Bondronat v forme dlya priema vnutr' effektiven u bol'nykh s kostnymi metastazami raka molochnoy zhelezy. Opyt odnogo tsentra

Full Text

Введение Бисфосфонаты в онкологии сегодня эффективно приме- няются у больных с метастазами в кости различных злокаче- ственных опухолей. На сегодняшний день изучены и показали свою эффектив- ность клодронат, памидронат, золендроновая кислота и ибандроновая кислота при внутривенном использовании. Наличие эффективного бифосфоната в форме для приема внутрь, обладающего хорошими фармакокинетическими ха- рактеристиками, является актуальным. В 2004 году были опуб- ликованы результаты исследования MF4414-34, в котором оце- нена эффективность 2-х доз Бондроната (ибандроновая кисло- та) в форме для приема внутрь (20 мг и 50 мг) в сравнении с плацебо. Исследование было двойным-слепым плацебо-конт- ролируемым и включило в себя 564 больных (287 получали Бондронат 50 мг и 277 – плацебо) с метастазами в кости рака молочной железы [1, 2]. Данные о группе, получавшей 20 мг Бондроната были представлены в одном отчете (только по больным, включенным в исследование MF4434 – 435 больных). В исследование были включены больные с рентгенологиче- ской верификацией метастазов в кости рака молочной желе- зы. Обязательным критерием являлось наличие хотя бы одно- го остеолитического очага. Больные имели исходно нормаль- ный уровень кальция в сыворотке, нормальную функцию почек, удовлетворительное общее состояние (0–2 по ВОЗ). У пациентов не должно было быть метастазов в печень и головной мозг, болезни Педжета, гиперпаратиреоидизма. Они не могли в течение 1 месяца до включения в исследова- ние получать аминогликозидные антибиотики, нитрат гал- лия, другие бифосфонаты. Планируемая длительность исследования составляла 24 месяца. Бондронат в дозе 20 мг или 50 мг, или плацебо боль- ные принимали внутрь ежедневно, постоянно, за 30 миннут до еды. Одновременно проводилось необходимое противо- опухолевое лечение. Рентгенологическое и радиоизотопное исследование ске- лета проводилось каждые 6 месяцев или ранее при необходи- мости, обусловленной клинической ситуацией. Также оцени- вались маркеры остеолиза – экскреция с мочой кальция и С- концевого телопептида коллагена I типа (CTx). Целями исследования являлся синтетический показатель, обозначенный как skeletal morbidity period rate, SMPR (индекс периодичности скелетных осложнений). SMPR рассчитывал- ся как число 12-недельных периодов с новыми скелетными осложнениями + 1 в отношении числа 12-недельных перио- дов в исследовании +0,5. Скелетными осложнениями считались позвоночные перемг в отношении плацебо с использованием показателя SMPR (таблица 1). В оценку эффективности не включались скелетные осложне- ния, случившиеся в первые 3 месяца терапии, т.к. было принято, что в это время эффект бифосфонатов еще не развился [1]. Таким образом, было показано значительное уменьшение частоты новых скелетных осложнений при применении Бондроната 50 мг, в основном за счет уменьшения частоты лучевой терапии на кости. Также было показано значительное подавление остеолиза при оценке динамики CTx. У больные получавших Бондро- нат 20 мг отмечено снижение CTx на 39%, получавших 50 мг Бондроната на 55%, в то время как в группе больных получав- ших плацебо отмечено повышение уровня CTx на 47% (р<0,0001). Поскольку в нашем центре было включено наибольшее число больных среди всех центров (107 больных в 3 группы), мы решили представить данные, получены нами в отдельном анализе. Пациенты и методы В рандомизированном исследовании Бондроната 20 мг, 50 мг или плацебо приняли участие 107 больных раком мо- лочной железы с метастазами в кости. Оценка результатов проведена у 103 больных. 