Rak zheludka – sovremennye tendentsii v diagnostike i lechenii na primere opyta rossiyskikh klinik po dannym issledovaniya REGATE

Full Text

Рак желудка (РЖ) представляет собой крайне актуальную проблему современной онкологии во всем мире. По сводным эпидемиологическим данным, это заболевание в мире является четвертым наиболее частым после рака легкого, молочной железы, толстой кишки. Ежегодно диагностируется более 930 тыс. новых случаев выявления РЖ, а одногодичная летальность составляет более 700 тыс. (более 75%) [1]. В России это заболевание стабильно занимает второе место в структуре онкологической заболеваемости и летальности. Ежегодно РЖ заболевают 46 тыс. человек, а одногодичная летальность составляет 56% (М.И.Давыдов, 2004). Россия занимает место в первой десятке в мире по уровню заболеваемости РЖ. В 2005 г. было инициировано проспективное мультицентровое международное эпидемиологическое исследование REGATE (Registry of Gastric Cancer Treatment Evaluation). Результаты двух промежуточных анализов были представлены на Всемирном конгрессе по опухолям ЖКТ (WCGC) в Барселоне в 2006 г. и на заседании Американского общества клинических онкологов (ASCO-GI) (Орландо, США) в 2007 г. [2, 3]. Первичной целью данного регистра является изучение тактики лечения впервые выявленного РЖ в различных странах мира. Вторичными целями исследования являются: 1) анализ основных клинических особенностей РЖ в разных странах; 2) сравнительный анализ тактики лечения между странами с различным уровнем заболеваемости; 3) изменение тактики лечения за период исследования; 4) накопление базы данных для проведения последующих сравнительных исследований и определения стандартов лечения РЖ; 5) публикация материалов по современной тактике лечения РЖ. В регистр включали пациентов старше 18 лет с впервые выявленным РЖ (аденокарцинома) любой стадии. Наличие других злокачественных новообразований в анамнезе является критерием исключения. Всего планируется включить около 10 тыс. человек. Данные пациентов заносят в индивидуальные регистрационные карты на этапе постановки диагноза и планирования лечения, а затем через 8–10 мес для описания проведенной терапии. В статье приведен промежуточный анализ данных, полученных в российских клиниках. В исследовании участвует 257 центров (более 300 исследователей) из 22 стран мира, в том числе 12 клиник из 7 городов России. В основном включались профильные онкологические клиники, однако также к участию привлечены университетские клиники Москвы и Санкт-Петербурга с целью изучения подходов к диагностике и лечению РЖ в непрофильных учреждениях. К моменту второго анализа данных (конец декабря 2006 г.) в базе зарегистрировано 568 пациентов из России (всего 3119 человек в мире), из них в анализ материала вошли 517 пациентов. Из включенных пациентов 491 пациент дослежен в период до 10 мес (т.е. получена информация о проведенном лечении), однако для оценки были использованы данные 474 пациентов – анализируемая группа. Средний возраст пациентов составил 62,23 года, возрастной интервал 26–86 лет, превалировали пациенты старше 60 лет – 285 (60,1% человек), причем пик заболеваемости приходился на период от 60–69 лет – 153 (32,3%) пациентов. Всего 13 (2,7%) человек были моложе 40 лет. В мире уровень заболеваемости в целом практически в 2 раза выше среди мужского населения, хотя при некоторых локализациях поражения, таких как рак проксимального отдела желудка с вовлечением дистальных отделов пищевода, соотношение может быть выше. Как и в большинстве общемировых статистических данных, в анализируемой группе отмечалось превалирование пациентов мужского пола, хотя соотношение с женским не столь выражено – 278 (58,6%) мужчин и 196 (41,4%) женщин. Однако это не свидетельствует о росте частоты РЖ среди женского населения, а отражает особенности диагностики в этой группе. Случаи семейного РЖ (согласно критериям ВОЗ) выявлены у 25 (7,0%) пациентов, что предоставляет материал для молекулярных и генетических исследований с целью выявления пациентов с высоким риском последующего развития генетически детерминированного РЖ. Среднее время от появления специфических симптомов до постановки диагноза РЖ составляет 3 мес, что свидетельствует как о поздней обращаемости пациентов к врачу, так и об объективных сложностях диагностики и о необходимости оптимизации тактики обследования на доклиническом, т.