Problema prodolzhitel'nosti zhizni bol'nykh zlokachestvennymi opukholyami, poluchayushchikh preparaty-stimulyatory eritropoeza

Full Text

Анемия у больных злокачественными опухолями при проведении химиотерапии – явление частое. Решение этой проблемы представляется актуальным, поскольку анемия не только снижает качество жизни больных, но также, по-видимому, негативно влияет на результаты лечения. Анемия является независимым фактором, свидетельствующим о меньшей продолжительности жизни пациентов, страдающих данным заболеванием, по сравнению с больными, имеющими нормальный уровень гемоглобина [1, 2]. Кроме того, показано, что эффективность химиотерапии и лучевой терапии выше при хорошем кислородном насыщении тканей [3, 4]. До начала 1990-х г. единственным эффективным методом лечения таких больных была гемотрансфузия донорских эритроцитов. С появлением препаратов, стимулирующих эритропоэз (эпоэтин α и β, дарбэпоэтин α), потребность в гемотрасфузиях у таких больных снизилась [5]. Уже почти 15 лет эти препараты используются при лечении анемии у больных, получающих химиотерапию. В последнее время активно обсуждаются вопросы целесообразности использования этих препаратов в качестве профилактики анемии. Подобную позицию подтверждают предположения о большей эффективности химиотерапии и лучевой терапии при более высоком уровне гемоглобина крови и насыщения опухолевой ткани кислородом. Однако проведенные в последние годы клинические исследования, посвященные изучению целесообразности профилактики и лечения анемии у онкологических больных, дали совершенно неожиданные результаты, свидетельствующие об уменьшении продолжительности жизни пациентов, получающих стимуляторы эритропоэза. В 2003 г. M.Henke и соавт. опубликовали результаты рандомизированного исследования, в котором приняли участие больные плоскоклеточным раком головы и шеи, получавшие лучевую терапию (351 человек) [6]. Больные были рандомизированы в две группы: в 1-й получали эпоэтин β (300 Ед/кг 3 раза в неделю), во 2-й – плацебо. Также проводилась стратификация по радикальности предшествовавшей облучению операции, в результате которой в каждой из групп были созданы по 3 подгруппы: 1) больные, получающие лучевую терапию: суммарная очаговая доза (СОД) 60 Гр после радикальной резекции, 2) больные, получающие лучевую терапию: СОД 64 Гр после паллиативной резекции, 3) больные, получающие лучевую терапию: СОД 70 Гр без предшествовавшей резекции опухоли. Важно отметить, что в рамках исследования больные получали эпоэтин β или плацебо при снижении гемоглобина крови ниже 12 г/дл для женщин и 13 г/дл для мужчин. Целевой уровень гемоглобина составил 14 г/дл для женщин и 15 г/дл для мужчин, при достижении которого назначенный препарат отменяли. Отмечали достоверное снижение времени до прогрессирования при его сравнении у всех больных, получавших эпоэтин β, с аналогичным показателем в группе контроля (см. таблицу). При отдельном рассмотрении подгруппы больных, радикально прооперированных и получавших лучевую терапию в адъювантном режиме, различия во времени до прогрессирования среди больных, получавших эпоэтин β и плацебо, не выявлено (p=0,9). В подгруппе больных, которым были выполнены паллиативные операции, а также в подгруппе больных, которым операции не выполняли, выявлено достоверное уменьшение времени до прогрессирования у получавших эпоэтин β (p=0,001 и 0,006 соответственно). Исследователи предположили, что данный феномен ускорения роста опухоли при стимуляции эпоэтином b связан с активацией на опухоли рецепторов эритропоэтина. На II этапе исследования они ретроспективно оценили экспрессию этих рецепторов у 154 больных с использованием иммуногистохимического метода [7]. Экспрессия эритропоэтиновых рецепторов выявлена в 104 (68%) случаях. Статистически значимое снижение времени до прогрессирования выявлено у больных с