4 пациента были исключены из исследования (2 – отказ, 2 – раннее и бурное прогрессиро- вание болезни). Характеристика 3 групп больных, вошедших в анализ ре- зультатов, представлена в таблице 2. Изученные группы были сопоставимы по основным кли- ническим критериям (возраст, общее состояние, рецепторы эстрогенов и прогерестерона, и др.) Локализация костных метастазов в позвоночник + другие отделы скелета были у 20 (64,5%) в группе плацебо, 33 (89,2%) в группе больных, получавших 20 мг, и 31 (88,5%) у больных, получавших 50 мг Бондроната (в дальнейшем будет сохра- няться такая последовательность приведения результатов). В остальных случаях больные имели только внепозвоночные метастазы. Таким образом, на момент включения в исследо- вание у больных получавших плацебо частота поражения по- звоночника была значимо ниже, чем в лечебных группах (р=0,017 для 20 мг и р=0,025 для 50 мг), в то время как внепо- Таблица 1. Основные результаты исследования MF4414-34 Плацебо Бондронат р 50 мг ломы, внепозвоночные переломы, лучевая терапия на различные отделы скелета по поводу боли или патологических переломов, и хирургические вмешательства на кости. Разви- тие гиперкальциемии оценивалось дополнительно. В результате было показано преимущество Бондроната 50 Все скелетные осложнения 1,15 0,99 0,041 Позвоночные переломы 0,52 0,49 0,145 Внепозвоночные переломы 0,53 0,51 0,33 Лучевая терапия 0,98 0,8 <0,004 Хирургические вмешательства 0,44 0,4 0,098 ТОМ 10 | №3 | 2008 СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ Oncology3.qxd 11/7/08 8:07 PM Page 46 46 клиническая онкология Плацебо Бондронат 20 мг Бондронат 50 мг Число больных 36 37 35 Число больных, включенных в анализ результатовИз них получили лечение 24 мес. 31 19 37 20 35 20 18 мес. 24 29 25 12 мес. 28 37 30 6 мес. 31 37 35 Только позвоночник 1 2 1 Позвоночник + другие костные зоны 19 31 30 Внепозвоночные костные зоныЛокализация переломов Только позвоночник 11 0 4 5 4 6 Позвоночник + другие костные зоны 7 4 6 Внепозвоночные костные зоны 4 6 6 Таблица 2. Общая характеристика больных, получавших Бондронат (20 мг или 50 мг) или плацебо ежемесячно в течение 24 мес при костных метастазах рака молочной железы Локализация костных метастазов Таблица 3. Распределение 6 мес. периодов во время исследования Таблица 5. Частота появления костных переломов при использова- нии Бондроната 20 мг или 50 мг по сравнению с плацебо (n-количество периодов) Плацебо Бондронат Бондронат (n=31) 20 мг (n=37) 50 мг (n=35) 0–6 мес. 31 37 35 Плацебо Бондронат Бондронат (n=102) 20 мг 50 мг (n=123) (n=110) 6–12 мес. 27 35 29 12–18 мес. 23 27 24 18–24 мес. 19 20 19 Всего 102 123 110 Таблица 4. Плацебо Бондронат 20 мг Бондронат 50 мг Число периодов 18,6% 11,4% 14,5% Позвоночные 9,8% 2,4%* 6,3% Только внепозвоночные 8,8% 8,9% 8,2% *р=0,01 Таблица 6. Частота назначения лучевой терапии в зависимости от показаний к наркотическим анальгетикам (n-количество перио- Длительность участия в исследовании 18,6 мес 19,5 мес 18,8 мес дов) Необходимость Плацебо Бондронат Бондронат наркотических анальгетиков (n=102) 20 мг 50 мг (n=123) (n=110) звоночные метастазы чаще отмечались в группе плацебо (р=0,012 и 0,018, соответственно). Ранее у больных были отмечены костные патологические переломы во всех группах: 11 (35%), 15 (40,5%), 18 (51%), со- ответственно. При этом вертебральные или сочетанные вер- тебральные + другие отделы скелета переломы были у 7 (22,6%), 9 (24,3%) и у 12 (34,3%). Только невертебральные переломы у 4 (12,9%), 6 (16,2%) и 6 (17,1%), соответственно. Больные могли получать любые виды противоопухолевого лечения до включения в исследование, причем лекарствен- ная терапия проводилась в качестве адъювантного лечения и при развитии метастазов. Группы оказались сопоставимыми по полученной ранее химиотерапии и эндокринотерапии. Лучевую терапию на метастазы в кости до включения в ис- следование получили 11 (35,5%), 11 (29,7%) и 15 (42,9%), со- ответственно. С учетом того, что исследование длилось 24 месяца, в тече- ние которых у больных могло случаться по нескольку эпизо- дов скелетных осложнений (патологических переломов, сеан- сов лучевой терапии), и больные могли прекращать участие в исследовании раньше этого срока, все время пребывания в ис- следовании было разделено на 12-недельные периоды. Мы ре- шили укрупнить эти периоды в связи с тем, что по плану конт- рольное обследование скелета было каждые 6 месяцев, в соот- ветствии с чем и была выбрана длительность периодов. Всего число периодов за время исследования составило 102, 123 и 110, соответственно. На 1 больного пришлось 3,3 периода в группе плацебо, 3,3 в группе 20 мг и 3,1 в группе 50 мг, т.