Dlitel'noe i bezopasnoe primenenie Avastina pri metastaticheskom kolorektal'nom rake: klinicheskiy opyt primeneniya

Full Text

В настоящее время арсенал противоопухолевых препаратов значительно расширился. При этом произошло не только количественное, но и каче- ственное изменение их спектра. Появились новые клас- сы препаратов, которые значительно отличаются от «классических» цитостатиков как по механизму дейст- вия, так и по алгоритму использования и спектру побоч- ных эффектов. Одним из препаратов, относительно недавно вошед- ших в клиническую практику, является Авастин (беваци- зумаб), который в настоящее время зарегистрирован для лечения больных метастатическим раком толстой киш- ки, молочной железы, немелкоклеточным раком легкого и раком почки. Бевацизумаб не является цитостатиче- ским препаратом в привычном понимании этого слова, так как его действие напрямую направлено не на опухо- левые клетки, а на опухолевые сосуды, обеспечивающие оксигенацию и питание опухоли. В связи с этим основ- ным ожидаемым действием бевацизумаба является не до- стижение непосредственного противоопухолевого эф- фекта, а длительное поддержание ее в стабильном состо- янии, позволяющем пациенту длительно сосуществовать с опухолью. Подобное лечение должно быть продолжи- тельным и непрерывным, что возможно лишь в случае, если препарат является малотоксичным, а возникающие нежелательные явления могут контролироваться без не- обходимости прерывания курса и/или модификации доз. Важным является и возможность проводить лечение эф- фективно и безопасно не только в рамках клинических исследований, в которых априори пациент находится под более тщательным наблюдением, но и в широкой клини- ческой практике. Данные об эффективности и безопасности применения бевацизумаба в комбинации с химиотерапией при мета- статическом колоректальном раке были получены в так называемом постмаркетинговом исследовании ВЕАТ, по- казавшем, что эффективность и безопасность препарата в подобных условиях сопоставимы с результатами регист- рационных исследований [1]. Опыт применения бевацизумаба в РФ достаточно огра- ничен, что обосновывает необходимость освещения лич- ного опыта по его использованию. Представляем 2 клини- ческих случая применения Авастина в комбинации с хи- миотерапией у больных с метастатическим колоректаль- ным раком, подтверждающих возможность его длитель- ного и безопасного использования. Клинический случай №1 Больная С., 73 года, обратилась в РОНЦ в ноябре 2004 г. с жалобами на запоры, субфебрильную лихорадку, слабость, потерю массы тела на 10 кг за последние 2 мес. При обследовании выявлена циркулярная опухоль сиг- мовидной кишки, расположенная на 20 см от ануса, су- живающая просвет кишки до 0,5 см. При морфологиче- ском исследовании биоптата опухоли сигмовидной киш- ки определена высокодифференцированная аденокар- цинома. Ультразвуковая томография органов брюшной полости показала множественное билобарное метастатическое поражение печени с размерами метастазов до 7 см. При комплексном обследовании данных о метастатическом поражении других органов не получено. Из сопутствующих заболеваний: перенесенный в 1954 г. ревмокардит с формированием митрального порока сердца (без клинических проявлений в настоящее время). Других значимых сопутствующих заболеваний у пациент- ки не выявлено. 07.12.04 г. была выполнена паллиативная резекция сиг- мовидной кишки по типу Гартмана с формированием сиг- мостомы. При интраоперационной ревизии было под- тверждено наличие множественных метастазов в обеих долях печени. При гистологическом исследовании в стен- ке кишки было выявлено разрастание умереннодиффе- ренцированной аденокарциномы, прорастающей во все слои с выходом комплексов опухолевых клеток в жировую клетчатку. По краю резекции признаков опухолевого рос- та не выявлено. В 2 исследованных лимфатических узлах метастазы рака аналогичного строения. Таким образом, на основании обследования был установлен диагноз: рак сигмовидной кишки Т3N1M1 (IV стадия). На момент начала лечения общее состояние больной расценивалось как ECOG-3. Больная предъявляла жалобы на выраженную слабость, сниженный аппетит, субфеб- рильную температуру. Масса тела составляла 50 кг при росте 164 см. Уровень раково-эмбрионального антигена (РЭА) перед началом лечения – 70,1 нг/мл. При ультра- звуковой томографии отмечено