Effektivnost' Taksoterav neoad\"yuvantnoy i ad\"yuvantnoy khimioterapii raka molochnoy zhelezy (Po materialam mezhdunarodnykh issledovaniy)

Full Text

Ц ель лечения больных раком молочной железы (РМЖ) в ранних стадиях – излечение, при мета- статическом раке молочной железы – достижение клинической ремиссии и ее удержание в течение максимально длительного периода, увеличение продол- жительности жизни больных и улучшение ее качества. Достижение этих целей благодаря большому арсеналу средств как локального (хирургическое и лучевое лече- ние), так и общего воздействия (химио- и гормонотера- пия) является абсолютно реальным. Искусство врача-онколога состоит в том, чтобы из значительного количества существующих возможно- стей выбрать необходимый комплекс лечебных меро- приятий для каждой конкретной больной как при пер- вичном, так и метастатическом РМЖ. Успех лечения во многом зависит и от уровня современной диагностики. Нельзя забывать, что ряд обязательных диагностиче- ских мероприятий (после морфологически подтвер- жденного клинического диагноза) необходимо выпол- нить до начала лучевой и лекарственной терапии: речь идет об определении в опухоли уровня рецепторов эст- рогенов и прогестерона, а также уровня экспресcии Her- 2/neu. Полученные данные учитываются при планиро- вании лечения (рис. 1). Анализ ключевых прогностических факторов показы- вает, что значимость количества метастатически пора- женных лимфатических узлов доминирует над размера- ми первичной опухоли (рис. 2). При одних и тех же размерах первичной опухоли 5-летняя выживаемость значимо снижается по мере увеличения количества метастатически пораженных лимфа- тических узлов и достигает минимальных показателей, если поражено более 4 лимфатических узлов (см. рис. 2). Появление в конце прошлого столетия таксанов – сначала паклитаксела, а немного позже доцетаксела (Та- ксотер) ознаменовало новый этап в развитии химиоте- рапии и в первую очередь в лечении РМЖ. С точки зре- ния механизма действия, доцетаксел имеет ряд преимуществ перед паклитакселом, обладая боль- шей по сравнению с паклитакселом противоопухолевой активностью [3]. Кроме того, Таксотер можно вводить в любых системах для внутривенных вливаний (в отличие от паклитаксела). После изучения эффективности, безопасности и отсутствия перекрестной устойчивости Таксотера с други- ми цитостатиками, уже доказавшими свою активность, начался целый ряд исследований различных комбина- ций на основе Таксотера в лечении метастатического РМЖ, а также в неоадъювантной и адъювантной химио- терапии. Причем Таксотер стал ключевым лекарствен- ным средством в лечении РМЖ. В первой линии химио- терапии метастатического РМЖ была продемонстриро- вана высокая эффективность и хорошая переносимость комбинации Таксотера с антрациклинами, препаратами не имеющими перекрестной резистентности [8, 12, 13, 29]. Неоадъювантная (предоперационная) лекарственная терапия РМЖ направлена на уменьшение объема опухо- ли, размеров и числа пораженных лимфоузлов, достиклиническая онкология Рис. 1. Ключевые прогностические факторы первичного РМЖ. Количество вовлеченных лимфатических узлов Степень дифференцировки опухоли Наличие перитуморальной инвазии сосудов Локализация и размер первичной опухоли Уровень рецепторов эстрогенов и прогестерона Экспрессия HER-2/neu Возраст, длительность менопаузы Рис. 2. 5-летняя выживаемость (анализ 24 000 больных) при РМЖ в зависимости от размера опухоли и состояния лимфоузлов. 100 Частота выживания, % 80 60 40 20 0 0,5–0,9 1–1,9 2–2,9 3–3,9 4–4,9 ≥5 Диаметр первичной опухоли, см – Отсутствие вовлечения лимфоузлов 1–3 положительных лимфоузла ≥4 положительных лимфоузлов SEER – Survelliance, Epidemiology and Results Program Рис. 3. Исследование Абердинской группы: предоперационная химиотерапия.