е. больные находились в исследовании в среднем больше 1,5 лет. Более подробно распределение периодов (и соответ- ственно, числа больных) в таблице 3. В группе плацебо не было оценено по эффективности 2 пе- риода, в группе 20 мг – 4 периода, в группе 50 мг – 3 периода. Длительность участия в исследовании больных в 3 группах представлена в таблице 4. Больные в разных лечебных группах получали терапию в течение сходного времени. Показаны 24,5% 19,5% 10,0% Не показаны 29,4% 26,0% 24,5% Всего 53,9% 45,5% 36,4% Для оценки различий были использованы непараметриче- ские методы, для оценки динамики маркеров остеолиза – критерий Стьюдента. Результаты Патологические переломы Частота переломов в группах плацебо, 20 мг и 50 мг пред- ставлена в таблице 5. Число больных, у которых развились патологические пере- ломы составило 48,8%, 27%, 37,1%, соответственно в группах получавших плацебо, Бондронат 20 мг и Бондронат 50 мг. Анализ показал, что различия в количестве эпизодов пато- логических переломов во время исследования в группе пла- цебо и в исследовательских группах были на границе стати- стической значимости (р=0,06 для 20 мг, р=0,07 для 50 мг Бондроната). Однако показано достоверное уменьшение ча- стоты переломов позвоночника у больных, получавших Бон- дронат 20 мг (р=0,01). Лучевая терапия Другим критерием эффективности являлась частота про- ведения лучевой терапии на кости. Нами была выделена толь- ко одна облигатная причина назначения лучевой терапии – острая костная боль, требующая применения наркотических анальгетиков. Другой причиной, вызывавшей необходи- мость назначения лучевой терапии, являлись патологиче- ские и компрессионные переломы, однако, не во всех случа- ях (например, переломы ребер практически никогда не явля- лись причиной назначения лучевой терапии). Не столь обя- зательной назначение лучевой терапии оказывалось в случае болевого синдрома, не требующего приема наркотических СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 | №3 | 2008 10ncology3.qxd 11/7/08 8:07 PM Page 47 TPA)lJ1IlJ111 C03,IJ;AHl111 HOBbIX HAIIPABJIEHH:A + + KoMnaH111s:i Pow s:isns:iercs:i OAHlllM 1113 n111Aepos pblHKa 3ApasooxpaHeH111s:i, BXOAs:l B nmepKy KpynHeiliw111x KOMnaH111ili M111pa B o6nacrn cj:>apMau,esrnK111, a TalOKe 3aH111Maer nepsoe MeCTO B Mlllpe B o6nacrn AlllarHOCTlllKlll. OcHOBHas:i u,enb Pow - npo1113BOACTBO Ill npOABL11:>KeH111e lllHHOBau,1110HHblX npenapaTOB Ill COBpeMeHHblX cpeACTB AlllarHOCTlllKlll, KOTOpble n03BOns:llOT cnacaTb :>Kll13Hb nau,111eHTaM, 3Ha'-1111renbHO npoAneBaTb Ill yny'-lwaTb Ka'-leCTBO lllX :>Kll13Hlll. KoMnaHllls:l 6b1na OCHOBaHa B 1896 roAy B 6a3ene, Wselliu,ap111s:i, 111 Ha ceroAHs:lWHlllili AeHb 111Meer npeACTas111renbcrna B 150 crpaHax M111pa 111 wrar COTPYAHlllKOB 6onee 80 000 '-lenoseK. 5lsns:is:icb OAHlllM 1113 BeAYLlllllX np01113BOA111Tenelli op111r111HanbHblX neKapcrseHHblX npenaparns B 06nacr111 OHKonor111111, s111pyconor111111 111 rpaHcnnaHrnnor111111, KOMnaH111s:i yAens:ier oco6oe BHll1MaH111e BonpocaM CO'-leTaHllls:l 3cj:>cj:>eKTlllBHOCTll1 cso111x npenaparns c YA06CTBOM 111 6e3onacHOCTblO 111x 111cnonb30BaH111s:i. B rpynny Pow KpoMe KOMnaH111111 cD. Xocj:>cj:>MaHH - Jls:i Pow BXOAs:lT KOMnaH111111 Genentech, CWA 111 Chugai, 5lnOHllls:l. WeInnovate Healthcare Oncology3.qxd 11/7/08 8:07 PM Page 48 48 клиническая онкология Рисунок № 1. Динамика экскреции кальция в течение 24 мес. (ммоль/ммоль креатинина) Таблица 7. Показания к лучевой терапии (процентное соотноше- ние рассчитано на число периодов) Наркотические Наркотические