увеличение печени (ко- совертикальный размер правой доли печени – 19,5 см), в обеих долях определялись множественные метастазы, сливающиеся между собой, с участками некроза. Макси- мальный опухолевый конгломерат имел размер 9,1×7,3 см. В качестве контрольных очагов для дальнейшей оценки были выбраны опухолевые очаги: в S2 – 2,6×2,0 см, в S4–8 – 7,4×6,9 см (с участком деструкции), в S5–6 – 9,1×7,3 см (с участком деструкции), в S8 – 5,3×4,3 см и в S7 5,3×3,9 см. Свободная жидкость в брюшной полости не определена. По данным дополнительных обследований метастазов в других органах не выявлено. При лабораторных исследованиях отмечено повыше- ние уровня общего билирубина 1-й степени, повыше- ние АСТ и ЩФ 2-й степени, анемия 1-й степени, проте- инурия 1-й степени (0,1 г/л). Нарушений коагуляции не было. Через месяц после проведения хирургического лечения (с 14.01.05 г.) больной была начата терапия с использова- нием модифицированного режима Roswell Park (Лейково- рин 20 мг/м2 внутривенно струйно + 5-фторурацил 500 мг/м2 внутривенно струйно еженедельно 6 нед подряд, да- лее 2 нед перерыв) в комбинации с Авастином 5 мг/кг вну- тривенно каждые 2 нед К 5-й неделе терапии было отмечено развитие ладонно- подошвенного синдрома (ЛПС) 2-й степени, в связи с чем с 6-й недели лечения доза 5-фторурацила была редуциро- ванана25%. Уже через 8 нед было отмечено значительное улучше- ние общего самочувствия, нормализация температуры, восстановление аппетита. Нормализовались исходно по- вышенные уровни трансаминаз и билирубина, уровень РЭА снизился до 13 нг/мл. При ультразвуковой томогра- фии брюшной полости (11.03.05 г.) нормализовались раз- меры печени, отмечено незначительное уменьшение разсовременная онкология №1 | том 11 | 2009 | 33 клиническая онкология меров метастазов в печени, появления новых очагов не от- мечено (стабилизация заболевания). После проведенной на 6-й неделе редукции дозы 5-фторурацила явления ЛПС в пределах 1-й степени (в виде пигментации кожи ладо- ней и стоп). При следующем контрольном обследовании (17-я неде- ля лечения), несмотря на то что размеры метастазов в пе- чени существенно не изменились (сохранялась стабилиза- ция), отмечено дальнейшее снижение уровня РЭА до 7,07 нг/мл и улучшение общего самочувствия. Масса тела боль- ной увеличилась на 5 кг по сравнению с исходным, сла- бость уменьшилась до незначительной. Общее состояние пациентки на данном этапе расценивалось как ECOG-1 (до начала лечения – ECOG-3). Показатели клинического и биохимического анализов крови без отклонений от нор- мы, сохранялась незначительная протеинурия (0,3 г/л). Яв- ления ЛПС не нарастали. На 19-й неделе лечения у пациентки, несмотря на по- жилой возраст, исходно не имевшей артериальной ги- пертензии, отмечено стойкое повышение артериально- го давления (АД) до 160/90 мм рт. ст. (артериальная ги- пертензия 2-й степени), что потребовало начала гипо- тензивной терапии (метопролол по 12,5 мг 2 раза в су- тки). Противоопухолевое лечение было продолжено без каких-либо изменений, при этом на фоне гипотензив- ной терапии уровень АД стабилизирован в пределах 125–130/80–85 мм рт. ст. После 4 циклов лечения (на 25-й неделе) была достигну- та частичная регрессия: контрольные очаги уменьшились на 31% (очаг в S2 стал очень нечетким при прежних размерах 2,6×2,0 см, в S4–8 уменьшился до 4,6×2,8 см, в S5–6 – до 5,6×4,3 см, в S8 стал очень нечетким и уменьшился до 3,1×2,8 см и в S7 стал определяться в виде участка неоднородной структуры 4,4×3,2 см). Уровень РЭА практически нормализовался – 5,71 нг/мл. Кроме того, было отмечено дальнейшее улучшение состояния больной: отсутствие жалоб, нормализация массы тела. Общее состояние боль- ной на данном этапе по шкале ECOG стало 0. Лаборатор- ные показатели в пределах нормы, протеинурии не отме- чено. Противоопухолевое лечение было продолжено в прежнем режиме на фоне гипотензивной терапии мето- прололом. Однако на 37-й неделе лечения вновь было отмечено стойкое повышение АД до 170/110 мм рт. ст. (артериаль- ная гипертензия 3-й степени), в связи с чем к проводимой гипотензивной терапии был добавлен каптоприл по 25 мг в сутки. Это позволило в течение недели нормализовать АД, и противоопухолевое лечение было продолжено без пропусков и редукции доз препаратов на фоне модифи- цированной гипотензивной терапии (метопролол + кап- топрил). При