рецепторположительными опухолями, получавших эпоэтин β (p=0,003). У больных с рецепторотрицательными опухолями время до прогрессирования в зависимости от использования эпоэтина достоверно не различалось (p=0,86). В 2005 г. опубликованы результаты крупного рандомизированного исследования, в котором сравнивали эффективность эпоэтина α и плацебо у больных метастатическим раком молочной железы (РМЖ; исследование BEST) [8]. В исследование были включены 939 больных метастатическим РМЖ, получающих химиотерапию 1-й линии. Больные рандомизированы в соотношении 1:1 в 2 группы: группу, получавшую эпоэтин α (40 000 Ед 1 раз в неделю) в течение 12 мес, и группу, получавших плацебо. Больным назначали эпоэтин α или плацебо при снижении гемоглобина крови ниже 13 г/дл, лечение прекращали при повышении его концентрации выше 14 г/дл. В результате проведенного анализа были получены следующие результаты. Частота ранних смертей (до 4 мес с начала лечения) среди больных, получавших эпоэтин α, оказалась достоверно выше, чем в группе контроля (8,7 и 3,4% соответственно). Доминировала смертность от прогрессирования основного заболевания (6% – в группе эпоэтина α и 2,8% – в контрольной группе). Кроме того, зарегистрировано повышение частоты тромбоэмболии легочной артерии: 1,1% – в группе принимавших эпоэтин α, и 0,2% – в группе контроля. Различия в выживаемости больных получены и при наблюдении в течение 12 мес (общая выживаемость составила 70% в группе больных, получавших эпоэтин α, и 76% в группе получавших плацебо; p=0,01). Следует отметить, что выживаемость при длительных сроках наблюдения (18–24 мес) оказалась практически одинаковой: медианы продолжительности жизни в двух группах не отличались и составили около 2 лет. В конце 2006 г. на интернет-сайте датской онкологической группы по изучению опухолей головы и шеи опубликованы результаты промежуточного анализа исследования DAHANCA 10, в котором изучали эффективность дарбэпоэтина у больных плоскоклеточным раком головы и шеи, получающих лучевую терапию. В это рандомизированное исследование вошли 522 больных с морфологически подтвержденным плоскоклеточным раком головы и шеи, получавших лучевую терапию. Как оказалось, лечение дарэпоэтином сопровождалось повышенным риском локорегионарного прогрессирования (на 10% выше у получавших дарбэпоэтин, чем в контрольной группе; p=0,01). Продолжительность жизни больных получавших дарбэпоэтин была несколько ниже, чем в группе контроля, однако различия не были достоверны (p=0,08). С учетом данных этого незапланированного промежуточного анализа исследование было закрыто [9]. В январе 2007 г. компания "Amgen" обнародовала результаты еще одного исследования. Оно было посвящено изучению эффективности дарбэпоэтина у больных с солидными злокачественными новообразованиями, не получающих химио- или лучевую терапию. В исследовании приняли участие 985 больных с уровнем гемоглобина крови ниже 11 г/дл, которые были рандомизированы в две группы: в одной группе получали дарбэпоэтин α (6,75 мкг/кг 1 раз в 4 нед) в течение 16 нед, в другой – плацебо. Целевой уровень гемоглобина составлял 13 г/дл. При медиане наблюдения 18 нед установлено достоверное повышение смертности больных, получавших дарбэпоэтин α по сравнению с больными контрольной группы: 48,5 и 46% соответственно (p=0,006). Основная причина смертей – прогрессирование опухолевого процесса, однако частота тромбоэмболических осложнений среди больных, получавших дарбэпоэтин α, была выше (9,7 и 7,7% соответственно) [10]. В марте 2007 г. опубликованы результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, в котором сравнивали эффективность эпоэтина α у больных немелкоклеточным раком легкого ???b–?V стадий, получающих системную химиотерапию и имеющих исходный уровень гемоглобина крови ниже 12 г/дл. Больные получали эпоэтин α (40 000 Ед 1 раз в неделю) или плацебо в