Включены: Т2-3N1 или Т (любое) N2 Все больные 4 цикла Таксотера (n=55)4 цикла CVAPCph 1000 мг/м2 + 4 цикла ТаксотераVcr 1,5 мг/м2 + (n=52)Abr 50 мг/м2 +Prednisolon 40 мгx 5 дn=159 4 цикла CVAP(n=52) Окончательное обследование/операция Программа оценки, эпидемиологии и конечных результатов Carter et al. Cancer 1989; 63:181–7. ответ рандомизация нет ответа Таблица 1. Сравнение результатов в рандомизированных груп- пах больных [22, 34] B-18 и В-27 была показана высокодостоверная разница по общей (отношение рисков – ОР=0,32 и 0,36 соответ- ственно; р<0,0001) и безрецидивной выживаемости (ОР=0,47 и 0,49 соответственно; р<0,0001) [30]. Роль Таксотера в предоперационной химиотерапии РМЖх изучалась Абердинской группой исследовате- лей (Шотландия) [22, 34]. В исследование были включены больные HV со стадиями заболевания Т2,3 N1, или Т (любое) N2. Все больные (159 чел.) на первом этапе получили 4 курса химиотерапии по схеме CVAP (циклофосфан, вин- кристин, доксорубицин, преднизолон). В дальнейшем пациентки, не ответившие на начальную терапию, полу- чили 4 курса Таксотера (рис. 3). Пациентки, ответившие на терапию, были рандомизированы на две группы: в первой дополнительно проводили еще 4 курса CVAP, а во второй назначали 4 курса Таксотера (100 мг/м2 1 раз в 3 нед). При сравнении результатов в группах рандомизиро- ванных больных (после ответа на 4 CVAP) было показа- но (табл. 1), что частота полных морфологических ответов в группе Tаксотера (CVAP→Tax) в 2 раза выше, чем в группе больных, получивших 8 кур- сов по схеме CVAP. При анализе 5-летней выживае- мости выявлено достоверное ее увеличение в группе больных, получавших CVAP + Tаксотер, причем 67% из них удалось выполнить органосо- храняющие операции против 48% женщин, полу- чавших лечение только по схеме CVAP. Изучение применения Таксотера в качестве неоадъювантной терапии проведено также в ходе крупного ме- ждународного исследования NSABP B-27 [9, 10], в кото- рое вошли 2411 женщин, больных операбельным РМЖ (рис 4) . Все больные были разделены на три группы. У всех па- циентов лечение начинали с 4 курсов АС. Затем первую группу подвергали хирургическому лечению, второй группе химиотерапию AC дополнили четырьмя введени- ями Tаксотера с последующей операцией, в третьей группе после АС проводили операцию с последующей химиотерапией Tаксотером – 4 введения. Всем больным после органосохранных операций проводилась лучевая терапия (в третьей группе ЛТ начи- налась после завершения адъювантной химиотерапии). Таким образом, исследование NSABP B-27 показыва- ет, что добавление Таксотера к предоперацион- ной химиотерапии АС статистически достоверно удваивает число морфологических полных эффе- ктов с 13,7 до 26,1%, увеличивает частоту клиниче- ских полных эффектов с 40 до 64%, снижает часто- ту выявления метастазов в лимфатических узлах (табл. 2) [9]. При анализе отдаленных результатов 5-лет- няя безрецидивная выживаемость составила 71,1 и 70% для групп с пред- и послеоперационным назначением Показатель Схемы лечения Таксотера по сравнению с 67,7% для пациентов из 1 группы. Однако разница не была достоверна. Это объяс- CVAP×8 CVAPx4 →T×4 p (n=50) (n=47) няется тем, что для подтверждения статистической зна- чимости исследование должно было включать более 10 тыс. пациентов [10]. Морфологически 15 31 0,06 полный эффект, % Органосохраняющие 48 67 0,01 операции, % 5-летняя выживаемость 78 93 0,04 В исследование GEPAR-duo [28] были включены 913 больных РМЖ (T2,3N0-2M0). Первая группа больных по- лучила 4 курса химиотерапии по схеме АТ (доксоруби- цин 50 мг/м2 + Таксотер 75 мг/м2 1 раз в 2 нед). Вторая группа получала последовательно 