обследовании через 41 нед после начала лечения (после 5 циклов) отмечено дальнейшее нарастание про- тивоопухолевого эффекта: уровень РЭА снизился до 3,87 нг/мл, перестали определяться контрольные метастатиче- ские очаги в S8 и S7 печени, метастаз в S2–3 претерпел кистозную трансформацию. Показатели биохимического и клинического анализов крови – без особенностей. Проте- инурия – не более 0,3 г/л. Явления ЛПС – в пределах 1-й степени. АД на фоне гипотензивной терапии в пределах нормы. На 47-й неделе вновь отмечено усиление явлений ЛПС до 3-й степени, в связи с чем было пропущено 2 введе- ния Лейковорина с 5-фторурацилом. Терапию Авасти- ном не прерывали. После регрессии явлений ЛПС до 1-й степени химиотерапия была возобновлена с редукцией дозы 5-фторурацила еще на 20%. Лечение в этом режиме (Лейковорин 20 мг/м2 + 5-фторурацил 300 мг/м2 ежене- дельно 6 нед подряд с 2-недельным перерывом + Ава- стин 5 мг/кг внутривенно каждые 2 нед) было продолжено до апреля 2007 г. (суммарная длительность терапии 27 мес). В апреле 2006 г. в связи с третьим эпизодом артериаль- ной гипертензии (стойкое повышение АД до 160–170/100–110 мм рт. ст.) была произведена еще одна модификация гипотензивной терапии (периндоприл 4 мг/сут + каптоприл 25 мг/сут + гипотиазид 25 мг/сут), вновь позволившая нормализовать АД и продолжить про- тивоопухолевую терапию без изменений. На фоне проводимого лечения у больной сохранялась достигнутая частичная регрессия. Несмотря на то что с мая 2006 г. отмечено постепенное увеличение уровня РЭА, при многократном детальном обследовании (рентгено- графия органов грудной клетки, колоноскопия, ультразву- ковая томография брюшной полости, сцинтиграфия ске- лета) объективных признаков прогрессирования заболе- вания не выявлено. Состояние больной сохранялось удов- летворительным, масса тела – стабильной (60 кг), АД на фоне гипотензивной терапии – стабильным. Лаборатор- ные показатели оставались в пределах нормальных значе- ний. Прогрессирование болезни в виде появления метаста- зов в легких отмечено лишь в апреле 2007 г. (после 14 ци- клов лечения). Состояние метастазов в печени – без суще- ственной динамики. Уровень РЭА на этот момент состав- лял 17,21 нг/мл. Состояние больной сохранялось удовле- творительным (ECOG-0), масса тела составляла 63 кг. АД адекватно контролировалось проводимой гипотензивной терапией. В связи с прогрессированием заболевания режим лече- ния был изменен. В мае – июле 2007 г. больная получила 2 курса химиотерапии иринотеканом, на фоне которых от- мечено дальнейшее прогрессирование заболевания в виде значительного увеличения размеров метастазов в печени и развития желтухи. В октябре 2007 г., спустя 33 мес после начала противоопухолевой терапии, больная погибла от нарастающей печеночной недостаточности. Клинический случай №2 Больной Г., 50 лет 24.04.05 г. пациенту в связи с клиникой частичной кишечной непроходимости была выполнена паллиативная резекция сигмовидной кишки. При интраоперационной ревизии выявлены множественные метастазы в обе доли печени. При гистологическом исследовании умеренно- дифференцированная аденокарцинома с изъязвлением на поверхности; прорастающая все слои кишки с ин- фильтрацией брыжейки; в лимфатических и кровенос- ных сосудах – раковые эмболы; метастатическое пора- жение лимфатических узлов. На основании этих данных был установлен диагноз: рак сигмовидной кишки T4N2M1 (IV стадия). На момент начала лечения состояние больного соответ- ствовало ECOG-1. Предъявлял жалобы на небольшую сла- бость. При ультразвуковой томографии органов брюшной полости: печень не увеличена, в обеих долях множествен- ные метастазы. Из них контрольные: в S2–3 – 1,0×1,0 см, в S6 – 1,6×1,2 см, в S5 – 1,7×1,8 см. При рентгенографическом исследовании органов грудной клетки: патологических изменений не выявлено. Уровень РЭА составлял 101,0 нг/мл. В биохимическом анализе крови отмечено повышение уровня ЩФ (1-й степени), остальные лабораторные пока- затели (биохимический анализ крови, клинический ана- лиз крови и мочи, коагулограмма) в пределах нормальных значений. Из сопутствующих заболеваний – хронический брон- хит, варикозная болезнь вен нижних конечностей, состо- яние после флебэктомии в 1999 и 2000 гг. Через 1,5 мес после хирургического лечения (с 05.06.05 г.) больному была начата терапия в режиме модифицирован- ный Roswell