Regional'naya programma lecheniya bol'nykh pervichno-generalizovannym i metastaticheskim rakom molochnoy zhelezy

Abstract

Обоснование расширения программы: • разработка одного из вариантов 2-й линии терапии больных первично-генерализованным (ПГРМЖ) и метастатическим раком молочной железы (МРМЖ) • оценка эффективности и переносимости монотерапии Келиксом в качестве второй линии терапии больных с ПГРМЖ и МРМЖ • рассмотрение возможности назначения Келикса в 1-й линии терапии у больных, имеющих факторы риска развития кардиологических осложнений • обобщение российского опыта применения Келикса для лечения больных МРМЖ.

Full Text

Обоснование расширения программы: • разработка одного из вариантов 2-й линии терапии больных первично-генерализованным (ПГРМЖ) и метастатическим раком молочной железы (МРМЖ) • оценка эффективности и переносимости монотерапии Келиксом в качестве второй линии терапии больных с ПГРМЖ и МРМЖ • рассмотрение возможности назначения Келикса в 1-й линии терапии у больных, имеющих факторы риска развития кардиологических осложнений • обобщение российского опыта применения Келикса для лечения больных МРМЖ. I. ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ Несмотря на появление на фармацевтическом рынке ряда новых противоопухолевых препаратов, антрациклины сохраняют свое важнейшее место в терапии больных МРМЖ. Однако применение традиционного доксорубицина ограничено его токсическими эффектами и прежде всего развитием кумулятивной кардиотоксичности. Следовательно, перед клиницистами стоит важная проблема изыскания новых вариантов терапии заболевания, когда при сохранении эффективности лечения риск развития токсических реакций минимизируется. Одним из представителей ряда препаратов, соответствующих данным требованиям, является Келикс – пегилированный липосомальный доксорубицин – новый противоопухолевый препарат поколения антрациклинов. Особые фармакокинетические характеристики Келикса обусловлены уникальной структурой его молекулы: доксорубицин, инкапсулируется в липосомы, на поверхность которых присоединяется молекула полиэтиленгликоля. Такая форма позволяет значительно изменить фармакокинетику: уменьшить неспецифическое распределение доксорубицина в нормальных тканях и снизить пиковую концентрацию действующего препарата в плазме крови (основная причина токсичности препарата). Более того, липосомальная форма способствует избирательному накоплению доксорубицина в опухолевых клетках. Липосомы Келикса не захватываются клетками ретикулоэндотелиальной системы в связи с наличием на их поверхности молекулы полиэтиленгликоля. Как следствие препарат долго циркулирует в сыворотке крови. За счет небольшого диаметра липосомы Келикса проникают через стенки капилляров, питающих опухоль, проницаемость которых повышена. Лишь проникнув в опухоль, происходит разрушение липосомальной мембраны и высвобождение препарата. Келикс убедительно продемонстрировал эффективность в многоцентровых рандомизированных исследованиях III фазы у больных МРМЖ как в 1-й линии, так и при резистентности к традиционным антрациклинам и таксанам. Уникальным свойством Келикса является тот факт, что риск развития кардиологических осложнений при его назначении достоверно ниже, чем при назначении традиционного доксорубицина (р<0,01). Гистологический анализ образцов биопсии миокарда показал, что в отличие от свободной формы доксорубицина, терапия Келиксом (общая доза 469–860 мг/м2) сопровождается достоверно менее выраженным кардиотоксическим эффектом (p<0,015). Келикс может назначаться и больным, имеющим прогностические факторы риска развития кардиологических осложнений на терапии традиционными антрациклинами (возраст, отягощенный кардиологический анамнез, адъювантная терапия традиционными антрациклинами, лучевая терапия на левую половину грудной клетки и т.