4 курса по схеме АС ((доксорубицин 60 мг/м2 + циклофосфан 600 мг/м2 1 раз в 3 нед), а далее 4 курса Таксотера по 100 мг/м2 кажжение полного или частичного морфологического эф- фекта и увеличение возможности выполнения органо- сохраняющих операций при РМЖ. Достижение полного морфологического эффекта считается показателем улучшения отдаленных результатов лечения. Так, при длительности наблюдения более 8 лет у пациентов с полным морфологическим эффектом после неоадъю- вантной химиотерапии в анализе 2 исследований NSABP дые 3 нед (табл. 3). Результаты исследования показали преимущество по- следовательного применения схем (АС→Tax) по всем по- казателям в сравнении с одновременным введением до- ксорубицина и Tаксотера. Особенно убедительна часто- та полных морфологических ремиссий, дающих боль- шую надежду на улучшение отдаленных результатов ле- чения. х Таксотер зарегистрирован в России для лечения РМЖ в качестве адъювантной терапии и в терапии метастатического РМЖ. клиническая онкология Таблица 2. Результаты исследования NSABP B-27 [9] Показатель AC (n=1533) AC→T (n=722) p 1+3 группы 2 группа Клиническая эффективность полный эффект, % 40,1 63,6 <0,001 частичный эффект, % 85,5 90,7 <0,001 Морфологически подтвержденная эффективность морфологически подтвержденный полный эффект, % 13,7 26,1 <0,001 гистологически подтвержденные негативные лимфатические узлы, % 50,8 58,2 <0,001 Хирургическое лечение органосохраняющие операции, % 61,6 63,7 0,33 В 2005 г. были опубликованы результаты двух исследо- ваний, посвященных роли Tаксотера в предоперацион- Таблица 3. Результаты исследования GEPAR-duo ной химиотерапии. По данным Evans (2005 г.), в Англо- Кельтском исследовании у 363 пациенток 6 курсов не- оадъювантной терапии адриамицином в сочетании с Та- ксотером имело преимущество по сравнению с таким же количеством курсов адриамицина с циклофосфаном. Клинически объективный эффект получен у 70% боль- ных по сравнению с 61% соответственно (р=0,06), из них полный морфологический эффект зарегистрирован у Показатель Группа лечения (n=913, T2-3N0-2M0) 4 курса АСх4→Тх4→ р А 50+T 75 операция →операция 20% по сравнению с 17% при схеме AC (р=0,61) [4, 20]. По данным R Reitsamer и соавт., (2005 г.), проведение в пре- доперационном периоде 6 курсов эпирубицина 75 мг/м2 в сочетании с Таксотером 75 мг/м2 (с интервалом 1 раз в 3 нед) у 45 пациентов со II–III стадиями РМЖ имело пре- имущество по ряду параметров в сравнении с проведени- ем 3 курсов аналогичной химиотерапии. Особенно убедительны морфологические данные: полный эффект до- стигнут у 36% больных по сравнении с 10%, получивших Объективный эффект пальпаторно, % 75,2 85 <0,001 Объективный эффект рентгенологически, % 68,6 78,6 <0,001 Морфологически полный эффект, % 7 14,3 <0,001 Органосохраняющие операции, % 65,8 75,1 <0,005 Рис. 4. Неоадъювантная химиотерапия.Дизайн исследования NSABP-B-27 АСx4 курса операция ЛТ АСx4 курса Таксотер x4 курса операция ЛТ АСx4 курса операция Таксотер x4 курса ЛТ АС – Доксорубицин 60 мг/м2 + циклофосфамид 600 мг/м2 каждые 3 нед Т – Таксотер 100 мг/м2 каждые 3 недЛТ – лучевая терапия. только 3 курса лечения (р=0,045) [31]. В Австрийском ис- следовании ABCSG-14 у 292 пациентов с I–III стадией Рандомизация, n=2411 РМЖ сравнивали такие же схемы: 3ЕТ и 6ЕТ с профилак- тическим назначением Г-КСФ с первого цикла химиоте- рапии. Морфологически полные эффекты в группе 6ЕТ наблюдались более чем в 2 раза чаще по сравнению с группой 3ЕТ: 18,6% против 7,7%; р=0,0045 [36]. В многоцентровом исследовании, проведенном в Японии у больных с РМЖ Her 2/neu+++, комбинация Таксоте- ра с трастузумабом получила высокую оценку в предопе- рационном лечении. Достигнут 21% полных морфоло- гических