Лучевая терапия анальгетики анальгетики назначалась, в том требуются не требуются числе, по поводу переломов Первые 3 месяцаПлацебо (n=31) 35,5% 38,7% 16,1% Бондронат 20 мг(n=37) 35,1% 37,8% 10,8% Бондронат 50 мг(n=35) 20% 60% 22,9% 3–24 месяцаПлацебо (n=102) 13,7% 17,6% 10,8% Бондронат 20 мг(n=123) 8,9% 14,6% 1,6% Бондронат 50 мг(n=110) 3,6% 5,5% 1,8% Рисунок № 2. Динамика экскреции СТх в течение 24 мес. (ммоль/ммоль креатинина) Таблица 8. Плацебо (n=102) Бондронат 20 мг (n=123) Бондронат 50 мг (n=110) Число эпизодов гиперкальциемии 4 (13%) 2 (5,4%) 0 анальгетиков, а также угроза патологического перелома. В любом случае на назначение лучевой терапии влияло реше- ния врача. При оценке частоты лучевой терапии при одновременном облучении различных скелетных зон такие случаи принима- лись за один. Частота назначения лучевой терапии с анализом показа- ний представлена в таблице 6. В результате было отмечено, что пациентам, получавшим 50 мг Бондроната значительно реже назначались сеансы луче- вой терапии (р=0,002), и, что более важно, в два раза реже на- значалась лучевая терапия при боли, требовавшей наркотиче- ских анальгетиков (р=0,005) в сравнении с группой плацебо. В процессе оценки показаний к лучевой терапии оказалось, что назначения в первые 3 месяца после включения пациента в исследование были определены перед началом включения, и поэтому не наблюдалось влияние терапии Бондронатом. Для более точной оценки был проведен анализ отдельно луче- вой терапии в первые 3 месяца, и в последующие 21 месяц. В начале лечения лучевая терапия назначалась по поводу пере- ломов, уже существовавших на момент включения. Вновь показательно, что на первые 3 месяца (т.е. план лече- ния определен перед началом терапии Бондронатом) прихо- дилось более половины назначений лучевой терапии. После прошествии 3 месяцев, когда, по нашим представле- ниям, эффект Бондроната был достаточным, показано явное преимущество у больных, получавших Бондронат 50 мг. Если в группе плацебо в этот период лучевая терапия по поводу вы- раженной костной боли, требовавшей назначения наркоти- ков, была необходима в 13,7% периодов, то в группе получав- шей Бондронат 20 мг -8,9%, а в группе Бондронат 50 мг – толь- ко в 3,6% (р=0,01). При болях, не требовавших наркотиков, в группе 50 мг Бондроната лучевая терапия применялась втрое реже, чем в плацебо (р=0,007). Тем более редко лучевая тера- пия назначалась при возникновении патологических перело- мов в лечебных группах (р<0,001 для двух групп) (таблица 7). Гиперкальциемия Другим критерием эффективности была частота развития гиперкальциемии и способность Бондроната предотвращать ее развитие. Частота развития гиперкальциемии представле- на в таблице 8. Оказалось, что прием 50 мг Бондроната полностью пре- дотвращал развитие гиперкальциемии (р=0,03). Необходи- мо заметить, что гиперкальциемия во всех случаях развива- лась при прогрессировании болезни. В группе плацебо час- тота гиперкальциемии не отличалась от данных литерату- ры (10–12% от всех больных раком молочной железы с ме- тастазами в кости). При оценке среднего числа периодов со скелетными ос- ложнениями были получены следующие результаты (таблица 9). Таким образом, показано, что, несмотря на равное число больных со скелетными осложнениями в лечебных и конт- рольной группах, среднее число периодов со скелетными ос- ложнениями у больных получавших Бондронат 50 мг было значительно меньше, за счет уменьшения частоты лучевой терапии. Динамика маркеров остеолиза Важным критерием эффективности при использовании бифосфонатов является изучение динамики маркеров кост- ного остеолиза. В нашем исследовании были изучены экс- креция кальция и CTx в исследуемых группах в течение 2 лет каждые 6 месяцев. При изучении динамики кальция в течение 24 месяцев бы- ли установлены следующие изменения (рис. 1) Очевидно, что уровень экскреции кальция в группе плаце- бо в течение 2 лет практически не изменился, в то время как у больных, получавших