е. поликлиническом, уровне. Вопрос о сроках диагностики опухолевого поражения желудка стоит достаточно остро. Если в специализированных клиниках время от момента обращения до постановки диагноза сведено к минимуму, то в общей лечебной сети этот процесс по объективным причинам может растянуться на недели. В нашем исследовании среднее время от момента обращения до момента диагностики составило 15,7 дня, а в период до 30 сут морфологически верифицированный диагноз РЖ был установлен у большинства – 416 (87,8%) пациентов. Более 90 дней потребовалось на верификацию процесса у 6 (1,3%) пациентов, что достаточно часто наблюдается при диффузно-инфильтративном варианте роста опухоли, когда характер поражения слизистой оболочки может быть минимальным, обусловливая сложности получения информативного биоптата. В большинстве наблюдений – 418 (88,2%) – морфологический материал получен при эндоскопическом исследовании, тогда как из отдаленных метастатических очагов биопсийный материал получен в 1,6% случаев. В плане диспансерного обследования у бессимптомных пациентов диагностическое эндоскопическое исследование выполнено в 27 (5,7%) наблюдениях. В остальных случаях диагностику проводили при наличии симптомов желудочного неблагополучия либо после предшествующего рентгенологического обследования. Из факторов неполноценной диагностики следует отметить низкую частоту специфического исследования гастробиоптата на H. pylori, что является важным аспектом проведения программ иррадикации данной специфической инфекции. Известно, что H. pylori индуцирует опухолевую трансформацию слизистой оболочки желудка, особенно при выполнении сохранных объемов вмешательств [4]. Этот метод является необходимым шагом индивидуализации тактики лечения, особенно в случаях раннего РЖ после выполнения эндоскопической мукозэктомии. В нашем случае исследование на H. pylori было проведено лишь у 23 (4,9%) пациентов. В отличие от данных литературы [5] наиболее часто опухоль локализовалась в теле желудка – 203 (42,8%) наблюдения, тогда как поражение антрального отдела отмечено в 135 (28,5%) случаях, а проксимального отдела в 87 (18,4%) наблюдениях (табл. 2). Тотальное поражение желудка встречалось в 49 (10,3%) случаях, что соответствует данным литературы по частоте выявления диффузно-инфильтративной (Боррманн-IV) формы РЖ. Предоперационное стадирование является крайне важным элементом определения тактики лечения, в том числе комбинированной и комплексной терапии РЖ. Следует отметить, что варианты комбинированного лечения всецело зависят от достоверности дооперационного обследования и возможности детальной оценки распространенности процесса по критериям cT, cN и cM. Это в свою очередь определяется двумя кофакторами: методами диагностики (в зависимости от их чувствительности и специфичности) и системами стадирования. Из инструментальных методов диагностики для определения клинической стадии широко применялся эндоскопический (98,7%), УЗИ брюшной полости (90,7%) и рентгенологическое обследование (64,3%). Учитывая настоятельную необходимость исследования глубины опухолевой инвазии стенки желудка, лимфогенной и интраперитонеальной распространенности, можно отметить, что комплексное обследование пациентов проведено у достаточно ограниченного круга пациентов, преимущественно в академических лечебных учреждениях. Обязательным методом исследования пациентов местно-распространенным РЖ является лапароскопическое исследование с выполнением перитонеального лаважа – проведено лишь у 39,2 и 11,8% пациентов соответственно, что, конечно же, ведет к недооценке распространенности опухоли. Более специфичный метод исследования глубины опухолевой инвазии и характера поражения регионарных лимфатических узлов – эндо-УЗИ выполнен лишь у 2,5% пациентов. Компьютерная томография (КТ) брюшной полости выполнялось у 13,7% пациентов, что обусловлено высокой стоимостью данного метода. Столь неполноценный объем диагностики лимитирует возможности дооперационного определения истинной стадии и выбора метода лечения, адекватного распространенности процесса. Следует отметить, что в Западных странах частота выполнения КТ органов брюшной полости превалирует над частотой выполнения УЗИ (52,2 и 39,1% соответственно), тогда как частота выполнения лапароскопии с лаважем брюшной полости остается неоправданно низкой – лишь 9,1 и 2,9% соответственно (рис. 1). В настоящее время в практической онкологии применяются две наиболее часто используемые классификации РЖ. Первое и, возможно, доминирующее положение занимает классификация Японской ассоциации по раку желудка (Japanese Gastric Cancer Associations – JGCA). В англоязычной литературе опубликовано второе издание основных правил по изучению РЖ, базирующееся на 13-м переиздании Правил в Японии (Japanese Classification of Gastric Cancer – 2nd English Edition) [6]. Другой классификацией РЖ является совместное издание Международного противоракового союза (МПС – UICC) и Американского объединенного противоракового комитета (AJCC), опубликованное в 2002 г. [7]. Между двумя этими классификациями остается достаточно много разногласий, что находит отражение во многих публикациях, посвященных этой крайне актуальной проблеме [8–14]. Основное принципиальное различие между