются, – рандомизиро- ванное исследование II фазы OPUS (OxaliPlatin and cetUx- imab in firSt-line treatment of mCRC), изучающее эффек- тивность режима цетуксимаб + FOLFOX4 (группа A) в сравнении с FOLFOX4 (группа В) в 1-й линии лечения ме- тастатического рака толстой кишки с эксперссией EGFR [47, 48] (рис. 6). В исследование были включены 337 паци- ентов. Главная цель данного исследования – сравнение уровня ответа, кроме того, оценивались выживаемость без прогрессирования заболевания, ОВ, частота резекции печени, безопасность. Объективный ответ был несколько выше в группе больных, получавших цетуксимаб + FOL- FOX4: 45,6% против 35,7% в группе FOLFOX4 (p=0,064). Не было получено также достоверного различия между ме- дианами выживаемости без прогрессирования болезни в обеих группах. Выявлено увеличение частоты резекции печени при комбинированном режиме с 3,6 до 6,5%. При анализе токсичности III–IV степени в группах А и В не вы- явлено различия в частоте гематологических осложне- ний. Частота инфузионных реакций была выше у боль- ных, получавших FOLFOX4 + цетуксимаб (4,1% против 1,8%). Кожные реакции в виде сыпи зарегистрированы только в группе А (FOLFOX4 + цетуксимаб), частота этого осложнения III–IV степени составила 14,1%. У 233 пациентов (69% от 337 включенных в исследование пациентов) был определен тип K-ras. У 134 (58% от числа обследованных) был выявлен «дикий» тип K-ras (wild-tipe), из них у 61 (48%) пациента из группы А и у 73 (54%) из груп- пы В. У 99 (42%) пациентов был выявлен мутировавший тип K-ras: у 52 (53%) пациентов из группы А и у 47 (47%) из груп- пы В. При анализе групп с «диким» типом K-ras и мутировав- шим типом K-ras оказалось, что группы являются сбаланси- рованными по возрасту, полу, функциональному статусу больных, числу пораженных метастазами зон, числу боль- ных с изолированным поражением печени. У пациентов с «диким» типом K-ras (n=134) оказался вы- ше уровень ответа на цетуксимаб + FOLFOX4 по сравне- нию с FOLFOX4: 60,7% против 37% (p=0,011). У пациентов с мутировавшим типом K-ras различий в объективном от- вете не было. У пациентов с «диким» типом K-ras (n=134) медиана вы- живаемости без прогрессирования оказалась выше у боль- ных, получавших цетуксимаб + FOLFOX4 (7,7 мес против 7,2 мес; HR=0,56; p=0,016). Из больных, получивших цетуксимаб + FOLFOX4 (n=113), медиана выживаемости без прогрессирования 42 | современная онкология №1 | том 11 | 2009 клиническая онкология составила 7,7 мес (n=61) у пациентов с «диким» типом K- ras против 5,5 мес у пациентов с мутировавшим типом K- ras (n=52), данное различие является значимым (HR=0,45; Рис. 5. CRYSTAL: выживаемость без прогрессирования у больных с «диким» типом K-ras. p=0,0009). Таким образом, пациенты с «диким» типом K-ras получили значительное преимущество от добавления цетуксимаба к стандартной химиотерапии. При химиоте- рапии FOLFOX4 различий в выживаемости без прогресси- рования в зависимости от типа K-ras не выявлено. На основании исследований CRYSTAL и OPUS цетукси- маб был одобрен в Европе для лечения пациентов с МКРР с немутировавшим типом гена K-ras, экспрессирующим EGFR. В январе 2009 г. были представлены результаты клинического исследования II фазы CECOG/CORE1.2.001. Пациен- Выживаемость без прогрессирования 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Цетуксимаб + FOLFIRI FOLFIRI Годичная выживаемость без прогрессирования 25% vs 43% ras «дикий» тип (n=348) HR=0,68; p=0,017 Медиана выживаемости без прогрессирования Цетуксимаб + FOLFIRI: 9,9 мес FOLFIRI: 8,7 мес ты в данном исследовании получали FOLFOX6 + цетукси- маб либо FOLFIRI + цетуксимаб. В это исследование был включен 151 пациент. Мутация гена K-ras была определена у 117 (77%) пациентов. «Дикий» тип K-ras был выявлен у 53% (62 из 117) пациентов (34 из 57 получали FOLFOX6 + цетуксимаб и 28 из 60 FOLFIRI + цетуксимаб). Уровень отве- 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Мес Рис. 6. OPUS: выживаемость без прогрессирования у больных с «диким» типом K-ras. та составил 53% у пациентов с «диким» типом K-ras против 36% у пациентов с мутировавшим типом. Медиана выжива- емости без прогрессирования была значительно выше у пациентов с «диким» типом K-ras по сравнению с мутиро- вавшим (8,9 мес против 7,8 мес, HR=1,83; p=0,0051). Такое различие наблюдалось и при оценке ОВ (24,4 мес против 16,7 мес; HR=1,61; p=0,0574) [49]. Попытка комбинации двух таргетных препаратов – бевацизумаба и цетуксимаба – была сначала предприня- та при 2-й линии терапии МКРР в исследовании BOND2. При этом добавление бевацизумаба к цетуксимабу или Выживаемость без прогрессирования 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Цетуксимаб + FOLFIRI FOLFIRI ras «дикий тип»: HR=0,57; p=0,016 Медиана выживаемости без прогрессирования Цетуксимаб + FOLFOX: 7,7 мес FOLFOX: 8,7 мес цетуксимабу в комбинации с иринотеканом достоверно повышало частоту объективных ответов и время до про- грессирования [50]. Впервые комбинация двух таргетных препаратов в 1-й линии терапии МКРР была применена в рандомизированном исследовании