Park (Лейковорин 20 мг/м2 внутривенно струйно + 5-фторурацил 500 мг/м2 внутривенно струйно еженедельно 6 нед подряд, далее 2 нед перерыв) в комби- нации с Авастином 5 мг/кг внутривенно каждые 2 нед. Уже после 1-го цикла (8 нед лечения) была достигнута частичная регрессия (перестала определяться часть мета- стазов в печени), уровень РЭА снизился до 6,38 нг/мл. Зна- чимой токсичности не отмечено. После 2-го цикла (16 нед лечения) уровень РЭА норма- лизовался – 3,7 нг/мл. Метастазы в печени – без сущест- венной динамики. К 25-й неделе терапии (ноябрь 2005 г.) часть оставших- ся метастазов претерпела кистозную трансформацию и клиническая онкология Рис. 1. Январь 2006 г. МРТ брюшной полости с внутривенным контрастированием. Множественные метастазы в печень с кистозной трансформацией части из них. Рис. 2. Ноябрь 2006 г. МРТ с внутривенным контрастированием. Нарастание положительной динамики с уменьшением количества и размеров очагов. кальцинацию, уровень РЭА оставался в пределах нормы (3,15 нг/мл). В связи с трудностями интерпретации динамики про- цесса в печени, по данным УЗИ, для уточнения характера и объема метастатического поражения печени в январе 2006 г. была выполнена МРТ брюшной полости с внутри- венным контрастированием (рис. 1). Данные МРТ под- твердили наличие множественных (до 1,0 см в диаметре) метастазов в печени с кистозной трансформацией части из них. В апреле 2006 г. (во время 6-го цикла лечения) у пациен- та впервые отмечено повышение АД до 150/100 мм рт. ст. (артериальная гипертензия 2-й степени), в связи с чем бы- ла начата гипотензивная терапия бисопрололом по 5 мг в сутки. На этом фоне АД стабилизировалось на уровне 130–135/90 мм рт. ст., что позволило продолжить проти- воопухолевую терапию в прежнем режиме. Другой клини- чески значимой токсичности не отмечено. На протяже- нии всего периода лечения у больного сохранялось впол- не удовлетворительное состояние (ECOG-1). На протяжении последующих циклов лечения сохраня- лась достигнутая частичная регрессия, что было подтвер- ждено при выполнении в ноябре 2006 г. повторной МРТ брюшной полости с внутривенным контрастированием (рис. 2). Лечение в данном режиме продолжалось до июля 2007 г. (больной получил 13 курсов) и было прекращено в связи с отсутствием дальнейшего нарастания положительной ди- намики (сохранялась достигнутая частичная ремиссия). На момент окончания терапии уровень РЭА составлял 4,91 нг/мл, по данным ультразвуковой томографии, в печени определялись множественные метастазы до 1,0 см, бо′ль- шая часть из которых имела кистозную трансформацию и кальцинацию. После окончания лечения больной находился под дина- мическим наблюдением с июля 2007 г. по январь 2008 г. Гипотензивная терапия была продолжена. Несмотря на то что с октября 2007 г. было отмечено постепенное повыше- ние уровня РЭА, объективных признаков заболевания не выявлялось. Лишь при контрольном обследовании в янва- ре 2008 г. (включая ПЭТ) на фоне увеличения РЭА до 23,51 нг/мл отмечено увеличение размеров метастатических очагов в печени (множественные метастазы: в S5 – 1,9×1,6 см, в S6 – 2,2×1,9 см, в S6–7 – 1,4×1,5 см, в S8 – 3,0×3,2 см) и появление метастазов в легких. Учитывая ранее имевшийся длительный противоопухо- левый эффект, было решено возобновить терапию в преж- нем режиме. С января по июнь 2008 г. больной получил 4 цикла тера- пии: Авастин 5 мг/кг внутривенно каждые 2 нед, Лейково- рин 20 мг/м2 + 5-фторурацил 500 мг/м2 еженедельно 6 нед подряд, интервал 2 нед. Во время лечения продолжал полу- чать гипотензивную терапию, на фоне чего АД сохраня- лось стабильным. Значимой токсичности не отмечено. Однако при контрольном обследовании в июле 2008 г. было отмечено прогрессирование болезни в виде увеличе- ния размеров метастазов в печени и уровня РЭА. Режим лечения был изменен на XELOX (капецитабин + оксалиплатин). На момент публикации пациент продол- жает лечение в данном режиме. Обсуждение Как уже было сказано, в настоящее время признано, что при многих солидных опухолях достижение длительного контроля над болезнью и сохранение удовлетворитель- ного качества жизни являются оправданной целью про- ведения противоопухолевой терапии. Появление и вне- дрение в клиническую практику препаратов таргетной группы позволили максимально приблизиться к достиже- нию этой цели. Большинство препаратов из этой