классификацией JGCA (1998 г.) и последней редакцией классификации AJCC/UICC 2002 г., отражающее различную философию Восточной и Западной онкологических школ, выражается в отношении к определению лимфогенной распространенности – pN. Так, в новой редакции UICC (2002 г.) все лимфатические узлы классифицируются лишь на основании количественного принципа, без учета локализации опухоли в желудке и характера лимфооттока от различных его отделов. В противоположность этому достаточно механистическому подходу в классификации JGCA (1998 г.) градация лимфатических узлов строится прежде всего на прогностическом значении поражения того или иного лимфоколлектора в зависимости от локализации первичной опухоли. Анализ российиских данных позволяет отметить, что наши клиницисты наиболее часто используют систему стадирования МПС (UICC, 2002 г.), хотя она менее, чем японская система, отвечает требованиям дооперационной диагностики. Всего в 259 случаях удалось определить стадию заболевания клинически, до операции. Из них система АJCС/UICC использована в 219 (84,6%) наблюдениях, тогда как японская система применялась в 20 наблюдениях (7,7%), а их сочетание в 20 случаях (7,7%). Таким образом, дооперационное стадирование не было проведено у 215 пациентов. Для сравнения дооперационное стадирование в исследовании в целом выполнено у 2364 пациентов – 75,8%. Послеоперационное стадирование проведено в 333 случаях, причем у 234 (70,3%) пациентов использовалась классификация АJCС/UICC и лишь в 1 (0,3%) случае – японская. Однако у 98 (29,4%) пациентов стадию оценили по обеим системам. В табл. 3 и 4 представлено распределение по стадиям согласно обеим классификациям. На основании представленных данных можно сделать вывод, что обе классификации характеризуются достаточно ограниченными возможностями для достоверного стадирования распространенности процесс до операции, что выражается в увеличении частоты распространенных стадий заболевания при уменьшении доли начальных. Такое распределение отражает необходимость проведения комплексного обследования с применением всего арсенала методов при условии их отработки. Однако для получения более точных выводов требуется проведение проспективных исследований со сравнительным анализом чувствительности, специфичности и достоверности используемых методов и их сочетания для постановки диагноза. Отработка подобного алгоритма необходима при проведении исследований с неоадъювантной терапией для определения показаний к комбинированному лечению и исследования эффективности дооперационного этапа протокола. Обращают на себя внимание данные 163 человек, у которых и клиническое и послеоперационное стадирование проводилось по классификации АJCС/UICC. Практически у половины пациентов (49,1%) стадия после операции изменилась, причем почти у всех (76 из 80 человек) в сторону "увеличения". Полученные результаты еще раз подтверждают относительный характер процедуры дооперационного клинического стадирования и необходимость выполнения всего комплекса методов для получения достоверных данных. Закономерным результатом факторов недообследованности пациентов, включенных в исследование, явилось изменение терапевтической тактики. У 61,0% пациентов лечение проведено в соответствии с планом терапии, разработанным на основании клинического обследования и стадирования процесса, тогда как в 39,0% случаев отмечены изменения тактики. Так, частота хирургического лечения в самостоятельном варианте снизилась до 70,7%, тогда как возросла частота комбинированного лечения с адъювантной или аддитивной химиотерапией. Изначально после хирургического вмешательства дополнительное лечение планировалось провести 25 (5,3%) пациентам (также в варианте гипертермической интраоперационной интраперитонеальной химиоперфузии – HIPEC). Однако после уточнения стадии такая необходимость возникла в 68 (14,3%) случаях, причем незапланированное лечение в послеоперационном периоде получили 47 человек. С одной стороны, это определяется отсутствием достоверности данных о распространенности процесса на дооперационном этапе и, следовательно, сложностями прогнозирования необходимости проведения комбинированной терапии, а с другой – отсутствием общепринятых показаний к проведению адъювантной терапии, как это принято в Восточном регионе, в частности в Японии. Чаще всего в качестве дополнительного лечения проводили химиотерапию – 65 пациентам. В основном больные получали старые цитостатики и схемы лечения: 5ФУ в 78,5% (51 человек) случаев, цисплатин в 32,3% (21 человек) и этопозид (вепезид) в 29,2% (19 человек). В среднем проводили 2,35 курса химиотерапии (от 1 до 6). В половине случаев цитостатики назначали в монорежиме (52,3%). Следует отметить, что общепринятого стандарта не разработано и тактика адъювантного лечения определяется исключительно переносимостью