д.). Таким образом, назначение Келикса позволит проводить лечение больным, используя одну из самых эффективных групп противоопухолевых препаратов. Целесообразно рассматривать также возможность применения Келикса в 1-й линии терапии больных, у которых имеются факторы риска развития кардиологических осложнений (например, пожилые пациентки с ИБС, сниженной сократительной способностью миокарда левого желудочка, начальными признаками застойной сердечной недостаточности). Назначение Келикса возможно и в качестве монотерапии во 2-й линии для больных, получавших антрациклины в комбинации с таксанами в 1-й линии, у которых данная схема лечения оказалась эффективной. II. Показания к назначению Келикса • Прогрессирование заболевания на 1-й линии терапии МРМЖ или после ее завершения • Рецидив распространенного рака молочной железы • Первая линия терапии МРМЖ у больных с факторами риска кардиологических осложнений • Возраст 18–70 лет • Наличие по крайней мере одного измеряемого и/или оцениваемого опухолевого очага III. Противопоказания к назначению Келикса 1. Беременность или кормление грудью. 2. Наличие серьезной сопутствующей патологии (например, застойная сердечная недостаточность II функционального класса, инсулинозависимый сахарный диабет, клинически значимое заболевание печени, психические заболевания). 3. Неконтролируемые бактериальная, вирусная или грибковая инфекции. 4. Наличие других опухолей (за исключением базально-клеточного рака кожи и рака шейки матки in situ). IV. Оцениваемые показатели • Частота объективного эффекта, стабилизации и прогрессирования • Время до достижения эффекта • Продолжительность эффекта • Время до прогрессирования заболевания • Побочные эффекты Келикса. V. Объем обследования больных • Физикальное обследование, определение физиологических показателей: АД, ЧСС, роста, массы тела, площади поверхности тела, температуры тела • Общий анализ крови: гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты, нейтрофилы: – количество тромбоцитов должно быть не менее 100 в 109/л, – гемоглобина не менее 9 г/дл – абсолютное число нейтрофилов не менее 1,5 в 109/л • Биохимический анализ крови: АсАТ, АлАТ, щелочная фосфатаза, билирубин, креатинин, белок, альбумин, сахар. Уровень билирубина и активность АсАТ или АлАТ могут превышать верхнюю границу нормы не более чем в 2 раза (за исключением случаев, связанных с первичным заболеванием); креатинин сыворотки крови может превышать верхнюю границу нормы не более чем в 1,5 раза • Оценка по шкале Карновского (не должна быть менее 60%) • Оценка распространенности процесса одним из следующих доступных в Учреждении методов: КТ, МРТ, рентгена, УЗИ • ЭКГ • Эхокардиография: определение фракции выброса левого желудочка сердца (показатель ФВЛЖ должен быть не менее 55%) VI. Тактика лечения Премедикация (перед первым введением): глюкокортикоиды – дексаметазон 20 мг в/м или в/в медленно. Келикс назначают в дозе 50 мг/м2 в виде 1-часовой инфузии в 1-й день 28-дневного цикла. При дозе менее 90 мг содержимое флакона разводят в 250 мл 5% водного раствора глюкозы, при введении дозы 90 мг и более препарат разводят в 500 мл 5% глюкозы. На фоне введения первой дозы у некоторых больных могут наблюдаться острые реакции, поэтому в начале лечения скорость инфузии можно уменьшить. Интервал между введениями 4 нед. Количество циклов терапии – 6. Больным, не требующим госпитализации, препарат можно вводить в амбулаторных условиях. VII. Изменение дозы и сроков введения препарата Келикс (приложения 1–3) Келикс имеет ряд нежелательных побочных эффектов, связанных с токсическим действием препарата, которые могут возникнуть во время проведения лечения. Это может потребовать изменения интервалов между введениями и/или редукции дозы. Для профилактики ладонно-подошвенного синдрома рекомендуется прием витамина В6 по 100 мг 2 раза/сут со 2-го по 21-й день цикла. VIII. Регистрация нежелательных явлений Нежелательные явления регистрируются на протяжении всего периода лечения Келиксом. Нежелательное явление определяется как неблагоприятное медицинское событие на фоне применения препарата, независимо от причинно-следственной связи с ним. Побочной реакцией такое событие считается, если причинно-следственная связь с препаратом не может быть исключена. Для оценки степени тяжести нежелательных явлений используется международная шкала «CTCAE» (Common Toxicity Criteria for Adverse Events), версия 3.0. IX. Регистрация сопутствующей терапии В ходе проведения лечения регистрируется любая сопутствующая терапия. Это необходимо для объективизации оценки эффективности и переносимости лечения.