Regional'naya programma lecheniya raka yaichnika IIB–IV stadii

Abstract

Обоснование расширения программы: • повышение эффективности лечения больных раком яичника (РЯ) IIB – IV стадии при прогрессировании на фоне комбинированной терапии Карбоплатин + Паклитаксел или при рецидиве заболевания в период до 6 мес (платинорезистентные больные), от 6 до 12 мес (частично платиночувствительные больные); • оценка эффективности и переносимости монотерапии Келиксом в качестве второй линии терапии больных раком яичника IIB–IV стадии; • обобщение российского опыта применения Келикса во 2-й линии терапии больных раком яичника.

Full Text

I. ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ Несмотря на доступность целого ряда новых противоопухолевых препаратов, проблема прогрессирования или рецидива рака яичников сохраняет свою актуальность. Это обусловлено рядом нерешенных вопросов: а) Какая терапия является оптимальной для платинорезистентных больных (интервал без терапии менее 6 мес или прогрессирование на терапии первой линии)? б) Какая терапия является оптимальной для «умеренно платиночувствительных больных» (интервал без терапии 6–12 мес)? в) Как проводить терапию рецидива платиночувствительных больных при наличии признаков кумулятивной токсичности (нефро-, нейро- и ототоксичности), обусловленных предшествующей терапией препаратами платины? Решение вопроса оптимизации терапии вышеперечисленных категорий больных стало возможным с включением в терапевтические режимы препаратов, обладающих доказанной эффективностью и при этом более благоприятным профилем безопасности. Представителем ряда таких препаратов является Келикс – пегилированный липосомальный доксорубицин – новый противоопухолевый препарат. Особые фармакокинетические характеристики Келикса обусловлены уникальной структурой его молекулы: доксорубицин инкапсулируется в липосомы, к поверхности которых присоединяется молекула полиэтиленгликоля. Такая форма позволяет значительно изменить фармакокинетику: уменьшить неспецифическое распределение доксорубицина в нормальных тканях и снизить пиковую концентрацию действующего препарата в плазме крови (основная причина токсичности препарата). Более того, липосомальная форма способствует избирательному накоплению доксорубицина в опухолевых клетках. Липосомы Келикса не захватываются клетками ретикулоэндотелиальной системы в связи с наличием на их поверхности молекулы полиэтиленгликоля. Как следствие препарат долго циркулирует в сыворотке крови. За счет небольшого диаметра липосомы Келикса проникают через стенки капилляров, питающих опухоль, проницаемость которых повышена. Лишь после проникновения в опухоль происходит разрушение липосомальной мембраны и высвобождение препарата. Келикс убедительно продемонстрировал эффективность в многоцентровом рандомизированном исследовании III фазы у больных РЯ во 2-й линии терапии. В исследовании проводилось прямое сравнение Келикса и Топотекана. Риск смерти больных, получавших терапию Келиксом, оказался на 18% ниже, чем в группе пациенток, получавших Топотекан. В группе платиночувствительных больных (интервал без терапии после первой линии более 6 мес) при терапии Келиксом общая выживаемость составила 108 нед, что достоверно выше, чем на терапии Топотеканом (р = 0,017). Из группы платиночувствительных пациенток была выделена подгруппа умеренно платиночувствительных больных (интервал без терапии 6 – 12 мес) В этой группе пациенток терапия Келиксом была достоверно эффективнее, чем терапия Топотеканом (р = 0,021). Помимо доказанной эффективности Келикса в исследовании был продемонстрирован его благоприятный профиль безопасности: выявлялась более низкая частота развития гематологической токсичности 3–4-й степени, чем при терапии Топотеканом (разница статистически достоверна: р=0,001), что в свою очередь реже требовало проведения сопроводительной терапии. Все это позволило группе экспертов рассматривать Келикс как неплатиновый препарат первого выбора для терапии рецидива РЯ. Согласно рекомендациям NICE Guidance (2005 г.) Келикс – единственный неплатиновый препарат, рекомендованный для терапии умеренно платиночувствительных больных, продемонстрировавший увеличение выживаемости в этой категории пациенток. Келикс показан также для терапии платинорезистентных и платинорефрактерных больных и при непереносимости препаратов платины. Уникальным свойством Келикса является тот факт, что риск развития кардиологических осложнений при его назначении достоверно ниже, чем при назначении традиционного доксорубицина (р<0,01). Гистологический анализ образцов тканей миокарда показал, что в отличие от свободной формы доксорубицина терапия Келиксом (общая доза 469–860 мг/м2) сопровождается достоверно менее выраженным кардиотоксическим эффектом (p<0,015). Келикс может назначаться и больным, имеющим факторы риска развития кардиологических осложнений на терапии традиционными антрациклинами (возраст, отягощенный кардиологический анамнез, адъювантная терапия традиционными антрациклинами, лучевая терапия на левую половину грудной клетки и т.