терапии и данными за прогрессирование заболевания на фоне проводимой терапии. С паллиативной целью химиотерапию провели 35 (7,4%) пациентам. Предпочтение также отдавали старым цитостатикам, но назначали и более новые препараты, например оральные формы фторпиримидина (4 случая – 11,4%), доцетаксел (2 случая – 5,7%) и оксалиплатин (1 пациент – 2,9%). В большинстве случаев также проводили монотерапию (45,7%), хотя в литературе уже опубликовано достаточно работ, демонстрирующих увеличение эффективности лечения при использовании комбинированной химиотерапии. По нашим данным, двухкомпонентные схемы использовали у 13 (37,1%) пациентов, а трехкомпонентные – лишь у 6 (17,1%) человек. Хирургический метод остается основным при лечении РЖ вне зависимости от стадии процесса. Об этом свидетельствуют показатели планируемого лечения – в 378 (78,7%) случаях лишь хирургический метод. Всего операцию планировалось провести у 410 пациентов: радикальную операцию 400 (84,3%) пациентам и в 10 (2,1%) случаях в качестве симптоматической терапии. Комбинированное лечение с проведением индукционной химиотерапии планировали только одному (0,2%) пациенту, что, возможно, отражает отсутствие достаточной мотивации клиницистов-онкологов, либо низкую информированность о результатах последних исследований по проблеме комбинированного лечения с неоадъювантной терапией [15, 16]. Всего 335 человек получили хирургическое лечение. Как и следовало ожидать, наиболее часто объем операции включал гастрэктомию – 58,8%, что отражает достаточно агрессивный подход к хирургическому лечению в России. Для сравнения во всей группе частота выполнения гастрэктомии составляет лишь 38,1%, что определяется как превалированием опухолей антральной локализации, так и меньшей агрессивностью хирургической доктрины со стремлением нивелировать этот фактор проведением дополнительной послеоперационной терапии, что находит отражение в проводимых на Западе исследованиях [17]. В 26% случаев операции носили комбинированный характер: в 18,5% с выполнением панкреасохранной спленэктомии, а в 7,5% наблюдений с выполнением гемипанкреатоспленэктомии. Наиболее редко выполняли проксимальную субтотальную резекцию желудка – лишь 3,6% наблюдений. Лимфодиссекцию как обязательный интегрированный элемент радикального хирургического вмешательства по поводу РЖ выполняли у 89,0% пациентам. На сегодняшний день большинство исследователей рассматривают ЛД D2 как стандарт радикального вмешательства. Эти данные подтверждены и в нашем исследовании – такой объем вмешательства выполнен у 70,8% пациентов. Расширенный объем лимфодиссекции D3 рассматривается как исследовательский, требующий достаточно четких показаний, выполнен у 6,0% пациентов. Следует отметить, что с учетом данных опубликованного в 2006 г. протокола ЯАРЖ [18] показания к такому объему вмешательства будут ограничены рамками проспективных научных исследований. Субоптимальный объем лимфодиссекции D1 был выполнен у 21,5% пациентов, что, по всей видимости, определяется либо паллиативным характером вмешательства, либо отсутствием отработанной методики вмешательства в неспециализированной клинике. В целом можно отметить, что анализ тактики хирургического лечения отражает достаточно агрессивную доктрину, практикующуюся в российских онкологических клиниках. Среднее число удаленных лимфатических узлов составило 18,9, а метастатически измененных – 3,9. Число радикальных вмешательств без оставления микро- и макроскопической резидуальной опухоли (R0) составило 78,8%, что достаточно хорошо характеризует представителей отечественной хирургической школы и не уступает показателям западных хирургических клиник. В зависимости от стадии процесса радикальное хирургическое лечение в самостоятельном варианте проводилось при I–II и III стадиях заболевания –78,5 и 71,2% соответственно, тогда как при IV стадии лишь в 29,2% наблюдений (табл. 6). Адъювантную химиотерапию проводили при всех стадиях, что является малооправданным с учетом данных большого количества исследований. Наиболее часто данный вид лечения проводили при III (20,3%) и IV (13,7%) стадии. Также можно отметить, что при IV стадии заболевания паллиативные и симптоматические вмешательства выполняли в 35,4% наблюдений, тогда как у 20,3% пациентов терапию не проводили (см. табл. 6). Эти данные еще раз возвращают исследователей к вопросу о ранней диагностике, а также о необходимости разработки и внедрения агрессивных методов комбинированного лечения, что определяется в первую очередь гетерогенностью IV стадии процесса, а также необходимостью дифференцированного подхода к лечению, особенно у сохранных молодых пациентов. Также крайне интересным является анализ факторов, определяющих выбор методов лечения, которые ранжировали по степени значимости. Как в российских, так и в общих данных наиболее