регрессий опухоли при общей клинической эффективности лечения 90% [5]. Таким образом, сегодня нет никаких сомнений в том, что при проведении неоадъювантной терапии включение Таксотера в схемы полихимиотера- пии имеет преимущества по эффективности, под- твержденные не только клинически, но и морфо- логическими данными. G.Bonadonna и соавт. (1981 г.) [11] сообщили, что химиотерапия по схеме CMF позволяет увеличить выжива- емость больных РМЖ, перенесших ранее хирургическое лечение. В дальнейшем было показано, что введение в схемы адъювантной терапии антрациклинов имеет пре- иущества в отношении в безрецидивной и общей выжи- ваемости [16]. Сегодня мы можем оценить данные не ме- нее 12 исследований, часть из которых убедительно до- казывает преимущество отдаленных результатов при включении в адъювантную терапию таксанов [19]. Осо- бое внимание заслуживают исследования BCIRG 001, BCIRG 005 и BCIRG 006. Рис. 5. Дизайн исследования BCIRG 005. 3298 женщин с ранними стадиями РМЖ, HER-2 отрицательное Рандомизация В исследовании BCIRG 001 были изучены в сравнении 2 режима адъювантного лечения: режим FAC (746 больных) и режим TAC (745 больных). У 1491 больного, вошедшего в обе группы, имелись метастазы в регионар- ных лимфоузлах, и стратификация осуществлялась по количеству пораженных лимфатических узлов. Пятилетняя выживаемость без признаков заболевания равнялась 75% для TAC и 68% для FAC (р=0,001). Общая 5-летняя выживаемость составила в группе TAC ТАС (6 циклов) Таксотер 75 мг/м2 и Доксорубицин 50 мг/м2 Циклофосфан 500 мг/м2 Каждые 3 нед Eiermann W; SABC 2008 АС -T 4 цикла АС Доксорубицин 60 мг/м2 Циклофосфан 600 мг/м2 Каждые 3 нед, затем 4 цикла Таксотер 100 мг/м2 Каждые 3 нед 87% и в группе FAC 81%. При этом риск развития рецидива снижался на 28%, а риск смерти – на 30% [14, 27]. И у пациенток с РМЖ без поражения лимфоузлов, но с высоким риском рецидива, тот же режим ТАС был более эффективен по сравнению с режимом FAC (GEICAM современная онкология №1 | том 11 | 2009 | 19 клиническая онкология Рис. 6. PACS 01: дизайн исследования. 3x FEC100 3x Таксотер 5-FU 500 мг/м2 Таксотер 100 мг/м2 риска рецидива. Больные были разделены на 2 группы, в каждой из которых проводили 4 курса адъювантной хи- миотерапии. В 1-й группе – лечение по схеме AC (доксо- рубицин 60 мг/м2 + циклофосфан 600 м2); во второй Операция n=1999 Эпирубицин 100 мг/м2 Циклофосфан 500 мг/м2 группе – схема TC (таксотер 75 мг/м2+ циклофосфан 600 мг/м2). R Введение в Д1, каждые 3 нед 6x FEC100 5-FU 500 мг/м2 Эпирубицин 100 мг/м2 Циклофосфан 500 мг/м2 Лучевая терапия в течение 4 нед после последнего курса химиотерапии Женщины в постменопаузе с гормонопозитивной опухолью после химиотерапии получали Тамоксифен 20 мг/сут в течение 5 лет. J Clin Oncol 2006; 24 (36): 5664–71. Рис. 7. Дизайн исследования BCIRG 006. 4xАС 60/600x4 Таксотер 100 мг/м2 При длительном сроке наблюдения (7 лет) были доказаны преимущества безантрациклинового режима в адъювантной терапии РМЖ: в группе ТС по сравнению с группой АС 5-летняя безрецидивная вы- живаемость составила 85 и 79% (р=0,018) соответствен- но, 5-летняя общая выживаемость – 88 и 84% (р=0,045) соответственно [23, 24]. Исследование BCIRG 006 связано с разработкой но- вых режимов адъювантной химиотерапии без примене- ния антрациклинов у больных с гиперэкспрессией Her- 2. [33]. В это исследование были включены 3222 паци- ентки, которые были разделены на 3 группы. Пациенткам 1 группы вводили препараты по схеме AC – 4 курса, а затем последовательно 4 цикла Таксотера. Во 2-й группе после 4 AC вводили Таксотер с трастузума- Her2+ (Central FISH) АС Т n=1073 4xАСx4 Таксотер 100 мг/м2 60/600 мг/м2 бом. В 3-й группе пациентки получали 6 курсов безант- рациклиновой