группы не обладает цитотоксическим эффектом, характерным для «классических» цитостатиков, однако, влияя на зара- нее определенные жизненно важные для опухоли меха- низмы, приводит к торможению ее роста. В связи с этим несмотря на относительную редкость достижения объек- тивных противоопухолевых эффектов таргетные препа- раты способны длительно сдерживать прогрессирование заболевания, а в комбинации с цитотоксической терапи- ей – потенцировать ее действие, при этом не усугубляя токсичности. Именно благодаря отсутствию цитотоксич- ности таргетные препараты лишены многих побочных эффектов, характерных для химиотерапии, что позволя- ет использовать их длительно, сохраняя контроль над опухолью. Авастин является ярким представителем новых проти- воопухолевых препаратов, показавшим свою эффектив- ность и безопасность при лечении метастатического ко- лоректального рака и ряда других опухолей. Приведенные клинические случаи подтверждают, что и при рутинном клиническом использовании Авастин в комбинации с химиотерапией при минимальном количе- стве нежелательных явлений позволяет добиться длитель- ного контроля над болезнью у больных с метастатическим колоректальным раком. Длительность противоопухолево- го эффекта у первой больной составила 27 мес, у второго пациента – 30 мес. Продолжительность жизни этих боль- ных с момента начала лечения составила 33 и 43 мес соот- ветственно (второй пациент жив до настоящего времени). Несмотря на то что на фоне проводимого лечения у обоих больных была достигнута лишь частичная регрессия опу- холевых очагов, продолжительность периода контроля над болезнью значительно превышает таковую, наблюдае- мую при проведении только химиотерапии в аналогич- ном режиме. При этом проводимое лечение позволило клиническая онкология добиться значимого уменьшения системных проявлений заболевания, что выразилось в улучшении общего состоя- ния, сохранявшегося на протяжении всего периода лече- ния. Это в свою очередь позволило больным сохранить удовлетворительное качество жизни. Следует заметить, что нам не удалось избежать разви- тия побочных явлений, обусловленных Авастином, бо- лее того, отмечено развитие и III степени токсичности. Однако побочные явления терапии бевацизумабом лег- ко контролировались сопроводительной терапией. Из- вестно, что при использовании классической химиоте- рапии развитие токсичности III степени требует либо редукции дозы препарата, либо его отмены (что и про- изошло у первой пациентки: наличие ЛПС потребовало редукции дозы 5-фторурацила). Однако в случае с Ава- стином, своевременное назначение адекватной гипо- тензивной терапии позволило успешно контролировать артериальную гипертензию. Это, с одной стороны, поз- волило в обоих случаях проводить ее в запланирован- ном объеме, а с другой – не ухудшало качество жизни пациентов. Согласно данным литературы, артериальная гипертен- зия является частым побочным явлением терапии Авасти- ном. Так, в исследовании Hurwitz и соавт. [2] 3-я степень артериальной гипертензии отмечена у 11% больных по сравнению с 2,3% в группе контроля (p<0,01). По результа- там последнего метаанализа, проведенного Zhu и соавт., у 11–16% больных, получающих терапию Авастином, раз- вивается артериальная гипертензия 3-й степени, требую- щая применения комбинации гипотензивных препаратов [3]. Однако, так же как и в нашем наблюдении, в большин- стве случаев это не только не сопровождается жизнеугрожающими осложнениями, но и при своевременной кор- рекции не требует изменения режима лечения. При этом очень важно, чтобы терапию с применением Авастина проводили при тщательном наблюдении врача. Именно своевременное выявление развившихся нежелательных явлений и адекватная их коррекция путем назначения со- ответствующей терапии позволят безопасно продолжать терапию Авастином у большинства пациентов. Заключение Приведенные клинические наблюдения демонстрируют, что применение Авастина в комбинации с химиотерапи- ей позволяет добиваться длительного противоопухолево- го эффекта при удовлетворительной переносимости. Аде- кватная и своевременно назначенная сопутствующая (в данных случаях гипотензивная) терапия позволяет успеш- но контролировать развившуюся артериальную гипер- тензию и не требовать отмены препарата или изменения режима лечения.

About the authors

L G Zhukova

References

Supplementary files