Бондронат 50 мг он уменьшился бо- лее, чем в 2 раза (р<0,05). Еще более убедительными являются показатели экскреции СТх в течение 24 месяцев терапии (рис. 2) С учетом того, что экскреция СТх более достоверно отра- жает уровень остеолиза, подавление разрушения костной ткани при приеме Бондроната выглядит очень убедительно (р<0,05 через 6 мес., и на протяжении всего исследования для 20 и 50 мг Бондроната в сравнении с плацебо). Обсуждение Достоверных различий, как и в основном исследовании, в отношении числа патологических переломов не было пока- зано, однако тенденция к снижению числа патологических переломов была показана в обеих лечебных группах. Основной эффект применения Бондроната проявлялся в выраженном снижении частоты назначений (по любым причинам) лучевой терапии, в особенности по поводу ко- стной боли, требовавшей применения наркотических СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 | №3 | 2008 Oncology3.qxd 11/7/08 8:07 PM Page 49 клиническая онкология 49 Таблица 9. Плацебо Бондронат 20 мг Бондронат 50 мг р Среднее число периодов с осложнениями 1,64 1,08 0,88 0,002 (50 мг)0,16 (20 мг) Среднее число периодов с переломами 0,61 0,32 0,46 0,39 (50 мг)0,10 (20 мг) Среднее число периодов с лучевой терапией 1,13 0,65 0,31 0,011 (50 мг)0,13 (20 мг) Среднее число больных со скелетными осложнениями 71% 54% 71% нз анальгетиков. Показано, что этот эффект являлся дозозави- симым. Также нами показано, что применение Бондроната досто- верно предотвращало развитие гиперкальциемии, которая часто является жизнеопасной. Таблица 10. Бондронат vs плацебо Снижение риска развития скелетных осложнений, % Клиническая эффективность Бондроната поддержана выраженным подавлением остеолиза, оцененным динамикой маркеров остеолиза, как экскреции кальция, так и СТx Частота побочных эффектов при этом не отличалась от плацебо. Таким образом, показано, что применение перорального бифосфоната III поколения – Бондроната достоверно улуч- шало результаты лечения больных с метастазами в кости ра- ка молочной железы. Основной клинический эффект от при- менения Бондроната выражался в снижении и контроле ко- стной боли, что было наглядно показано в выраженном сни- жении назначений паллиативной лучевой терапии, в особен- ности у больных нуждавшихся в наркотических анальгети- ках. Этот эффект скорее всего опосредован через подавление костной резорбции, что доказывается выраженным подавле- нием остеолиза (экскреции СТх и кальция). Применение до- зы Бондроната 50 мг оказывало наилучший эффект и поэто- му в дальнейшем нами рекомендовано использование имен- но этой дозы препарата. При метаанализе исследований, проведенных с наиболее используемыми бифосфонатами, была показана сходная сте- пень снижения риска развития скелетных осложнений для пероральной формы Бондроната с внутривенными форма- ми бифосфонатов (таблица 10) . Таким образом, при метаанализе показана высокая эффек- тивность пероральной формы Бондроната в сравнении с применяемыми на сегодняшний день внутривенными фор- 6 мг в/в 40 50 мг, внутрь 39 Золедронат 4 мг в/в vs плацебо 37 Памидронат 90 мг в/в vs плацебо 23 мами. Это особенно важно в условиях, когда пациенты не по- лучают внутривенной химиотерапии, и дает возможность значительно сократить число посещений клиники, улучшая качество жизни таких больных. Например, в нашем исследо- вании, 27 (26%) больных во всех группах за время участия в исследовании получали только эндокринотерапию. С другой стороны уже показана эффективность бифосфо- натов при остеопорозе, который неизбежно развивается пос- ле при адъювантной терапии, в особенности при приеме ин- гибиторов ароматазы. В этих условиях роль эффективного перорального Бондроната является особенно значительной.

About the authors

N N Semenov

M R Lichinitser

G V Vyshinskaya

A A Meshcheryakov

V V Novikov

S L Gutorov

E I Borisova

T A Nakhalova

Z P Mikhina

N V Lyubimova

E A Chaklina

N N Aplevich

References

Supplementary files