Bevatsizumab (Avastin) v kombinatsii s taksanami v 1-y linii lecheniya HER-2-negativnogo metastaticheskogo raka molochnoy zhelezy(Rezul'taty issledovaniya AVADO)

Abstract


Значение таксанов (паклитаксела и доцетаксела) в терапии рака молочной железы (РМЖ) трудно переоценить. В апреле 1994 г. паклитаксел был одобрен к применению у больных с РМЖ, имеющих прогрессирование на стандартной антрациклинсодержащей химиотерапии или в течение 6 мес после окончания антрациклинсодержащей адъювантной терапии. А уже в мае 1996 г. ускоренную регистрацию FDA прошел и другой представитель таксанов – доцетаксел, показав значимое увеличение непосредственной эффективности и выживаемости у больных с РМЖ, имеющих прогрессирование после терапииантрациклинами или во время нее.В 2000 г. были опубликованы результаты 3 рандомизированных исследований (CALGB 9344, NSABP-B28 и исследование клиники M.D. Anderson), продемонстрировавших статистически достоверное увеличение выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости (ОВ) у больных с ранним РМЖ, имеющих высокий риск прогрессирования, при проведении 4 дополнительных курсов паклитакселом после стандартных 4 курсов адъювантной химиотерапии АС или FAC.