течение 12 нед до достижения целевого уровня гемоглобина, равного 14 г/дл. Первоначально планировалось набрать 300 больных, однако исследование было остановлено после набора 70 больных вследствие того, что медиана продолжительности жизни получавших эпоэтин оказалась ниже, чем аналогичный показатель у больных, получавших плацебо (68 и 131 день соответственно; p=0,04) [11]. Предполагается, что причиной ускорения прогрессирования опухолевого процесса на фоне применения препаратов-стимуляторов эритропоэза может быть активация эритропоэтиновых рецепторов на опухолевых клетках. Действительно, результаты многих экспериментальных работ свидетельствуют о наличии этих рецепторов на опухолях. В частности, с использованием иммуногистохимического метода или полимеразной цепной реакции рецепторы обнаружены на клетках гепатобластомы [12], рака легкого [13], меланомы [14], опухолей нервной системы [12], рака поджелудочной железы [14], рака предстательной железы [15], некоторых сарком [12], рака щитовидной железы [16], рака мочевого пузыря [17], РМЖ [18, 19], опухолей женской репродуктивной системы [20–22], желудочно-кишечного тракта [17, 23], головы и шеи [13] и др. Кроме того, эритропоэтиновые рецепторы выявлены на клетках эндотелия сосудов [21]. Следует также отметить секрецию самого эритропоэтина опухолевыми клетками с возможностью аутокринной стимуляции рецепторов [17, 18, 20–22]. Существует идея рутинного определения эритропоэтиновых рецепторов в опухолях больных. При экспрессии этих рецепторов назначение стимуляторов эритропоэза может нанести вред больным, а при их отсутствии они могут назначаться по показаниям. Все те же экспериментальные работы предоставляют достаточно противоречивую информацию о значимости этих рецепторов. В ряде случаев показана повышенная пролиферативная активность опухолевых клеток с экспрессией рецепторов эритропоэтина в ответ на их стимуляцию экзогенным эритропоэтином [18, 24–27]. Однако в других работах стимулирующий эффект экзогенного эритропоэтина на рецепторположительные опухолевые клетки не выявлен [17, 28, 29]. Однако следует учитывать, что антитела, чаще всего применяемые для определения этих рецепторов, не обладают достаточной специфичностью. В частности, они способны связываться с белком теплового шока HSP 70, имеющим сходную массу и структуру [30, 31]. Кроме того, результаты известных экспериментальных исследований не подтвердили повышения прогрессирования опухоли или снижения продолжительности жизни животных при их лечении препаратами эритропоэтина [32–34]. Таким образом, в настоящее время данных для правильного выделения больных, которым назначение стимуляторов эритропоэза может принести вред, недостаточно. Food and Drug Administration (FDA) 9 марта 2007 г., основываясь на полученных в последнее время результатах исследований, указывающих на снижение продолжительности жизни больных при применении препаратов, стимулирующих эритропоэз, выпустила рекомендательное письмо. В нем повторно указаны показания к использованию данных препаратов в клинической практике, которые были изложены в рекомендациях ASCO 2002 г. FDA сообщает о необходимости прекращения лечения этими препаратами при повышении гемоглобина крови выше 12 г/дл или скорости его прироста более 1 г/дл за 2 нед. Применение препаратов этой группы не показано онкологическим больным, не получающим химиотерапию, и может нанести им вред [35]. Таким образом, представленные научные данные свидетельствуют о том, что препараты, стимулирующие эритропоэз, могут сокращать продолжительность жизни онкологических больных. Выявление подгруппы больных, которым эти препараты назначать нельзя, является задачей дальнейших исследований. Практикующим врачам-онкологам следует учитывать эти данные при планировании лечения анемии.

About the authors

I A Pokataev

S A Tyulyandin

References

Supplementary files