III фазы CAIRO2, ре- зультаты были доложены на ASCO-2008. В исследование были включены 736 пациентов с МКРР. Пациенты группы А получали режим XELOX + бевацизумаб + цетуксимаб, пациенты группы В – XELOX + бевацизумаб. Уровень от- вета был равным в обоих группах – 44% (p=0,88), ОВ так- же не отличалась – 20,3 и 20,4 мес (p=0,21), медиана вре- мени до прогрессирования оказалась ниже в группе А (XELOX + бевацизумаб + цетуксимаб): 9,6 мес против 10,7 мес (HR=1,21; p=0,018) [51, 52]. Токсичность терапии бы- ла значительно выше в группе В прежде всего за счет ди- ареи III–IV степени и угревидной сыпи. К сожалению, комбинация двух таргетных препаратов, по результатам данного исследования, не улучшила результаты терапии. В настоящее время такие комбинации не рекомендуются для использования в рутинной практике. Говоря о проблемах лечения МКРР, нельзя не обсудить во- прос о резекции печени при метастазах. По мнению боль- шинства исследователей в данной области, метастазы КРР в печень резектабельны только у 15% кандидатов на опера- тивное лечение. Для остальных 85% высокоэффективная цитостатическая терапия может стать реальным шансом на продление жизни. После проведения эффективной тера- пии у 10–30% пациентов метастазы в печень становятся ре- зектабельными, но, к сожалению, у 70–90% больных выпол- нение резекции печени так и остается невозможным [53–56]. Выполнение радикальной резекции метастазов пе- чени («золотой стандарт» – R0-резекция) позволяет достиг- нуть 40% 5-летнюю выживаемость (без резекции или при выполнении циторедуктивной операции 5-летняя выжива- емость составляет лишь 6%; www.livermetsurvey.org, прове- ден анализ результатов лечения 6912 пациентов) [57]. Проведение неоадъювантной химиотерапии перед ре- зекцией печени при метастазах КРР элиминирует микро- метастазы, увеличивает частоту радикальных резекций. Ответ на неоадъювантную химиотерапию может быть важным прогностическим фактом [58–60]. Оптимальное число циклов неоадъювантной химиоте- рапии перед резекцией печени неоднократно обсужда- лось: был сделан вывод, что при проведении более 6 цик- лов химиотерапии возрастает риск послеоперационной летальности [61]. 0 2 4 6 8 10 12 Мес В сентябре 2008 г. на ESMO были представлены результаты рандомизированного многоцентрового исследования CELIM II фазы, в которое были включены 111 пациентов с нерезектабельными метастазами КРР в печень. Проводилась стратификация по причине нерезектабельности (техниче- ски нерезектабельны vs. ≥5 очагов в печени), применению PET для оценки распространенности, определению EGFR- статуса. Пациентам планировалось проведение 8 циклов хи- миотерапии до операции; 56 пациентов получали режим цетуксимаб + FOLFOX, 55 – режим цетуксимаб + FOLFIRI. В марте 2008 г. был проведен промежуточный анализ резуль- татов лечения 81 пациента. При комбинированном анализе двух групп был достигнут уровень ответа, равный 74,3% (61 из 81 пациента). K-ras-статус был определен у 86 пациентов. При комбинированном анализе двух групп у пациентов с «диким» типом K-ras был достигнут уровень ответа 85,4% (41 из 48 пациентов), у пациентов с мутантным типом K-ras уро- вень ответа составил 50% (7 из 14 пациентов). Проведено 16 резекций печени пациентам с ≥5 очагами в печени и 18 ре- зекций печени технически нерезектабельным пациентам. Всего резекция печени выполнена 42% (34 из 81) больных. У 21 пациента подтверждена R0 радикальная резекция [62]. Данные исследования CELIM показали, что высокая частота ответа у пациентов с МКРР, получавших цетуксимаб в комби- нации со стандартной химиотерапией, приводит к высокой частоте успешных резекций даже у пациентов с ранее нере- зектабельными опухолями. У 34% таких пациентов стало возможно провести R0-резекцию. В исследовании CRISTAL R0 резекцию удалось выпол- нить у 1,5% пациентов после режима FOLFIRI и у 4,3% пос- ле режима цетуксимаб + FOLFIRI (p=0,0034) [46]. В иссле- довании OPUS R0-резекцию удалось выполнить у 2,4% па- циентов после режима FOLFOX и у 4,7% после режима цетуксимаб + FOLFOX (p=0,0034) [47, 48]. Выводы В настоящее время сформулированы четкие показа- ния к назначению цетуксимаба совместно с химиотерапи- ей (предпочтительны режимы с иринотеканом) при МКРР. Имеется достоверный маркер чувствительности опу- холи к терапии цетуксимабом – ген K-ras. Необходимо рутинно исследовать ген K-ras у всех больных с КРР. современная онкология №1 | том 11 | 2009 | 43 клиническая онкология В таком случае формируется регистр больных, назна- чение которым столь дорогостоящего препарата оправда- но в 1-й линии химиотерапии МКРР. Учитывая результаты, достигнутые при резекции пе- ченочных метастазов у больных с КРР с «диким» типом ге- на K-ras, представляется весьма перспективным изучение цетуксимаба в адъювантном и неоадъювантном режимах. С высокой долей вероятности можно предположить, что назначение цетуксимаба больным с КРР с «диким» ти- пом гена K-ras в адъювантном режиме может улучшить по- казатели безрецидивной выживаемости.

About the authors

M V Kopp

I A Koroleva

References

Supplementary files