Full Text

З начение таксанов (паклитаксела и доцетаксела) в те- рапии рака молочной железы (РМЖ) трудно пере- оценить. В апреле 1994 г. паклитаксел был одобрен к применению у больных с РМЖ, имеющих прогрессирова- ние на стандартной антрациклинсодержащей химиотера- пии или в течение 6 мес после окончания антрациклинсо- держащей адъювантной терапии. А уже в мае 1996 г. уско- ренную регистрацию FDA прошел и другой представитель таксанов – доцетаксел, показав значимое увеличение не- посредственной эффективности и выживаемости у боль- ных с РМЖ, имеющих прогрессирование после терапии антрациклинами или во время нее [1, 2]. В 2000 г. были опубликованы результаты 3 рандомизи- рованных исследований (CALGB 9344, NSABP-B28 и иссле- дование клиники M.D. Anderson), продемонстрировавших статистически достоверное увеличение выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости (ОВ) у больных с ранним РМЖ, имеющих высокий риск прогрес- сирования, при проведении 4 дополнительных курсов па- клитакселом после стандартных 4 курсов адъювантной химиотерапии АС или FAC [3, 4]. Доцетаксел в комбинации с антрациклинами и цикло- фосфамидом (ТАС) [5] и его комбинация только с цикло- фосфамидом (ТС) [6] также продемонстрировали высо- кую эффективность и хорошую переносимость при адъю- вантном лечении больных с ранним РМЖ, имеющих вы- сокий риск прогрессирования. В дальнейшем продемонстрирована высокая эффектив- ность доцетаксела и в комбинации с капецитабином [7]. Режим доцетаксел + капецитабин был признан «золотым стандартом» 2-й линии терапии метастатического РМЖ при неэффективности антрациклинсодержащей химио- терапии. Комбинация таксанов с Герцептином начиная с 1998 г. является стандартом 1-й линии терапии метастатического РМЖ с гиперэкспрессией HER-2/neu [8, 9]. До недавнего времени возможностей использования таргетных препаратов у больных с HER-2 негативными опухолями не существовало. Фундаментальные исследования, проведенные в пос- ледние годы, показали, что использование антиангиоген- ной терапии может увеличивать эффективность цитоста- тиков, в том числе и таксанов, без значимого увеличения токсичности. Таблица 1. Эффективность паклитаксела или комбинации паклитаксел + Авастин у больных с метастатическим РМЖ в 1-й линии лечения Роль бевацизумаба (Авастин) в 1-й линии лечения мета- статического РМЖ была изучена в рандомизированном исследовании III фазы Е2100 [10, 11]. В исследование были включены 722 пациентки с диссеминированным РМЖ, ко- торые ранее не получали химиотерапию по поводу мета- статической формы заболевания. Более 90% включенных больных имели доказанный HER-2-негативный статус. В адъювантном режиме около 40% больных получали антра- циклины и около 17% – таксаны (время до прогрессиро- вания с момента окончания адъювантной терапии соста- вило не менее 12 мес). После рандомизации больные полу- чали монотерапию паклитакселом (90 мг/м2 1, 8, 15-й день каждые 4 нед) либо паклитаксел в аналогичном режиме в комбинации с бевацизумабом (10 мг/кг каждые 2 нед). При анализе результатов исследования отмечено стати- стически достоверное увеличение общей эффективности при использовании комбинации бевацизумаб + паклитак- сел по сравнению с монотерапией паклитакселом (50 и 22% соответственно; р<0,0001 у больных с измеряемыми проявлениями заболевания), а также увеличение медианы выживаемости без прогрессирования (11,3 и 5,8 мес соот- ветственно; р<0,0001). Статистически достоверных разли- чий в ОВ не получено (табл. 1). Включение в схему лечения бевацизумаба не увеличило частоту или степень тяжести побочных эффектов, связан- ных с применением паклитаксела. Большинство побоч- ных эффектов было минимальным, редко приводило к ог- раничению терапии и не оказывало значимого влияния на качество жизни больных [12]. Следует отметить, что не- желательные явления (НЯ), специфические для терапии бевацизумабом (артериальная гипертензия, протеину- рия), встречались редко и в большинстве случаев не при- водили к отмене лечения. На основании результатов этого исследования в 2007 г. комбинация паклитаксела и бевацизумаба была одобрена FDA для применения в 1-й линии лечения метастатическо- го РМЖ. Для изучения эффективности комбинации Авастина с другим представителем таксанов – доцетакселом в 2006 г. было организовано двойное слепое плацебо-контролиру- емое исследование III фазы AVADO. Целью исследования было сравнительное изучение эффективности и перено- симости доцетаксела в монотерапии и в комбинации с двумя разными дозовыми режимами Авастина в 1-й линии лечения метастатического или рецидивирующего HER-2- негативного РМЖ [13]. В исследование включались пациентки в удовлетвори- тельном или относительно удовлетворительном состоянии (ECOG 0–1), ранее не получавшие химиотерапию по поводу метастатической болезни с подтвержденным HER-2-не- Показатель Паклитаксел Паклитаксел + р Авастин гативным статусом опухоли. Допускалось проведение нео-/адъювантной химиотерапии при условии ее окончания не менее чем за 6 мес до включения в исследование. При Общая эффективность, % 22 50 <0,0001 Медиана выживаемости 5,8 11,3 <0,0001 без прогрессирования, мес Медиана ОВ, мес 25,2 26,7 0,16 применении в нео-/адъювантной терапии таксанов безре- цидивный интервал должен составлять не менее 12 мес. Все