комбинации Таксотера и карбоплатина с трастузумабом. Во 2 и 3-й группах Герцептин больные получали в течение 1 года (рис. 7). Лимфоузлы + При медиане времени наблюдения 4 года режимы или N- с высоким риском АС ТН n=1074 Трастузумаб 1 год AC→TH и TCH снизили риск рецидива в сравнении AC→T на 39 и 33% соответственно. Эти данные свиде- тельствуют, что включение Герцептина в адъювантную n=3,222 Стратификация по лимфоузлам ТСН 6х Таксотер 75 мг/м2 + карбоплатин терапию улучшает выживаемость больных с Her-2/neu- положительным РМЖ, при этом замена антрациклинов на Таксотер допустима. Кроме того, безантрациклинои гормональному статусу опухоли n=1075 Трастузумаб 1 год вый режим дает возможность начать введение Герцептина максимально рано, т.е. фактически в самом начале адъювантной терапии, при этом избегая риска увеличе- Slamon D. SABCS, 2005. 9805). В этом исследовании 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 91% по сравнению с 86% (р=0,02), а 5-летняя общая выживаемость состави- ла 97% по сравнению с 95% (р=0,27) соответствен- но [26]. Профилактическое применение Г-КСФ с перво- го курса химиотерапии по схеме ТАС значительно со- кращало частоту фебрильных нейтропений (c 24,6 до 6,5% сответственно; р=0,0001) и некоторых других ви- дов токсичности [25]. Изучение Таксотера в адъювантной терапии продол- жалось в исследовании BCIRG 005, где оценивалось од- новременное применение Таксотера, доксорубицина и циклофосфана (6 курсов TAC) в сравнении с их последо- вательным назначением в режиме 4АС →4Т (рис. 5). В исследовании BCIRG 005 у всех женщин были мета- статически измененные лимфатические узлы (N+) и Her-2-отрицательные опухоли. В 2008 г. на ежегодном конгрессе по РМЖ в Сан-Антонио (SABCS) были пред- ставлены отдаленные результаты исследования. Оба ре- жима оказались равноэффективными: 5-летняя безре- цидивная выживаемость составила 78,9% в группе ТАС и 78,6% в группе АС-Т, 5-летняя общая выживаемость – 88,9% и 88,1% соответственно. Более длительная терапия АС-Т не превзошла стандартный режим ТАС, но при ней реже наблюдалась фебрильная нейтропения (8,5 и 17,9% соответственно) [17, 18]. Последовательное назначение Таксотера после антра- циклинов в адъювантной терапии было изучено в иссле- довании PACS 01, где 6 курсов FEC сравнивали с назначе- нием 3 курсов Таксотера после 3 курсов FEC (рис. 6). На- значение Таксотера после 3 курсов антрациклин- содержащей схемы достоверно превосходило ре- жим 6 FEC по показателям безрецидивной и об- щей выживаемости, приводя к 18% снижению риска рецидива и 27% снижению риска смерти у больных РМЖ с поражением лимфоузлов [32]. В исследовании USO 9735 была оценена возмож- ность полного отказа от антрациклинов. Так, 1016 больных имели как N+, так и N- с признаками высокого ния кардиотоксичности. В адъювантном режиме Таксотер позволяет гиб- ко подходить к выбору схемы лечения с сохране- нием эффективности. В зависимости от особенно- стей РМЖ и состояния пациента Таксотер в после- операционном периоде можно назначать как с ан- трациклинами (одновременно или последова- тельно), так и без них, а также можно назначать в комплексе с Герцептином при гиперэкспрессии Her-2/neu. Таким образом, результаты проведенных и продолжающихся исследований, касающихся оценки различных схем неоадъювантной и адъювантной терапии, говорят в пользу включения в эти схемы Таксотера. В настоящее время Таксотер является базовым препаратом в лечении всех стадий РМЖ. Данные многочисленных международных исследований убедительно доказывают актуальность примене- ния режимов на основе Таксотера для адъювант- ной и неоадъювантной терапии РМЖ.

About the authors

N P Makarenko

I V Poddubnaya

References

Supplementary files