значимым фактором при выборе тактики лечения (1-е место) является стадия заболевания (клиническая) –58,2 и 68,4% соответственно. Переоценить влияние распространенности процесса с учетом рациональных принципов доказательной медицины сложно. Это также отражено при оценке совокупности факторов, поставленных по значимости на 1–2-е место, когда стадия рассматривается как наиболее значимый признак – в этом случае его значение во всех группах превышает 80% (83,3% в российских и 86,6% в общих данных; рис. 2). При определении второго фактора достаточно закономерно выглядит "локализация опухоли" – в 38,6% случаях (2-е место по значимости). Следует отметить, что с учетом разных вариантов распространенности опухоли, возможности вовлечения окружающих структур, перехода инфильтрации на двенадцатиперстную кишку и пищевод фактор "локализации" является значимым при выборе хирургического доступа и планируемого объема вмешательства (гастрэктомия – дистальная или проксимальная субтотальная резекция), а также характера вмешательства (стандартная – комбинированная). В свете выявления значимых факторов, влияющих на выбор тактики лечения, не менее важно, кто определяет тактику. На основании полученных данных можно отметить, что наиболее часто план лечения определяется хирургом – 69,8% случаев. В последнее время (сравнительный анализ динамики результатов за 2005–2006 гг.) значительно возросла значимость выбора терапии per consilium (multidisciplinary team approach) – 27,5%. С учетом изменения подходов к определению тактики лечения, наблюдаемых в последние годы в мировой онкологической практике, такая динамика отражает поступательное движение в сторону возможного развития комбинированного лечения и является достаточно перспективным направлением. Необходимо также отметить низкую активность российских центров в отношении клинических исследований терапии РЖ. Из общей группы только в 15 (3,2%) случаях изначально планировалось участие пациентов в различных протоколах специфического противоопухолевого лечения – в 14 случаях с включением химиотерапии, в 1 наблюдении – вариант хирургического лечения. Всего же 23 (4,9%) человека стали участниками клинических исследований. Данные показатели отражают необходимость интенсификации этого направления. С учетом последних данных по комбинированному лечению возможностей для исследований достаточно много. Однако все исследования должны проводиться строго в рамках исследовательских протоколов с учетом принципов доказательной медицины (EBM). Заключение На основании промежуточного анализа российских данных, полученных в эпидемиологическом исследовании REGATE, можно отметить, что, несмотря на разработку и совершенствование методов ранней диагностики РЖ, большинство пациентов поступают на лечение с местно-распространенной или диссеминированной стадией заболевания. Это отражает необходимость в проведении агрессивного лечения, которое включает различные комбинации хирургического и лекарственного методов. Однако сочетание методов лечения, а также этапность проводимого комбинированного лечения определяются лишь на основании адекватного обследования пациентов с определением клинической стадии процесса. Учитывая провозглашенный на VII Международном конгрессе по раку желудка (Sao Paolo, май 2007 г.) принцип индивидуализации тактики лечения в зависимости от распространенности заболевания, фактор достоверного клинического стадирования приобретает крайне значимую роль, переоценить которую сложно. В этой связи обязательная унификация алгоритма обследования пациентов является актуальной задачей. Только на основании адекватного стадирования распространенности опухоли может быть определена тактика лечения либо запланировано включение пациентов в различные программы комбинированной терапии по современным схемам в условиях проспективных протоколов. Динамика полученных в настоящем исследовании данных позволяет отметить, что поступательное движение в сторону комбинированного лечения с привлечением специалистов смежных дисциплин в условиях мультидисциплинарного подхода является реальностью, отражающей современные тенденции лечения РЖ. Определяя терапевтическую тактику, необходимо принимать во внимание, что в настоящее время стандартом является проведение многокомпонентных схем химиотерапии, продемонстрировавших достоверно большую эффективность по сравнению с монотерапией [20]. Таким образом, на основании полученных данных можно отметить, что комбинированное лечение РЖ в России – вопрос будущего, с условием получения собственных достоверных результатов эффективности такой терапии при проведении хорошо организованных проспективных рандомизированных исследований.

About the authors

M D Ter-Ovanesov

A V Yankin

M Yu Tsikoridze

K A Shostka

E E Lesnidze

V I Solov'ev

F R Munasypov

References

Supplementary files