включенные больные были распределены на три группы: 1) доцетаксел 100 мг/м2 внутривенно + плацебо внутривенно каждые 3 нед; 2) доцетаксел 100 мг/м2 вну- 22 | современная онкология №1 | том 11 | 2009 клиническая онкология Таблица 2. Исследование AVADO: характеристика больных Показатель Доцетаксел + плацебо (n=241) Доцетаксел + Авастин 7,5 мг/мг (n=248) Доцетаксел + Авастин 15 мг/кг (n=247) Средний возраст, годы 55 (29–83) 54 (26–83) 55 (27–76) ECOG,% 0 62 61 61 1 38 39 39 ЭР+ и/или ПР+,% 78 78 76 Время без прогрессирования ≥12 мес, % 82 75 81 Адъювантная химиотерапия таксаны 15 15 17 антрациклины 55 53 55 Более 3 зон метастазирования, % 41 49 49 Зоны метастазирования, % кости 59 60 55 печень 50 40 46 легкие 38 42 48 Измеряемые проявления заболевания, % 86 81 83 Таблица 3. Исследование AVADO: непосредственная эффективность по группам Эффективность Доцетаксел + плацебо (n=207) Доцетаксел + Авастин 7,5 мг/мг (n=201) Доцетаксел + Авастин 15 мг/кг (n=206) Объективный ответ (ЧР + ПР), % 44,4 55,2 63,1 р – 0,0295 0,0001 Наилучший ответ, % ПР 1 3 1 ЧР 44 52 62 Стабилизация болезни 39 35 25 Прогрессирование 12 5 4 Примечание. ПР – полная регрессия, ЧР – частичная регрессия. Таблица 4. Частота встречаемости (в %) НЯ при разных режимах терапии Показатель Доцетаксел + плацебо (n=233) Доцетаксел + Авастин 7,5 мг/мг (n=250) Доцетаксел + Авастин 15 мг/кг (n=247) Любые НЯ 99,6 100 99,6 НЯ, Gr≥3 67 74,8 74,1 НЯ, послужившие причиной смерти 2,6 1,6 1,6 НЯ, послужившие причиной отмены: доцетаксела 24 20,8 24,3 Авастина 11,2 8,0 11,7 тривенно + Авастин 7,5 мг/кг внутривенно каждые 3 нед; 3) доцетаксел 100 мг/м2 внутривенно + Авастин 15 мг/кг внутривенно каждые 3 нед. Число курсов лечения доцетакселом было ограничено девятью. Терапия Ава- стином или плацебо могла быть продолжена и после прекращения приема доцетаксела. Также допускалось продолжение применения Авастина и при прогресси- ровании болезни в комбинации с другим режимом хи- миотерапии. С марта 2006 г. по апрель 2007 г. в исследование были включены 736 пациенток. В исследовании принимали участие 106 центров из 24 стран. Характеристика боль- ных, включенных в исследование, представлена в табл. 2. На момент публикации первого промежуточного ана- лиза медиана наблюдения составила 10,2 мес (от 0 до 17,5 мес). Анализ безопасности проводился у 730 пациенток, получивших как минимум одно введение исследуемого препарата. В исследовании продемонстрировано значительное увеличение частоты объективного ответа у больных, полу- чавших комбинацию доцетаксел + Авастин, причем следу- ет отметить, что эффект был выше у больных, получивших более высокую дозу Авастина. Эффективность терапии в группах у больных с измеря- емыми проявлениями заболевания представлена в табл. 3. При анализе безопасности комбинации доцетаксел + Авастин новых, не характерных для этих препаратов, НЯ не отмечено. Добавление Авастина к доцетакселу не при- вело к значимому увеличению частоты и выраженности побочных эффектов, характерных для каждого из препа- ратов в отдельности, а также к увеличению частоты моди- фикации режима вследствие токсичности (табл. 4). При медиане наблюдения 10,2 мес выживаемость без прогрессирования была статистически значимо выше в обеих группах, содержащих бевацизумаб по сравнению с монотерапией доцетакселом. При использовании дозы бевацизумаба 7,5 мг/кг отмечено снижение относитель- ного риска метастазирования на 31% (р=0,0035) и на 39% для дозы бевацизумаба 15 мг/кг (р=0,0001). В связи с недостаточным сроком наблюдения (10,2 мес) ОВ пока не оценена. Тем не менее годичная выживаемость составила 73% в группе доцетаксел + плацебо, 78% – при комбина- ции доцетаксела и бевацизумаба в дозе 7,5 мг/кг и 83% – в группе бевацизумаба в дозе 15 мг/кг. На конференции SABCS в 2008 г. были представлены данные анализа выживаемости без прогрессирования по- сле завершения терапии доцетакселом в рамках исследо- вания AVADO [14]. Медиана выживаемости без прогресси- рования после завершения терапии доцетакселом оказа- лась достоверно выше у больных, исходно рандомизиросовременная онкология №1 | том 11 | 2009 | 23 клиническая онкология ванных в группы комбинации доцетаксел + Авастин: 2,6 мес у больных, получавших доцетаксел + плацебо, 4,2 мес доцетаксел + Авастин 7,5 мг/кг и 4,4 мес (р = 0,0025) – в группе доцетаксел + Авастин 15 мг/кг. Многообещающими в отношении вопроса о длительно- сти терапии Авастином являются и полученные данные о значимости продолжения его применения. Выживаемость без прогрессирования была оценена у 469 больных, из включенных в исследование AVADO, которые после завер- шения терапии доцетакселом получили как минимум еще одну дозу бевацизума/плацебо. Среди этих больных наи- большая выживаемость без прогрессирования после завершения терапии доцетакселом была отмечена у полу- чавших Авастин: в дозе 15 мг/кг – 4,9 мес, 7,5 мг/кг – 5,3 мес. У больных, получавших после завершения приема до- цетаксела плацебо, медиана выживаемости без прогресси- рования составила 4,3 мес. Таким образом, комбинация таксанов и бевацизумаба показала высокую эффективность в 1-й линии лечения метастатического HER-2-негативного РМЖ. Ведущиеся в настоящее время исследования направлены на выявление оптимального режима и длительности их использования.