д.). II. Показания к применению Келикса: • прогрессирование процесса на терапии 1-й линии в режиме Карбоплатин + Паклитаксел • наличие рецидива РЯ после 1-й линии терапии в течение 6 мес и в период 6–12 мес • возраст от 18 до 70 лет • наличие измеряемого и/или оцениваемого опухолевого образования по данным КТ, МРТ, рентгена или уровень СА-125 выше верхней границы нормального значения III. Противопоказания к назначению Келикса: 1. Беременность или кормление грудью. 2. Наличие серьезной сопутствующей патологии (например, застойная сердечная недостаточность II функционального класса, инсулинозависимый сахарный диабет, клинически значимое заболевание печени, психические заболевания). 3. Неконтролируемые бактериальная, вирусная или грибковая инфекции. 4. Наличие других опухолей (за исключением базально-клеточного рака кожи и рака шейки матки in situ). IV. Объем обследования больных: • Физикальное обследование, определение физиологических показателей: АД, ЧСС, роста, веса, площади поверхности тела, температуры тела • Общий анализ крови: гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты, нейтрофилы: – количество тромбоцитов должно быть не менее 100 в 109/л, – гемоглобина не менее 9 г/дл – абсолютное число нейтрофилов не менее 1,5 × 109/л, • Биохимический анализ крови: АсАТ, АлАТ, щелочная фосфатаза, билирубин, креатинин, белок, альбумин, сахар. Уровень билирубина и активность АсАТ или АлАТ могут превышать верхнюю границу нормы не более чем в 2 раза (за исключением случаев, связанных с первичным заболеванием); креатинин сыворотки крови может превышать верхнюю границу нормы не более чем в 1,5 раза • Оценка по шкале Карновского (не должна быть менее 60%) • Оценка распространенности процесса одним из следующих доступных в учреждении методов: КТ, МРТ, рентгена, УЗИ • При возможности определение уровня СА-125 • ЭКГ • Эхокардиография: определение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) сердца (показатель ФВЛЖ должен быть не менее 55%) V. Оцениваемые показатели – частота объективного эффекта, стабилизации и прогрессирования заболевания; – время до достижения эффекта; – продолжительность эффекта; – время до прогрессирования заболевания; – побочные явления при терапии Келиксом. Оценка ответа на терапию проводится на основании инструментального или визуального исследований (рентген, УЗИ) и определения маркера СА-125. VI. Тактика лечения Премедикация (перед первым введением): глюкокортикоиды – дексаметазон 20 мг внутримышечно или внутривенно медленно. Келикс назначают в дозе 50 мг/м2 в виде 1-часовой инфузии в 1-й день 28-дневного цикла. При дозе менее 90 мг содержимое флакона разводят в 250 мл 5% водного раствора глюкозы, при введении дозы 90 мг и более препарат разводят в 500 мл 5% глюкозы. На фоне введения первой дозы у некоторых больных могут наблюдаться острые реакции, поэтому в начале лечения скорость инфузии можно уменьшить. Интервал между введениями 4 нед. Количество циклов терапии – 6. Больным, не требующим госпитализации, препарат можно вводить в амбулаторных условиях. VII. Изменение дозы и сроков введения препарата Келикс ( приложения 1–3). Келикс имеет ряд нежелательных побочных эффектов, связанных с токсическим действием препарата, которые могут возникнуть во время проведения лечения. Это может потребовать изменения интервалов между введениями и/или редукции дозы. Для профилактики ладонно-подошвенного синдрома рекомендуется прием витамина В6 по 100 мг 2 раза/сут со 2-го по 21-й день цикла. VIII. Регистрация нежелательных явлений Нежелательные явления регистрируются на протяжении всего периода лечения Келиксом. Нежелательное явление определяется как неблагоприятное медицинское событие на фоне применения препарата независимо от причинно-следственной связи с ним. Побочной реакцией такое событие считается, если причинно-следственная связь с препаратом не может быть исключена. Для оценки степени тяжести нежелательных явлений используется международная шкала «CTCAE» (Common Toxicity Criteria for Adverse Events), версия 3.0. IX. Сопутствующая терапия В ходе проведения лечения регистрируется любая сопутствующая терапия. Это необходимо для объективизации оценки эффективности и переносимости лечения.