About the authors

L G Zhukova


References

  1. Nabholtz J.M., Senn H.J., Bezwoda W.R. et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus mitomycin plus vinblastine in patients with metastatic breast cancer progressing despite previous anthracycline - containing chemotherapy. J Clin Oncol 1999; 17: 1413–24.
  2. Sjostrom J, Blomqvist C, Mouridsen H et al. Docetaxel compared with sequential methotrexate and 5-fluorouracil in patients with advanced breast cancer after anthracycline failure: a randomised phase III study with crossover on progression by the Scandinavian Breast Group. Eur J Cancer 1999; 35: 1194–201.
  3. Thomas E, Buzdar A, Theriault R et al. Role of paclitaxel in adjuvant therapy of operable breast cancer: preliminary results of a prospective randomized clinical trial [abstract]. Proc ASCO 2000; 19: 74a.
  4. Mamounas E.P. Evaluating the use of paclitaxel following doxorubicin/cyclophosphamide in patients with breast cancer and positive axillary node. Proceedings from the NIH Consensus Development Conference on Adjuvant Therapy for Breast Cancer; 2000 Nov 1–3, 2000; Bethesda. Bethesda (MD): National Institutes of Health; 2000.
  5. Wolowacz S.E., Cameron D.A., Tate H.C., Bagust A.J. Docetaxel in Combination With Doxorubicin and Cyclophosphamide As Adjuvant Treatment for Early Node - Positive Breast Cancer: A Cost - Effectiveness and Cost-Utility Analysis Clin Oncol 2008; 26: 925–33.
  6. Jones S.E., Savin M.A., Holmes F.A. et al. Phase III Trial Comparing Doxorubicin Plus Cyclophosphamide With Docetaxel Plus Cyclophosphamide As Adjuvant Therapy for Operable Breast Cancer. J Clin Oncol Dec 2006; 24: 5381–7.
  7. O'Shaughnessy J, Miles D, Vukelja S et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline - pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results. J Clin Oncol 2002; 20: 2812–23.
  8. Marty M, Cognetti F, Maraninchi D et al. Superior long - term survival benefits of trastuzumab plus docetaxel compared to docetaxel alone in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: Patients surviving more than 4 years in the M77001 study. Breast Cancer Res Treat 2006; 100 (suppl. 1): S103.
  9. Slamon D.J., Leyland-Jones B, Shak S et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001; 344: 783–92.
  10. Miller K, Wang M et al. Paclitaxel plus Bevacizumab versus Paclitaxel alone for Metastatic Breast cancer. N Engl J Med 2007; 357: 26.
  11. Klencke B.J. et al. Independent review of E 2100 progression free survival (PFS) with the addition of bevacizumab to paclitaxel as initial chemotherapy for metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2008; 26 (May 20) suppl.: abstr 1036.
  12. Wagner L, Wang M, Miller K et al. Health - related quality of life among patients with metastatic breast cancer receiving paclitaxel versus paclitaxel plus bevacizumab: results from the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) study E2100. Breast Cancer Res Treat 2006; 100 (Suppl. 1): S239 (abstr).
  13. Miles D, Chan A, Romieu G et al. Randomized, double - blind, placebo - controlled, phase III study of bevacizumab with docetaxel or docetaxel with placebo as first - line therapy for patients with locally recurrent or metastatic breast cancer: AVADO. ASCO 2008; abstr LBA 1011.
  14. Fumoleau P, Greil R, Rayson D et al. Bevacizumab maintenance therapy significantly delays disease progression or death compared with placebo in the AVADO trial. SABCS 2008. post. 903.

Statistics

Views

Abstract - 117

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies